骨桥蛋白研究进展与肝脏疾病的关系

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骨桥蛋白在免疫调节和肿瘤中的研究进展

骨桥蛋白在免疫调节和肿瘤中的研究进展姚辉（1978-），女，硕士研究生，副主任检验师，主要从事分子生物学及生物化学检验关键词：骨桥蛋白(OPN),免疫调节,肿瘤;骨桥蛋白(OPN)，是一种在多种组织和细胞广泛表达的磷酸化糖蛋白。

研究中发现，OPN能够被启动的淋巴细胞和巨噬细胞所分泌，是一种可能的淋巴细胞因子，因此又称为Eta-1（早期淋巴细胞启动基因-1）。

在T淋巴细胞、上皮细胞、骨细胞、巨噬细胞、内皮细胞及肿瘤细胞中均有表达；在骨组织的矿化与重建、动脉硬化、自身免疫性疾病及感染、缺血－再灌注损伤、肿瘤的发生发展等过程中发挥着重要的作用。

OPN已经被作为多种肿瘤和炎症性疾病的生物标志物。

研究表明，过表达和OPN表达失调和多发性硬化症，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎症性肠病等自身免疫疾病有着密切的联系。

虽然OPN早期被认为是包含RGD结构的骨粘连基质蛋白，但是现在充足的证据证明OPN作为可溶性的细胞因子能激活多种细胞信号转导通路。

1 OPN的结构及受体1.1 OPN的结构人OPN基因具有7个外显子和6个内含子,位于染色体4q13。

人OPN 共有314个氨基酸 ,其中RGD序列是骨桥蛋白分子发挥黏附功能的结构基础，具有高度保守性，如果变异或缺失，将丧失促黏附功能。

另外，骨桥蛋白还有一个有意义的结构特征是：在RGD序列附近区域(离RGD列仅有6个氨基酸残基有1个RSK位点结构)存在凝血酶裂解位点，能被凝血酶裂解成大小不同的一个氨基末端片段和一个羧基末端片段, 把OPN 分子分开成为两个功能区,包括GRGDS 区在内的N 端片段对整合素αvβ3 (在恶性肿瘤中表达异常丰富)和αvβ5 (广泛存在于正常组织)特异性较强；C端片段和黏附分子与CD44结合。

另外在RGD片段和CD44 结合位点之间含有整合素β1识别位点,整合素β1可能作为OPN 的受体将其同整合素α链(α4和α9)结合，诱导细胞迁移。

1.2整合素和CD44OPN和细胞表达的多种受体相互作用，包括αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和α5β1一个隐藏的整合素结合位点（人SVVYGLR和鼠SLAYGLR）通过促进α4和α9(α4β7、α9β1)的表达，调节细胞黏附，运动和迁移。

骨桥蛋白与肝炎的研究进展(一)

骨桥蛋白与肝炎的研究进展(一)【关键词】骨桥蛋白;肝炎;发病机制;细胞免疫;综述骨桥蛋白是Senger于1979年首次发现的一种磷酸化糖蛋白，由多种组织细胞合成与分泌，广泛的分布于多种组织和细胞，参与多种生理和病理过程。

肝炎是全球范围内的严重公共卫生问题，近年的研究发现骨桥蛋白与肝炎的发病关系密切，可通过多种细胞免疫途径介导肝炎的发生，本文对骨桥蛋白与肝炎关系的相关研究作一综述。

1骨桥蛋白与肝炎的关系骨桥蛋白与肝炎的关系的研究主要来自中毒性肝炎、丙型肝炎、自身免役性肝炎、酒精性肝炎，乙型肝炎的研究较少。

骨桥蛋白在肝炎发病过程中的作用，大部分研究提示是促进肝炎的发生和加重。

早期就是在四氯化碳引起的急性肝炎模型中发现骨桥蛋白表达增高。

Apte 等1]研究发现酒精性肝炎的小鼠血浆及肝组织骨桥蛋白水平增高。

SahaiA等2]对非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型(通过喂养缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食)的骨桥蛋白测定，发现该小鼠骨桥蛋白蛋白水平和mRNA水平均增高。

Mochida3]等对176例慢性丙型肝炎患者的临床研究发现：骨桥蛋白增强子序列-433位基因多态性与患者血清中ALT水平有关，可能是反映慢性丙型肝炎炎症活动的一个有用指标。

MatsuiA4]对暴发型肝炎患者的骨桥蛋白水平明显高于急、慢性肝炎及健康人，II期肝性脑病及病程10天内出现典型肝坏死者，骨桥蛋白水平升高更明显。

AraiM等5]对暴发性肝衰竭和自限性肝炎患者血浆骨桥蛋白水平测定，发现前者明显高于后者。

这些均提示在炎症性肝病中骨桥蛋白表达增高，且与炎症的严重程度有关。

但也有相反的结果，KohHS6]等在对血清淀粉样P组分控制表达骨桥蛋白的转基因小鼠研究发现，这些小鼠在12周时单核细胞浸润，随着年龄增长更广泛，这些浸润是原发的细胞毒细胞，表达CD8和HLA-DR为特征。

四氯化碳处理该小鼠，坏死程度和细胞浸润均较野生鼠小，因此推测过度表达骨桥蛋白可能是一保护角色。

骨桥蛋白与肝脏发育_肝再生及肝脏疾病

文章编号：１０００－１３３６（２０１０）03－0464-05骨桥蛋白与肝脏发育、肝再生及肝脏疾病王改平１，２徐存拴１，２１河南师范大学生命科学学院，新乡　４５３００７；２河南省－科技部共建细胞分化调控重点实验室，新乡　４５３００７摘要：骨桥蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，　ＯＰＮ）是一种分泌型磷酸化糖蛋白，结构上与多种胞外基质蛋白相似，功能上具有细胞因子的特点，在多种生理、病理过程中发挥重要作用。

在肝中，它可能参与肝脏发育和肝再生，并与急性肝炎、脂肪性肝炎、肝纤维化及肝癌等疾病的发生、发展密切相关。

本文综述了ＯＰＮ在肝脏发育、肝再生和肝脏疾病等中的作用研究进展，为开展ＯＰＮ在促进肝再生及肝脏疾病诊断、治疗方面的应用提供重要理论基础。

关键词：骨桥蛋白；肝脏发育；肝再生；肝脏疾病中图分类号：Ｑ７１；　Ｑ２９１收稿日期：２０１０－０３－１６９７３计划前期研究专项（Ｎｏ．　２００６ＣＢ７０８５０６）资助作者简介：王改平（１９８１－），女，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉａｏｗａｎｇ０５２９＠１６３．ｃｏｍ；徐存拴（１９５８－），男，博士，教授，博士生导师，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｘｕｃｓ＠ｘ２６３．ｎｅｔ；ｃｅｌｌｋｅｙｌａｂ＠１２６．ｃｏｍ骨桥蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，　ＯＰＮ），又称分泌磷蛋白１（ｓｅｃｒｅｔｅｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ　１，　ＳＰＰ１），早期Ｔ细胞活化因子１　（ｅａｒｌｙ　Ｔ－ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ，　Ｅｔａ－１）等，是一种带负电荷的分泌型磷酸化糖蛋白，１９７９年Ｓｅｎｇｅｒ发现了该蛋白质，１９８３年Ｈｅｒｒｉｎｇ从骨基质中分离出该蛋白质。

ＯＰＮ分布于骨、肾、肺、肝、脑、乳腺、胰腺和胃肠道等器官，也能为多种类型细胞，如骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、神经细胞、上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、活化的Ｔ淋巴细胞、巨噬细胞和杀伤细胞及多种肿瘤细胞所表达，并可在多种体液，如血液、尿液、乳汁、精液及胆汁中检测出。

骨桥蛋白基本特性及在疾病中的作用的研究进展

骨桥蛋白基本特性及在疾病中的作用的研究进展韩涛【摘要】@@ 骨桥蛋白(OPN)是一种分泌型磷酸化糖蛋白,最早在骨基质中被发现,参与骨基质的矿化和重吸收[1],是一种重要的细胞粘附及趋化因子,可由体内多种细胞(如骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、活化的T淋巴细胞、单核/巨噬细胞系、神经细胞、多种肿瘤细胞等)合成并分泌.【期刊名称】《实用医药杂志》【年(卷),期】2011(028)006【总页数】3页(P554-556)【关键词】骨桥蛋白;基本特性;功能【作者】韩涛【作者单位】430000,湖北武汉,武汉大学人民医院肝胆腔镜外科【正文语种】中文【中图分类】Q248骨桥蛋白（OPN）是一种分泌型磷酸化糖蛋白，最早在骨基质中被发现，参与骨基质的矿化和重吸收[1]，是一种重要的细胞粘附及趋化因子，可由体内多种细胞（如骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、活化的T淋巴细胞、单核/巨噬细胞系、神经细胞、多种肿瘤细胞等）合成并分泌。

作为一种细胞因子，OPN参与多种生命现象，如骨的重塑、泌尿系统结石的形成、肿瘤的浸润转移、免疫调节及炎症反应等。

它主要通过两种机制发挥细胞信号分子的作用：一是以分子内RGD基元与整合蛋白家族分子结合；二是与细胞表面黏附性糖蛋白CD44以非RGD依赖方式结合。

两种作用方式均通过激活细胞内特异性信号传导系统而介导细胞粘附、迁移和增殖。

近来它在胆囊胆固醇结石中的作用已经引起人们的关注。

本文将近年来对OPN的基因结构、表达调控、分子生物学特征、生理功能及其在各系统疾病中作用的研究进展综述如下。

1 OPN的生物学特性1.1 OPN的分子结构特点 OPN是一种带负电的非胶原性骨基质糖蛋白，其相对分子质量约44 kD，约含300个氨基酸残基，具体大小取决于其翻译后的修饰程度，其氨基酸序列富含谷氨酸、丝氨酸和天门冬氨酸，在不同天门冬氨酸残基位置上发生不同程度的磷酸化[2,3]。

dd骨桥蛋白检测对预测肝细胞癌转移复发的意义

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崔伯康 !等! 骨桥蛋白检测对预测肝细胞癌转移复发的意义
肝细胞癌是常见的恶性肿瘤之一 ! 据统计目前全球每年约有 "# 万人以上发病 " 且呈上升趋势 !
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用 ! 对照组同样清晨空腹抽取静脉血 " 同样方法处理 " 保存于标本库 !
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骨桥蛋白通过激活AKT信号通路促进肝癌细胞的侵袭转移

响。方法人肝癌细胞系Ｈｅ２细胞分别转染对照质粒ｐＤＡ．和重组质粒ｐＤＡ．一ＰＷｅｔｐＧＣＮ３１ＣＮ３１ＯＮ，ｓ — ｅｎｂｏ检测细胞中ＯＮ、Ｋ、Ｋ — ＭＭＰｒｌｔＰＡＴＡＴＰ、２和ｕＡ的表达水平，ｙＵＮＰＣＱＡＴ法和Ｍａｉｅ侵袭实验观察ｔｇｌｒ
Ｏｓｅｐｎｉｔｔｏｏｔｓｉｌｔｓｈｐｔｍａｃｌｎａｉｎａｄｍｅａｔｓｓｔｒｕｈａａｉｅａｉｏｒｎｆｒｓｓａｎｍｕａｅｅａｏｅｌｉｖｓｏｎｔｓａｉｈｏｇｌｎｎｍｎｔａｓｅａｅａｓｙｓ
ＨｓｉｌＦΒιβλιοθήκη ｄｎＵｉｍｔ，ｈｎｈｉ２０３，ｈｎ）ｏｔ，ｕａｎｅｉＳａｇａ，００２ＣｉａｐａｖｙＡｓａｔ０ｊｃｉｅＴｔｄｅｅｅｔｏｐｒｕａｉｆｓｏｏｔ（Ｐｂｔｃ：ｂｅｔｏｕｙｔｆｃｆ — ｇｌｏｏｔｐｎｉＯＮ）ｏＫｇａｎａｈｒｖｓｈｆｓｕｅｔｎｏｅｎｎＡＴｓｎｌｇｐｔ— ｉｉ
Ｅ— ｉ：ｉ．ｕｘｕＺ — ｏｐｔ１ｓ．ｎｍａｌｑｎ１ｎｉ＠Ｓｈｓｉ．ｈｃａ
【摘要】目的观察骨桥蛋白（ｓｏｏｔ，Ｐ对ＡＴ信号通路及肝癌细胞生物学行为的影ＯｔｐｎｉＯＮ）ｅｎＫ
ＯＮ上调对细胞粘附和细胞侵袭的影响。结果ＯＮ激活ＡＴ信号通路，ＰＰＫ与转染对照质粒的ＨｐＧｅ２细

骨桥蛋白在肝脏疾病中的作用机制和意义刘启琳

３，５－６］ＣＤ４４ｖ３结合［。另有研究还发现基质金属蛋白酶３与７
的肝脂肪病变，同时能减少肝脏甘油三酯合成，提高肝脏糖异
１６］１７］。另外，Ｂａｓｓｙｏｕｎｉ等［报道了ＣＨＣ患者血清ＯＰＮ生能力［
水平的升高与ＨＣＶ相关性的肝外表现密切相关，尤其是冷球蛋白血症和结节性脉管炎。此外，ＯＰＮ基因表达还影响ＣＨＣ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｒｅｈａｓｂｅｅｎｒａｐｉｄｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ（ＯＰＮ）ｏｖｅｒｔｈｅｌａｓｔ２０ｙｅａｒｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ；ｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｌｉｖｅｒｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｒｅｖｉｅｗ
㊀㊀骨桥蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）是一种具有多种生物活性的ｅｎｇｅｒ等分泌型钙结合磷酸化糖蛋白。Ｓ
１８］患者抗病毒治疗效果，Ｓｈａｋｅｒ等［研究发现ＯＰＮ基因多态性
（ＭＭＰ－３／７）也能对ＯＰＮ基因进行切割，但它与凝血酶切割
７］位点不同，ＭＭＰ切割位点位于ＳＶＶＹＧＬＲ序列中［。

骨桥蛋白在肝癌细胞耐受失巢凋亡中的作用

Ｍｅｈｄ：ｈｇｔｓａｉｐｔｎｉｌＨＣＣｃｌｌｅｃｌｒｕｔｒｄｉｕｐｎｉｎｃｎｉｏｎｔｅＰｌ — ｅｏｔｄｄｄｅｔｏｓＡｉｈｍｅａｔｓｓｏｅｔａｅｌｉｅｌｗｅｅｃｌｕｅｎｓｓｅｓｏｏｄｔｎｉｈｏｙＨｍａｅａｅｉｈｓｎｓｉ
６６８
ＣｉｓＪｕｎｌｆｌｉｌｄｉｅ２１．ｏ１，ｏ５ｈｎｅｏｒａｏＣｉｃｉｎ，００Ｖ１７Ｎ．ｅｎａＭｅｃ．
中国ｌ医学临床
２１００年１第１０月７卷
第５期
・
论著・
ａｈｅｓｎｓｔｖｉｙｔｎｋｉａｂｓｒｅｆｅｈｅｐｃｆｃｎｄｔｅｉｉｔｏａｏｉｓｗｓｏｅｖｄａｔｒｔｒｅｓｅｉｉＲＮＡｉ（ＮＡｉＲＮＡｉＲＮＡｉｏｓＲ１，２，３）ｆＯＰＮｒｒｎｓｅｔｄｖａｗｅｅｔａｆｃｅｉ
骨桥蛋白在肝癌细胞耐受失巢凋亡中的作用
张岚陈漪李海玉谢晓莺沈月芳任正刚（复旦大学附属中山医院肝癌研究所，上海２０３）００２
摘要目的：讨骨桥蛋白（ｓｅｐｎｉ，Ｐ在肝癌高转移细胞系ＭＨＣ７耐受失巢凋亡中的作用，探ｏｔｏｏｔＯＮ）ｎＣ９Ｈ以进一步明确ＯＰＮ
ＹｔＬＩＨａｙＸｌａｙｉｇＳＨＥＮＧｅａｇＲＥＮｈｎａｇＬｉｅａｃｒＩｓｉｕｅ．ｏｇｓｉｕＥＸｉｏｎＹｕｆｎＺｅｇｇｎｖｒＣｎｅｎｔｔｔＺｈｎ —

乙肝病毒X蛋白上调骨桥蛋白表达增强肝癌细胞干性的研究

·论著·[文章编号]1000-8861（2017）07-0553-06；[DOI ]10.13431/ki.immunol.j.20170098乙肝病毒X 蛋白上调骨桥蛋白表达增强肝癌细胞干性的研究李政言，祥蔚，王晓东，刘梦楠，冯涛，甘立霞*，谢斌*[摘要]目的在乙型肝炎病毒（HBV ）相关性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）中探讨乙肝病毒x 蛋白（HBx ）对骨桥蛋白（osteopontin ，OPN ）表达及肝癌细胞干性的影响。

方法采用免疫印迹（Western blot ，WB ）及免疫组化等方法在肝癌组织标本上检测OPN 表达水平与患者性别、年龄、AFP 、HBV 病毒复制量、肿瘤大小、TNM 分期等临床病理因素的关系；在稳定整合HBV 基因组的HepG2.2.15细胞系及慢病毒介导的HBx 转染HepG2细胞中，进一步验证HBV 及HBx 过表达对OPN 及干性相关转录因子Nanog 、Oct4，干性细胞表面标记分子CD44、CD90、EpCAM 表达水平的影响。

结果免疫组化及WB 检测结果均表明OPN 在HBV 阳性的HCC 肝癌组织中的表达水平显著高于HBV 阴性的肝癌组织（P <0.05）。

HepG2.2.15细胞中OPN 的mRNA 及蛋白质含量较HepG2细胞显著增加（P <0.05）；在HepG2细胞中，过表达HBx 显著上调OPN mRNA 及蛋白质水平（P <0.05），流式细胞术定量分析显示过表达HBx 的HepG2细胞中EpCAM 、CD90阳性的干性细胞数量明显升高（P <0.05），实时定量PCR 显示干性相关转录因子Nanog 、Oct4及其表面标志分子CD44、CD90、EpCAM 水平显著升高。

结论HBx 能够显著上调OPN 的表达，并增强肝癌细胞的干性，提示HBx/OPN/肝癌细胞干性增强通路可能在HBV 相关HCC 患者预后不良中具有重要作用。

骨桥蛋白在原发性肝癌中的表达及其与预后的关系

（收稿日期：０６—１８２００—２）
骨桥蛋白在原发性肝癌中的表达及其与预后的关系
姜伟栋印芳颖韩喜春关文曾，，，
（．１吉林大学第二医院基本外科，吉林长春１０４；．３０１２吉林大学第一医院）摘要：目的探讨骨桥蛋白（Ｐ）ＯＮ在原发性肝癌中的表达及其与临床、理、后之间的关系。方法病预采用免疫
中图分类号：７５７Ｒ３．
ＯＮ阳性表达与肝癌的发生；Ｐ发展及预后密切相关
文献标识码：Ａ
Ｊ４－ｏｇ．ＩＦｎ－ＬＮＧＷｄｄｎＹＮａｇ
关键词：肝癌；骨桥蛋白；预后
ＴＩＥｘｒｓｉｎａｄｐｏｎｓｉｉｎｆａｅｆｏｔｏｏｆｒｍａｙｈｐｔｃｕａ踟Ｉ耵ｌｅｐｅｓｎｒｇｏｔｓｉｅｎｔｏｓｅｐｎｎｉｐｉｒｅａｏｄｌｌｒｃｉ（嗡ｏｃｇｉｉｎＩ
［］ａａｋＨＡｔｆＤ，ｌＤＩｉｔｆｐｐｓｙｕｉｎｅ２Ｋｗｓｉ，ｌｉｃｈｎｂｏｏａｏｏｓｒｖｇｐ－ａｉｅＣｈｉｎｔｉｂｓｖｉｉｉｄｔｓｏｅｓｖａｒｅｉｃｏｃｌａｃＥ］ＣｎｅＲｓ１８５：ｉｓｈｒｒｕｉｌａ￣ｎｏｒｔｎ￣Ｊ．ａｃｅ，９，８ｃｔｒｖｔｌｅａｃｒ９
［］ｏｏｗＳＮｇＨＴｕｏ，．ｈｉｏｏｈｅａｇｏｓｅｓ一１Ｔｍｚａ，ａ，ｓＮｅａＩｉｔｎｆａｔｅｕｍｔｔａａｎｔ１ｎｂｉｍｏｎａａ出￣ｃｌｎｅｉｍｃｂａｅｃｖＣＸ２ｎｉｔ，Ｅ５２Ｊ．ｒｏｎａｃｎｉｙｌｔｅＯ－ｉｂ￣Ｊ－［］ＢｏｃｒｅｓｅｉｈｉＴ２

骨桥蛋白基因高表达的重组腺病毒对肝癌细胞恶性生物学行为的影响重点

４５０００８郑州大学附属河南省肿瘤医院肝胆外科（周进学）
通信作者：宋展，Ｅｍａｉｌ：ｇ＿ｃｌｉｕ＠１２６．ｔｏｍ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０３０．２０１６．１０．０１２
【摘要】
目的观察骨桥蛋白（ＯＰＮ）基因高表达的重组腺病毒对肝癌细胞恶性生物学行为的
影响。方法培养原发性肝癌ＨｅｐＧ２细胞株并分为ＯＰＮ基因高表达的重组腺病毒（ｒＡｄ．ＯＰＮ组）和ｒＡｄ—ＮＣ组转染包含无效片段的重组腺病毒（ｒＡｄ—ＮＣ组），测定细胞中ＯＰＮ的表达量以及肝癌细胞迁移、侵袭，选取并测定３个肿瘤转移相关基因［基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）－２、ＭＭＰ－９、尿激酶型纤溶酶原激活物（ｕＰＡ）］表达。结果腺病毒转染后１２、２４、３６、４８ｈ时ｒＡｄ—ＯＰＮ组细胞中ＯＰＮ的
２４，３６。ａｎｄ４８ｈａｆｔｅｒａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ．ｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ０ＰＮｉｎｒＡｄ—ＯＰＮｇｒｏｕｐｗａｓ１．９３± Ｏ．２５，２．５８±０．３０，３．６１±０．５７ａｎｄ３．８８±０．６３，ｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｒａｔｅｗａｓ（１８．２０±２．７６）％．（４３．７６±
・２２９１・
高度表达可促进肝癌细胞的转移和浸润，导致癌症根
及荧光定量ＰＣＲ：收集ｒＡｄ—ＯＰＮ组和ｒＡｄ－ＮＣ组的细
治及化疗后复发，明显影响肿瘤患者的预后及生存率。
骨桥蛋白（ＯＰＮ）是一类多功能的糖基化、磷酸化蛋白，具有促进细胞迁移、侵袭过程，研究提示ＯＰＮ基因
胞，提取总ＲＮＡ后进行反转录得到ｅＤＮＡ，取ｅＤＮＡ进
的ｍＲＮＡ含量。
３．统计学方法：计量资料以均数±标准差（元±ｓ）
表示，应用ＳＰＳＳ２１．０统计软件分析。比较采用独立

骨桥蛋白与肝癌的研究综述

发是肝癌治疗的中心工作。已发现许多分子在肝癌转移复发中发挥作
３ＯＮＰ与肝癌
用，其中ｐ６１异常【５突变ＥＦ＿ＥＦＩＡ１等与肝ｚ３】、ｐＧＲ４】ＧＣＭ一【 ’Ｖ
癌转移复发正相关，但是其敏感性和特异性不尽如人意。
［］吴阶平，法祖．５裘黄家驷外科学【．版．：Ｍ］北京人民卫生出版社，９６１９９
［］邹声泉．科学争论与前沿【．版．：民卫生出版社，０，６外Ｍ】２北京人２５０
骨桥蛋白与肝癌的研究综述
万幼峰（综述）
中国医药指南２１年１第８卷第３期００２月５
ＧｉｆｈａｄｃｅＤｃｍｅ２１，ｏ．Ｎ．ｕｄｏＣｉＭｅｉｎ，ｅｅｂｒ００Ｖ１，ｏ５ｅｎｉ８３
大学出版社，０２２０．
文献综述Ｉ５３
近年来，许多研究表明，骨桥蛋白（ｓｏｏｔ，ＯＮ）是一种与Ｏ￣ｐｎｉＰｎ
Ｃｐｏａｏｐｌ等发现ＯＮ人类的许多肿瘤中高表达，包括肝癌、Ｐ在乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、神经胶质瘤、前列腺癌、结直肠癌、
卵巢癌、头颈部鳞癌等。随后许多基础与临床研究证明，ＯＮ与许多Ｐ肿瘤的发生、进展、转移、复发密切相关。近几年，ＯＮＰ与肝癌的发生、发展以及转移复发的关系是国内外的研究热点。在原发性肝癌细胞中大量合成并分泌ＯＮ，血清中ＯＮＰＰ也显著升高，它通过ＲＤＧ序列

骨桥蛋白在慢性肝病发病机制中的作用

ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎ．２０２１，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６骨桥蛋白在慢性肝病发病机制中的作用杨依娜　朱娅梅　马世武作者单位：６５０２２３　云南昆明　中国人民解放军联勤保障部队第九二○医院感染科通信作者：马世武，Ｅｍａｉｌ：ｍａｓｈｉｗｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ骨桥蛋白（ＯＰＮ）于１９８６年首次报道，是小整合素结合配体Ｎ端连接糖蛋白家族的成员，其单词前缀ｏｓｔｅｏ表示骨骼，后缀ｐｏｎｔｉｎ表示桥接，提示ＯＰＮ在细胞外基质（ＥＣＭ）中发挥连接蛋白的作用［１］。

近年来的很多研究借助ＯＰＮ基因敲除小鼠（Ｏｐｎ／小鼠）和肝细胞过表达ＯＰＮ的转基因小鼠（ＯｐｎＨＥＰＴｇ）等模型解释ＯＰＮ在慢性肝病中的作用［２］。

一、ＯＰＮ的表达与功能ＯＰＮ由分泌磷蛋白１（ＳＰＰ１）基因编码，与小鼠Ｓｐｐ１基因的同源性约为８４％，其生理作用与ＯＰＮ糖基化高度保守的受体结合域、翻译后修饰（ＰＴＭ）、裂解、聚合和形成五种亚型（ＯＰＮａ、ｂ、ｃ、４和５）等相关［２］。

全长ＳＰＰ１ｍＲＮＡ翻译产生分泌型ＯＰＮ（ｓＯＰＮ），非ＡＵＧ密码子下游基因翻译产生细胞内型ＯＰＮ（ｉＯＰＮ）。

生理状态下，ＳＰＰ１在人和小鼠的胎盘、肾脏、脑和肝脏中大量表达；在正常肝脏组织中，胆管细胞中ＳＰＰ１表达较高，其次为巨噬细胞（ＭＦｓ）、肝细胞、窦状内皮细胞、肝星状细胞（ＨＳＣｓ）、Ｔ淋巴细胞和自然杀伤细胞（ＮＫ）。

ＯＰＮ表达的调节具有组织特异性，不同细胞类型可有不同的调节机制。

ＯＰＮ受体有整合素和ＣＤ４４家族，ＯＰＮ以旁分泌或自分泌方式激活ＣＤ４４和整合素，诱导ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ和有丝分裂原激活的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）信号；ＯＰＮ表达还与β ｃａｔｅｎｉｎ、ＮＦ κＢ、ＭＭＰ２等信号通路相关。

ＯＰＮ具有多种生物学功能，在生物矿化骨重塑细胞介导的免疫应答和伤口愈合等方面中发挥重要作用。

人乳中含ＯＰＮ约１３８ｍｇ／Ｌ，可促进免疫力和器官发育，而富含牛乳ＯＰＮ的婴儿配方食品的免疫调节作用不弱于母乳。

骨桥蛋白的表达与肝癌的meta分析

骨桥蛋白的表达与肝癌的meta分析作者：刘超陈汉娟来源：《科技视界》 2012年第19期刘超1 陈汉娟2（1．淮阴卫生高等职业技术学校生物化学教研室江苏淮安223300；2．淮阴卫生高等职业技术学校临床检验与公共卫生教研室江苏淮安223300）【摘要】目的：有越来越多的证据表明OPN表达与原发性肝细胞癌存在关联，但是尚缺乏询证医学的论证，因此，我们通过Meta分析的方法来评价OPN的表达与肝细胞之间的关系。

方法：检索维普中文科技期刊数据库、万方数据库和中国知网数据库，使用的关键词包括：骨桥蛋白、肝癌、肝细胞癌、免疫组织化学。

检索时间为2000至2011年公开发表的期刊论文。

以比数比(OR)及其95％可信区间(CI=95%)为效应尺度，在Review Manager 5.0中进行Meta分析。

结果：按照纳入标准，共有7篇文献最终进入系统。

Meta分析结果表明，OPN的表达与肝细胞癌存在关联(合并OR= 14.81，P=0.99, CI=95%:6.93-31.65）。

结论：OPN的表达与肝细胞癌的发生存在明显关联。

【关键词】骨桥蛋白；原发性肝细胞癌；Meta分析原发性肝细胞癌（hepaticcell carcinoma,HCC）在我国常见，且多为高度恶性，生存期短，病死率高。

尽管HCC的临床研究取得了较大进步，但其复发率仍然较高，寻找新的针对HCC早期诊断、预测复发、评价疗效、随访中发现高危人群及特异性治疗靶位的分子生物学因子成为当前研究的热点。

骨桥蛋白（osteapontin,OPN）是一种有种种功能的分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，有促进细胞的趋化、粘附、迁移和增殖等作用，在许多癌组织中表达。

目前，国内的研究表明：OPN在HCC的发生发展中起重要作用，但尚缺乏询证医学论证。

本文通过Meta分析的方法，收集关于OPN表达和肝癌易感性的文献，以综合评价OPN表达与肝癌易感性的关系。

1 材料与方法1.1 文献的收集检索维普中文科技期刊数据库、万方数据库和中国知网数据库，获得有关HCC中OPN表达的所有病例对照研究。

骨桥蛋白与肝脏疾病

骨桥蛋白与肝脏疾病
郭春霞;贺永文
【期刊名称】《国际流行病学传染病学杂志》
【年(卷),期】2005(032)004
【摘要】骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是一种分泌性磷酸化糖蛋白,以多种亚型存在于细胞内外.结构上它与多种基质蛋白相似,功能上它具有细胞因子的特点,参与了机体多种病理过程.近年的研究证实OPN在多种肝脏疾病中大量表达,与非酒精性脂肪肝、各种肝炎、肝纤维化及肝癌的发生发展及预后密切相关.本文将OPN与肝脏疾病的关系进行综述.
【总页数】3页(P252-254)
【作者】郭春霞;贺永文
【作者单位】430022,武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医院传染科;430022,武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医院传染科
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.骨桥蛋白在肝脏疾病中的作用机制和意义 [J], 刘启琳;王中峰;许芳;沙秀娟;高普均
2.糖皮质激素对哮喘气道重塑大鼠骨桥蛋白水平及骨桥蛋白 mRNA 表达的影响[J], 雷琳;陈培芬;李国保;傅向东;刘智;张香梅
3.骨桥蛋白研究进展与肝脏疾病的关系 [J], 刘萍;陈东风
4.骨桥蛋白shRNA表达载体下调骨桥蛋白表达对卵巢癌细胞侵袭性的影响 [J], 徐伟;张岚;施薇
5.骨桥蛋白:肝脏疾病中的一个重要分子 [J], 袁运生;谢旻旗;钱正昊;张夕原;严德珺;俞雁
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骨桥蛋白在肝细胞癌诊治中的作用吴寒

１０１１１２１３１４１５图２㊀Fra bibliotekＯＰＮ
与关整合素的信号通路图ＨＣＣ相
切割位点作为整合素结合位点，通过结合节 α９ β１和 α４ β１调Ｔｈ１的调节细胞迁移。在免疫细胞的趋化性运动、细胞黏附、活动中，过依赖性方式与互作用，发挥ＯＰＮ通ＲＧＤ非ＣＤ４４相［］。不同功能活性１．４㊀ＯＰＮ生㊀ＯＰＮ在生物矿化重塑胞介物学作用骨细［导的免疫应答和伤口愈合等稳态调节中发挥了重要作用］。ＯＰＮ也参与了炎症和组织伤口愈合过程中的固有免疫过［］Ｔｈ１细为胞因子有助于改善针对病毒性病原体程。ＯＰＮ作［］。能的黏膜防御，及外伤创口修复的纤维增生量代谢方面，血清以破坏肝脏磷脂酰胆碱和总胆固醇代谢，参与非ＯＰＮ可［］。ＯＰＮ在矿化组织中肥胖患者的非酒精性脂肪性肝病进展常表现为细胞外基质（ＥＣＭ）成分，同时也是体液中重要的分泌蛋白，在乳汁液液液液和胆汁中均可检血尿唾精［］。测到２㊀ＨＣＣ相ＯＰＮ肿关的瘤生物学作用２．１㊀ＯＰＮ在㊀ＯＰＮ作为细胞因子结合肿瘤生物学中的作用ＣＤ４４家族，在决定各种癌症的致癌潜能方面起着整合蛋白和［］。ＯＰＮ至关重要的作用，尤其在高侵袭性肿瘤中广泛表达参与了肿瘤生物学的多个过程，具有独特的生物学特性，包括细胞增殖、细胞存活、血管生成、化学耐药性、干细胞特性、肿瘤［］。通ｖβ３／ＮＦκＢ／ＨＩＦ－１ α 信过号转导、依赖和侵袭和转移ＣＤ４４依ＯＰＮ／Ａｕｒｏｒａ－Ａ／ＥＲＫ１／不依赖整合素信号途径、赖性２途ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ通ＯＰＮ的径和路，不同亚型能够间接影响肿瘤［］的生物学表型。ＯＰＮ介导肿瘤细胞生长和血管生成主要通过与整合素ＥＲＫ２特相互作用来实现。ＯＰＮ通过异性激活调节肿瘤群体节缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ，表型，通过 αｖβ３调ＨＩＦ）１α 依赖性血管内皮生长因子表达，从而促进肿瘤血管ＣＯＸ－２和ＰＧＥ２分过导泌，从而增的生成。ＯＰＮ通 α９ β１诱［］。ＯＰＮ与强肿瘤细胞运动和血管生成其受体合 α４ β１整ＩＫＫβ 的磷酸化诱导复发，阻碍抗生存基因转录素结合通过ＮＦ－ κＢｐ５０和ｐ６５亚从而诱导增加基的核易位，阻断［］ＦＯＸＯ３Ａ转录的核易位。２．２㊀ＯＰＮ与ＨＣＣ的㊀ＯＰＮ作ＨＣＣ肿为一种瘤标志物，关系在生发展、诊断及远期预后中起着重要作用。在ＨＣＣ发ＨＢＶＨＣＶ相ＨＣＣ患ＯＰＮ可ＡＦＰ的或关的者中，以显著增加诊断［］。实际上，表达水平与临ＯＰＮ的ＨＣＣ的敏感度和特异度床病理特点密切相关，比如包膜浸润、血管侵犯、淋巴结转移、［］。ＯＰＮ对ＨＣＣ具临床分期病毒性肝炎相关的有较高的诊断价值，但对于其他病因如酒精性肝硬化，其诊断敏感性则［］ＨＢＶ感会显著降低，从而更适合于亚洲染率高的人群。过表达被证实与除术后肝内转移、早期复发、远ＯＰＮ的ＨＣＣ切［］。期预后相关，对肝移植患者的复发和转移也有较大影响ＣＤ４４整ＯＰＮ可通过前述合素途径，介导肝癌细胞增殖、侵犯和转移；并且通过介导细胞凋亡，下调表达可以有效地抑ＯＰＮ的

骨桥蛋白特异性多肽对肝细胞癌生长和肺转移的影响及其潜在临床意义的开题报告

骨桥蛋白特异性多肽对肝细胞癌生长和肺转移的影响及其潜在临床意义的开题报告一、研究背景和意义肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是一种严重的肝脏恶性肿瘤，是全球肝癌死亡的主要原因之一。

近年来，HCC的发病率呈逐年上升的趋势，且转移率极高。

肺转移是HCC患者最常见的转移方式之一，而目前对HCC肺转移的治疗方法还十分有限。

骨桥蛋白（osteopontin, OPN）是一种多功能糖蛋白，与细胞增殖、分化、迁移、转化和转移等多种生物学过程密切相关。

OPN已经被证实在多种恶性肿瘤的生长和转移中发挥重要作用，包括肝细胞癌。

OPN的特异性多肽也已被发现能够靶向肝细胞癌，并且具有良好的药物传递性，因此有望成为HCC的新型治疗靶点。

二、研究目的和内容本研究的目的是探究骨桥蛋白特异性多肽对HCC生长和肺转移的影响，以及其潜在的临床意义。

具体内容包括：1. 骨桥蛋白特异性多肽的合成和纯化，并对其结构和纯度进行分析。

2. 构建HCC肺转移的模型，分别给予骨桥蛋白特异性多肽和常规化疗药物治疗，观察其对肿瘤生长和转移的影响。

3. 研究骨桥蛋白特异性多肽对HCC细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响，探究其作用机制。

4. 分析HCC患者血清中骨桥蛋白浓度的变化，探究其与临床病情的关联。

三、研究方法和步骤1. 合成和纯化骨桥蛋白特异性多肽：利用化学合成方法合成骨桥蛋白特异性多肽并进行纯化和结构表征。

2. 构建HCC肺转移模型：将HCC细胞移植到小鼠肝脏中，建立HCC肝转移模型。

通过复制这种模型，将HCC细胞移植到小鼠肺部，建立HCC肺转移模型。

3. 观察肿瘤生长和转移：分别给予骨桥蛋白特异性多肽和常规化疗药物治疗，通过肿瘤大小、病理学检查等手段观察其对肿瘤生长和转移的影响。

4. 研究肿瘤细胞的活性：利用CCK-8法和Transwell实验等方法研究骨桥蛋白特异性多肽对HCC细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响，并探究其作用机制。

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感性；３脂联素与受体结合，活ｐ８ＰＰＡＲ（）激３ＭＡＫ，Ｐａ通路，
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ＰＡＰＲ协同刺激因子（ＧＣ１的磷酸化和活化活性，而促进Ｐ一）从脂肪酸口化，同时促进葡萄糖转运，加骨骼肌对葡萄糖摄氧增
取。脂联素还通过降低肝脏糖异生关键酶ＰＰＫ和ＧＰ的ＥＣ６
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促进脂肪酸的氧化。通过对脂联素及其信号转导通路的研究。
可以加深对非酒精性脂肪肝病发病机制的进一步了解，临床为的防治提供新思路。
参考文献：
ｍｔｎＪ．ｉｈｍ，０２２７２）２８３ａｉ［］ＪＢｏＣｅ２０，７（９：５６．ｏｌ［ＯＨｕＪ，ｄｅＡ，ａｒｌＧｅａ．ｅｏｄｉｓｌｅ１］ｉＭＨｅｇＦｒｅＣ，ｔ１Ｂｙｎｕｉｒ— ｌｎｎｓｔｎｅｉＮＡＳＴ－ｒａｉｎｅｉ［］Ｈｅａｌ— ｉａｃｎｓＨ：ＮＦｕｏｄｐｅｔＪ．ｐｔｏｏｎｏ
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对胰岛素敏感性提高。
脂联素作为保护因子，以延缓脂肪性肝炎的发生，能可可
是通过以下几方面实现的：１抗炎作用；２改善胰岛素的敏（）（）
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重庆医学２００７年８月第３６卷第１５期
ＦＡ水平，少ＦＡ进入肝脏，进肝脏脂肪酸氧化，少肝Ｆ减Ｆ促减内糖异生的原料。ｐ８３ＭＡＰ还可以激活ＰＡａＫＰＲ，并增强
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（９）：１８．１１
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织中脂质浓度，而降低通过肝门的ＦＡ及ＴＧ含量，肝脏进Ｆ使
感性。
大量研究表明，联素通过加强胰岛素介导的胰岛素受体脂酪氨酸磷酸化，肌肉组织中糖摄取增加；时通过激活使同
ＡＫ途径，强脂肪去路途径中各种转运体及酶的基因表ＭＰ加