国际新药临床前毒理学研究要求及对中国新药开发的启示

470 中国新药杂志 2009年第 18卷第 6期
分类 致癌性
遗传毒性
代谢动力学
毒性试验 生殖毒性 生物药安全性 免疫毒性 安全性
编号 S1Awk.baidu.comS1B
S1C ( R1 ) S2A S2B S3A S3B S4
S5( R 2) S6 S8
M 3( R1)
Ch inese Journal o fNew D rugs 2009, 18( 6 )
遗传毒性: 药物遗传毒性试验标准组合 G enotoxicity: A Standard B at tery for G enotox icity Test ing of Ph arm aceut icals
毒物代谢动力学 (毒代动力学 )指导原则: 毒性研究中全身暴露的评价 N ote for Gu idan ce on Toxicok inetics: The A ssessm en t of System ic E xposu re in Tox icity Stud ies
[关键词 ] 毒理学研究; 新药研发; 临床前安全性评价 [中图分类号 ] R965. 3 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1003- 3734( 2009) 06- 0469- 04
T he internationa l techn ica l requ irem en ts on th e preclin ica l toxicity stud ies and the insp ira tions to th e R& D of n ew drugs in C h ina
得到科学的保证及国际技术和贸易交流, 同时也造 成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费。因
此, 由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和 制药行业在 1990年发起的 ICH (人用药物注册技术 要求国际协调会议, Internationa l Conference on H ar2 mon ization of Technical R equirem ents for Registrat ion of Pharmaceut ica ls forH uman Use)就应运而生。 ICH
Laura Luo, M ichael Shao, L ina Svedlund (Axeon Resea rch Inc, RockvilleMD 20850, USA)
[ A bstra ct] In adapt ing to the econom ic globalization in recent years, the R&D of the Innovat ive N ew Drugs is now greatly encouraged in Ch ina, wh ich is aim ing at the internat iona l pharm marke.t It is crit ica l for the sponsors to conduct acute, chronic and specia l toxic ity stud ies in different period of R&D per iod, wh ich are key points for entering clinical research, gett ing approval and safety in human use on marke.t F rom the view of interna tiona lmed2 icine management and requirem ent of preclin ica l safety evaluation of new drugs, this paper gives a brief ana lysis on toxicity research standard of new drug of ICH, FDA and EMEA. H opefully, the analysis and suggestions of this pa2 per could offer some valuable re ference to the dom estic TCM pharm aceutical compan ies, who is hatching new drugs for the world marke.t
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Ch inese Journal of New Drugs 2009, 18 ( 6)
十去其八; 无毒治 病, 十去其九; 谷肉果菜, 食养尽 之, 无使过之, 伤其正也 0。说明药物应适当使 用, 不能过量。明代医药学家李时珍的 5本草纲目 6中 记载了 1 892种 药物, 其中 312种药 物明确标 明有 毒。药物毒性的主要标准是剂量。比如 常用的庆 大霉素, 如果超出正常剂量使用就会导致听神经 受损、腹 痛、皮 疹等 损害。此外, 由 于肝 脏是 大多 数药物在体内进行代谢转化的场所, 药物造成肝 毒性的原因很多, 不但 与药物的成分与剂量有 关, 也与个人体质也息息相关, 有的药物在正常剂量 下也会引起某些特异性反应, 这种体质可分为代 谢异常型和过敏型, 即 对某些肝药酶, 由 于各人的 遗传基因不同, 药物对各人产生的效果也有差 异 [ 1] 。
药物致癌试验的剂量选择和剂量限度 D ose Selection for Carcin ogenicity Stud ies of Pharm aceut ica ls & L im it Dose
药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则 Gu id ance on SpecificA spects of R egu latory Gen otox icity Tests for Pharm aceut icals
Ch inese Journal o fNew D rugs 2009, 18( 6 )
# 特别关注 #
国际新药临床前毒理学研究要求及对中国新药开发的启示
Laura Luo, M ichael Shao, L ina Svedlund (Axeon Research Inc, Rockville MD 20850)
临床试验 和 上市 后 监 督与 跟 踪 的整 个 过程。 同 时, 也提倡药物评审机关在临床前安全性研究中 能更多地接受替 代技术和基因组学技 术。表 1 列 出在新药研发中非临床安 全性评价在不同的阶 段 包括的内容。
阶段 人体试验前
多次人体用药前 首次用于育龄妇女前 临床试验中 上市后
表 1 在新药研发中非临床安全性评价在不同的阶段包括的内容
药物毒理学是研究药物在一定情况下, 可能对 机体产生的损伤作用及其机制的科学, 是评价药物 安全性的重要手段, 也是对药物的毒性作用进行定 性和定量评价的科学。
对药物的毒性中国古 人早有认识, 在 2000 多 年前的中医经典 5黄帝内经 6里就这样记载: / 大毒 治病, 十去其六; 常 毒治病, 十 去其 七; 小毒 治病,
[摘要 ] 目前中国正大力倡导面向国际主流医药市场进行创新性药物的研发, 以适应医药市场全球化 的趋势。在不同的研发阶段进行急性毒性、慢性毒性、特殊毒性等毒理学研究, 以获得可靠的药物安全性数 据, 是保证其顺利进入临床、获得审批以及上市后患者放心使用的关键考虑因素。文中从国际药政管理和新 药临床前安全性评价要求的角度, 对 ICH 技术协调组织、美国、欧盟等国家的新药临床前毒理学研究的标准 进行简要解析, 希望对国内致力于新药开发的企业提供一些有益的思路和指导。
完成的非临床毒性研究
目的
细菌突变试验和哺乳动物细胞染 色体畸变试验急 毒和 14 d 重复给 发现毒性的靶器官 药毒性试验
1 ~ 3 个月亚慢性毒性试验, 6个月长期毒性试验 遗传毒性, 急性毒性试验, 重复给药毒性试验, 生殖 /发育毒性试验 毒代动力学、致癌性、免疫毒性、第一代的生殖毒性、光毒性等试验 子代的生殖毒性试验
的目的是寻求解决三方国家之间存在的不统一的规
定和认识, 通过协 调逐步取得一 致, 为药品 研究开 发、审批上市制定统一的国际性指导标准, 以便更好 地利用人、动物和材料资源, 减少浪费、避免重复, 加 快新药在世界范围内开发使用; 同时采用规范的统 一标准来保证新药的质量、安全性和有效性, 体现保 护公共健康的管理责任。
欧、美、日三方管理部门根据各国的惯例, 将协 商一致通过的技术文件列入本国药品管理法规中。
ICH 指导文件分为质量、安全性、有效性和综合共 4 类, 截止到 2007 年, ICH 发布的与毒理学有关的指 导原则一共 12个 [ 3] , 见表 2。通过 ICH 召开的 6次 国际会议, 欧盟、美国、日本已经就 54个文件达成一 致, 医学名词及注册中统一了 CTD( Common Techni2 cal Docum en,t 共同技术文件 ), 利用计算机申报和评 审也已经开始实施 [ 4] 。
安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关
键性因素。一种新药研发会消耗掉成千上万的实验 动物和资金, 一种药物进入 I期临床常常需要经过 10年以上的临床前筛选和评估。尽管花费巨大, 据 估计只有 8% 的新药能最后进入药品市场 [ 2] 。如此 高的失败率迫切需要在预测药物临床收益时提高药 物毒理学实验的精确率。目前, 对新药进行毒理学 与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化, 从 中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究, 已经成 为西方各大制药公司的研发新思路, 也就是将药 物 毒理学研究贯穿于新 药发现、临床前安 全性评价、
[ K ey w ord s] toxicity study; R&D of new drugs; preclinical safety evalua tion
新物 研 发是 一 个连 续 的、渐进 的 系统 工 程, 从 药物 设计 、临床 前 研究、临 床 研究 直至 最后 获 得审批上市这一漫长的新药开发周期中, 毒性试 验研究作为药品安全性评价的关键因素, 贯穿于 整个过程。近年来, 世界各成员国也就这一主题 进行了许多技术协调, 达成了许多共识和标准上 的统一。 因此, 系统 地 了解 和 研究 美、欧等 主 要 国家对新药毒理学评价的技术要求, 将对推动中
表 2 ICH 发布的与毒理学有关的指导原则
名称
药物致癌试验必要性的指导原则 Gu id eline on the N eed for C arcinogen icity Stud ies of Pharm aceu ticals
药物致癌试验 T est ing for C arcinogen icity of Pharm aceu ticals
了解药物的蓄积毒性, 研究毒性机制 了解药物对生殖和发育的潜在毒性风险 深入研究毒性机制 发现和改善潜在的安全性问题
2 国际上对药物毒理学资料的要求进展 2. 1 ICH 在对药物的安全性认识方面, 美国和欧 洲都走了一些弯路, 比如美国在 30年代发生的磺胺 酏剂事件和 60年代欧洲发生的反应停事件。通过 这些教训, 欧美各国都认识到药物产生疗效的同时, 也存在潜在的风险。于是, 很多国家 在 60年代及 70 年 代分 别制 定了 药品 注册 的 法 规、条例 和 指 导原 则。由于不同国家对药品注册要求各不相同, 这不 但不利于患者在药品的安全性、有效性和质量方面
药物代谢动力学 (药代动力学 )重复给药的组织分布研究指导原则 Ph arm acok inetics: Gu idance for R epeated Dose T issue D istribut ion Stud ies
[作者简介 ] Laura Luo, 女, 研究 方向: 国 际药 政法 规与事 务管 理。 联系电话: 0012301221623838, E2m ai:l laura jane777@ hotma i.l com。
国的新药 创新 并尝 试 实现 与 国际 接 轨有 很 好的 借鉴意义。 1 药物毒理学