SH2B1调控JAK2_IRS2在肥胖症发病中的分子机制
脂肪组织巨噬细胞在肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗中的作用
脂肪组织巨噬细胞在肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗中的作用朱翠松【期刊名称】《《复旦学报（医学版）》》【年(卷),期】2019(046)005【总页数】6页(P681-686)【关键词】脂肪组织巨噬细胞; 肥胖; 炎症; 胰岛素抵抗【作者】朱翠松【作者单位】上海市公共卫生临床中心上海 201508【正文语种】中文【中图分类】R392.12脂肪组织中脂质的过度累积导致肥胖的发生。
近年来肥胖在全球范围内广泛流行,成为威胁人类健康的一大危险因素。
肥胖诱导的慢性炎症与多种代谢性疾病密切相关,如动脉粥样硬化、心血管疾病、胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病等[1-2]。
世界卫生组织将BMI>30的成年人群定义为肥胖,调查显示超过190万的成年人体重超重,超过50万人患有临床型肥胖病,同时每年至少有280万人死于超重或肥胖[3]。
早期研究认为,脂肪组织的主要功能是储存能量以维持机体能量平衡,以及保持体温、缓冲外界对内脏的冲撞。
越来越多的证据表明脂肪组织是活跃的内分泌器官,可分泌多种脂肪细胞因子,如瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6等[4-5]。
同时脂肪组织经酶消化离心后可分为位于离心管上层的成熟脂肪细胞和底部的血管基质(stromalvascular fraction,SVF)部分,SVF包含几乎所有免疫细胞,如巨噬细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞、NK细胞等。
SVF部分约2/3的细胞为免疫细胞,每克组织中含有(2～5)×107个免疫细胞,其中巨噬细胞是数量占比最大的免疫细胞。
肥胖发生时往往伴随免疫细胞的数量和状态的变化,并且发生固有免疫和适应性免疫应答,所以脂肪组织又被认为是免疫活跃的器官[6]。
胰岛素敏感的器官(如骨骼肌、脂肪、心脏)对胰岛素刺激反应不灵敏的状态称为胰岛素抵抗[7]。
胰岛素促进葡萄糖的摄取同时抑制肝脏、肾脏和小肠中葡萄糖的产生,从而降低血糖。
当胰岛素抵抗发生时往往伴随高血糖,进而引发糖尿病。
抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制--瘦素抵抗假说
抑郁症与糖尿病共病的运动干预机制--瘦素抵抗假说刘微娜;季浏【摘要】Diabetic patients with depression phenomenon is attracting more and more attention , long‐term use of tricyclic antidepressants and SSRIs will increase the risk of diabetes .Exercise promotes recovery of depressive patients and patients with diabetes ,but the mechanisms under‐lying the exercise intervention still remain unknown .For diabetes patients with co‐morbid de‐pression ,focus should be on downstream of leptin signaling and leptin resistance .JAK2/STAT3 pathway is involved in leptin signaling via leptin receptor (LepRb) phosphorylation , and inflammatory cytokines (ICK) induces IKKβ/NFκB activation .JAK2/STAT3 and IKKβ/NFκB pathway are inhibited by the suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3 ) in leptin re‐sistance .Therefore ,the current study puts forward that LepRb/ICK‐SOCS3 pathway mediates leptin resistance in exercise intervention for comorbidity of depression and diabetes .The pro‐spective findings may contribute to our understanding of the comorbidity between depression and diabetes ,and suggest a new target or guide for pharmacological research and development against metabolic diseases .%糖尿病患者罹患抑郁症现象正吸引越来越多的关注，常用抗抑郁药又会增加糖尿病风险。
电针调控SIRT1-NF-κB炎性信号通路改善胰岛素抵抗肥胖的表观遗传学机制研究
电针调控SIRT1-NF-κB炎性信号通路改善胰岛素抵抗肥胖的表观遗传学机制研究电针调控SIRT1/NF-κB炎性信号通路改善胰岛素抵抗肥胖的表观遗传学机制研究胰岛素抵抗是导致肥胖和2型糖尿病的主要原因之一。
研究表明，SIRT1（silent mating type informationregulation 2 homolog 1）和NF-κB（核因子-κB）是胰岛素抵抗发生和发展的关键因子，并且它们的相互作用在炎症信号传递中起着重要作用。
近年来，电针作为一种有效的治疗方法，被广泛用于代谢性疾病的治疗，包括胰岛素抵抗和肥胖。
然而，其作用机制尚不完全明确。
本研究旨在探讨电针调控SIRT1/NF-κB炎性信号通路改善胰岛素抵抗肥胖的表观遗传学机制。
实验中，我们选取了高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，将其随机分为电针组和对照组。
电针组的小鼠将接受电针治疗，对照组的小鼠则接受假电针治疗。
治疗周期为8周。
在治疗结束后，我们测量了小鼠体重、胰岛素敏感性指数和血脂水平，并进行了组织学分析。
结果显示，电针组的小鼠体重显著低于对照组，并且胰岛素敏感性指数显著提高。
此外，电针还能降低小鼠的血脂水平，减少脂肪组织的积累。
组织学分析显示，电针治疗能够显著减少脂肪组织中的炎症细胞浸润，抑制炎性因子的表达。
进一步的机制研究发现，电针能够显著提高SIRT1的表达水平，并同时抑制NF-κB的激活。
SIRT1是一种重要的去乙酰化酶，能够参与调节细胞内的多种生物过程，包括炎症反应和代谢调节。
NF-κB是一种关键的炎性信号传导分子，参与多种炎症反应的调控。
电针通过调节SIRT1/NF-κB炎性信号通路，抑制炎症反应的发生，从而改善胰岛素抵抗和肥胖。
此外，我们还观察到电针治疗能够影响DNA甲基化水平。
DNA甲基化是一种重要的表观遗传学修饰方式，与基因沉默和转录调控密切相关。
电针治疗能够显著降低脂肪组织中的DNA 甲基化水平，尤其是在与SIRT1、NF-κB相关的基因区域。
肥胖2型糖尿病的降糖新药及其临床应用
艾塞 那 肽最 初 由毒 晰属 动物 唾液 中分 离 ，是 发现 的第 一 个可 由唾液腺 分 泌 的 内分 泌物 质 。艾 塞那 肽有
胖２ 型糖 尿病 的治疗 。
Ｌ Ａ Ｌｒｇ ｔ ｅ ｆ ｃ ｄ ｔ ｎｉ ｉ ｅ ｓ Ｅ Ｄ（ｉ ｌ ｉ ｅｔ ｎ Ａｃｏ Ｄ ａ ｔ ） ａ ｕｄ Ｅ ａ ｉ ｎ ｂ ｅ 是一项 ５ ％的氨 基 酸序 列 与 哺 乳动 物 ＧＬ 一 同源 ，与 ＧＬ 一 ３ Ｐ１ Ｐ１
后者 降 解 ，这些 特性 可延 迟 利拉鲁 肽 的吸 收并 延长 其 应 ，通 常认 为利 拉鲁 肽 比较 安全 ，但 大 鼠和小 鼠实验 在 血浆 中的 半 衰期 ，因此 在 人 体仅 需 每 日１ 给药 即 显示可剂量依赖性和用药持续时间依赖性地诱发甲状 次 可 起 到 良好 的 临 床 效 果 。 利 拉 鲁 肽 可 以有 效 减少 进 腺 Ｃ 胞 肿瘤 ，但 尚无 导致 人 类 发生 甲状 腺 髓样 癌 等 细 食 ，降 低体 重 ，其作 用机 制 可能是 ：①升 高下 丘脑 弓 甲状 腺Ｃ细胞 肿瘤 的证 据 。 状 核 的Ｃ Ｒ Ｎ 水 平 ；②阻止 体重 减轻 诱导 的 弓 ２艾 塞那 肽 Ａ ＴｍＲ Ａ ．
４ ０多例２ ００ 型糖尿病 患者参 与的研究， 以利拉鲁肽 作为基 受 体具 有高 度亲 和性 ，并具 有相 似 的生 物学 作用 。艾 础 药物 ，单独 或联 合一 种或 两种 口服 降糖 药 ，研究 其 塞 那肽 的Ｎ 不被Ｄ Ｐ４ 端 Ｐ －分解 ，故 血浆 半衰 期更 长 。 疗 效及安 全性 。Ｌ Ａ 系列研究结果 显 ＥＤ ，利 拉鲁 肽
员、中华医学会科 学技术评
审 委 员、 国 家 自 Ｅ ｅｄ 一的治 疗药 物（ 塞那 肽） ｘｎ ｉ ４ ｎ 艾 。
210974950_瘦素调控JAK2
doi :10.3969/j.issn.1002-7386.2023.01.004·论著·瘦素调控JAK2/STAT3信号通路对心肌梗死小鼠心室重构的影响郝春媛 李同华 任洋 张誉洋项目来源:陕西省自然科学基础研究计划项目(编号:2021JM⁃587)作者单位:710002 陕西省西安市第一医院心内科通讯作者:张誉洋 E⁃mail:nocm55@ 【摘要】 目的 通过构建心肌梗死小鼠模型,探讨瘦素是否参与影响心肌梗死梗死小鼠的心室重构过程及其内在机制。
方法 随机选取72只C57BL /6小鼠分为假手术组、心肌梗死组、阳性药物组、瘦素高剂量组、瘦素低剂量组、通路抑制剂组,每组12只。
心脏彩色多普勒超声仪检测记录6组小鼠左心室心脏射血分数(EF )、短轴缩短率(FS )、左心室舒张末期内径(LVEDD )、左心室收缩末期内径(LVESD );瘦素试剂盒检测瘦素表达;正电子发射计算机断层显像(PET⁃CT )法检测葡萄糖代谢程度,计算18F⁃FDG 标准化摄取值(SUV );苏木精⁃伊红(HE )染色、Masson 染色观察心肌梗死组织病理学变化,计算胶原面积比;Western blot 法检测心肌梗死组织Janus 激酶2(JAK2/p⁃JAK2)、信号转导和转录激活因子3(STAT3/p⁃STAT3)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(p21/p27)的表达。
结果 假手术组心肌梗死组织完整;与假手术组相比,心肌梗死组小鼠心肌梗死组织缺损严重,LVEDD 、LVESD 、胶原面积比显著升高(P <0.05),心肌梗死组织p21、p27蛋白表达量及JAK2、STAT3磷酸化程度显著升高(P <0.05),FS 、EF 、18F⁃FDG SUV 显著降低(P <0.05);与心肌梗死组相比,阳性药物组、瘦素高剂量组、瘦素低剂量组小鼠心肌梗死组织逐渐恢复,LVEDD 、LVESD 、胶原面积比显著降低(P <0.05),FS 、EF 、18F⁃FDG SUV 及JAK2、STAT3磷酸化程度显著升高(P <0.05),p21、p27蛋白表达量显著降低(P <0.05);与瘦素高剂量组相比,瘦素低剂量组、通路抑制剂组小鼠心肌梗死组织恢复缓慢,LVEDD 、LVESD 、胶原面积比显著升高(P <0.05),FS 、EF 、18F⁃FDG SUV 及JAK2、STAT3磷酸化程度显著降低(P <0.05),p21、p27蛋白表达量显著升高(P <0.05);瘦素高剂量组与阳性药物组各项指标差异均无统计学意义(P >0.05)。
最新：2型糖尿病患者体重管理的研究进展要点2024
最新：2型糖尿病患者体重管理的研究进展要点2024据国际糖尿病联盟统计，2022年全球糖尿病患病人数已达5.37亿，其中90%为2型糖尿病，且患病率仍在增加。
超重/肥胖是2型糖尿病最常见的合并症之一。
有国外研究显示，在糖尿病患者中，合并超重/肥胖者比例高达65.3%。
在中国，糖尿病人群中超重、肥胖和中心性肥胖的患者比例分别为41%、24.3%和45.4%。
超重/肥胖是2型糖尿病致病的高危因素之一，超重/肥胖人群的糖尿病患病率高于普通人群。
2型糖尿病和超重/肥胖症患者均易罹患心血管疾病，而当两种疾病共患时，可能进一步增加心血管疾病的发生风险。
而近年来的meta分析显示，1987年至2022年间，全球2型糖尿病患者的HbA1C 控制水平虽有所改善，但体重指数却逐年上升。
这意味着目前2型糖尿病的整体疾病控制情况并不理想。
临床研究显示，针对2型糖尿病患者进行适当减重能带来多方面的获益。
近年来，在美国糖尿病学会(American Diabetes Association, ADA)糖尿病诊疗指南(后文简称ADA指南)等指南/共识的修订更新中，体重管理的重要性也逐渐上升，糖尿病疾病管理的目标已从既往的控制血糖转变为"控糖、减重"双重管理。
基于此，未来如何实现对2型糖尿病合并超重/肥胖患者的长期、有效体重管理，值得深入探讨。
一、体重管理对于2型糖尿病患者的重要性首先，肥胖可能导致2型糖尿病的发生。
2型糖尿病的发病机制复杂，其重要机制之一是胰岛素抵抗。
一方面，肥胖患者常出现脂肪细胞肥大、内脏肥胖面积增加和异位脂肪沉积等，并伴随着脂肪因子分泌特征的改变-促炎因子[如肿瘤坏死因子、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和瘦素]分泌增加而抗炎因子(如IL-10和脂联素)分泌减少，最终导致胰岛素抵抗；另一方面，肥胖可诱导胰岛β细胞增殖，促进胰岛素代偿性分泌增多，引发胰岛素抵抗，最终导致β细胞功能衰竭，使患者从糖尿病前期进展为2型糖尿病。
揭示燃烧棕色脂肪抵御2型糖尿病和肥胖的分子机制
JCB：揭示燃烧棕色脂肪抵御2型糖尿病和肥胖的分子机制
导读
近日，一项发表在国际杂志The Journal of Cell Biology上的研究论文中，来自洛克斐勒大学的研究人员通过研究鉴别出了一种信号通路，其可以刺激棕色脂肪细胞摄入葡萄糖，或可用于治疗2型糖尿病和肥胖。
近日，一项发表在国际杂志The JouRNAl of Cell BioLogy上的研究论文
中，来自洛克斐勒大学的研究人员通过研究鉴别出了一种信号通路，其可以刺激棕色脂肪细胞摄入葡萄糖，或可用于治疗2型糖尿病和肥胖。
当机体面对低温时，交感神经系统会激活棕色脂肪细胞表面的肾上腺受体进而刺激棕色脂肪细胞对血液中葡萄糖的摄入，随后棕色脂肪细胞会利用葡萄糖作为燃料来为机体产热。
葡萄糖的摄入也可以通过胰岛素来诱导，然而尽管研究人员已经揭示了胰岛素刺激的葡萄糖摄入，但是肾上腺受体依赖的葡萄糖摄入的机制尚不清楚。
这项研究中研究人员通过对小鼠进行研究发现，mTORC2信号通路是棕色脂肪组织肾上腺受体刺激的葡萄糖摄入的关键调节子，一种名为mTOR的蛋白激酶参与该过程，其可以刺激名为GLUT1的葡萄糖入口蛋白向棕色脂肪细胞表面进行运输。
研究者Tore Bengtsson教授说道，当前我们发现的新型信号路径和由胰岛素刺激的信号路径并不相同，这就意味着棕色脂肪细胞中的信号通路很有可能在2型糖尿病患者机体中处于激活状态，而2型糖尿病患者机体中的胰岛素信号恰恰处于被损伤状态。
本文研究为开发有效的工具来控制2型糖尿病患者机体的血糖提供了一定的帮助，同时也揭示了，刺激mTORC2信号通路从而利用棕色脂肪燃烧的能量或许是治疗肥胖的有效策略。
（转化医学网）。
核因子-κB在新诊断2型糖尿病肥胖患者中的作用
核因子-κB在新诊断2型糖尿病肥胖患者中的作用孙燕;饶惠平;李新荣;刘军【摘要】目的探讨核因子-κB在新诊断2型糖尿病肥胖患者中的作用.方法选择新诊断2型糖尿病患者50例来自内科住院(非肥胖者22例,肥胖者28例).分离血标本外周单个核细胞检测其中NF-κB p65 mRNA表达水平,以β-actin为内参照.结果新诊断2型糖尿病肥胖组间血清炎症因子hsCRP高于非肥胖组(P<0.01);2型糖尿病肥胖组间NF-κB p65mRNA水平显著高于非肥胖组(P<0.01).Logistic回归分析提示NF-κB、hsCRP、TG与肥胖呈正相关(P<0.05),HbA1C与肥胖呈负相关(P<0.05).结论 NF-κB在新诊断2型糖尿病肥胖患者的表达水平升高,提示可能参与2型糖尿病肥胖患者炎症的发生.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2017(007)023【总页数】4页(P185-187,218)【关键词】糖尿病;肥胖;核因子-κB;C反应蛋白【作者】孙燕;饶惠平;李新荣;刘军【作者单位】广东省中山市南朗医院内科,广东中山 528451;广东省中山市南朗医院内科,广东中山 528451;广东省中山市南朗医院内科,广东中山 528451;广东省中山市南朗医院内科,广东中山 528451【正文语种】中文【中图分类】R587.1肥胖症是引发心脑血管事件的高危风险因素及导致人类致死致残的主要原因之一，其主要病理生理特点是胰岛素抵抗以及高胰岛素血症[1]。
多数存在2型糖尿病患者都存在肥胖症状以及不同程度的相关胰岛素抵抗情况，多认为胰岛素抵抗属于2型糖尿病肥胖患者的重要病理及生理相关因素[2]。
核因子-κB是机体炎症有关的重要核转录相关因子，NF-κB所介导的有关炎症反应和肥胖的出现及发展存在一定相关关系[3]。
本文对新诊断的存在2型糖尿病且肥胖的患者PMNC的NF-κB 活性变化，有望为防治以胰岛素抵抗为基础的肥胖及相关性2型糖尿病提供新的治疗靶点。
胰岛素代谢和肥胖疾病的分子机制
胰岛素代谢和肥胖疾病的分子机制胰岛素代谢与肥胖疾病的分子机制胰岛素代谢指的是胰岛素在人体内的代谢过程。
胰岛素是一种蛋白质激素，能够调节葡萄糖和脂肪的代谢。
胰岛素分泌增多或者减少都会对葡萄糖和脂肪的代谢造成影响，从而导致一系列代谢性疾病的发生，如肥胖症、糖尿病等。
肥胖症是一种常见的代谢性疾病，其发生主要涉及胰岛素代谢途径的异常，进而影响人体的能量代谢。
近年来，研究人员发现与肥胖症相关的分子机制主要涉及两个关键的代谢途径——胰岛素信号通路和SIRT1/CLOCK途径。
一、胰岛素信号通路胰岛素信号通路是人体内糖代谢的重要调节途径，通过这个途径胰岛素能够促进细胞葡萄糖的吸收和利用，并抑制葡萄糖的合成。
胰岛素信号通路分为IRS-PI3K-AKT-mTOR和IRS-RAF-MEK-ERK两个分支。
(一)IRS-PI3K-AKT-mTOR分支IRS-PI3K-AKT-mTOR分支是胰岛素信号的主要传递通路。
当胰岛素结合胰岛素受体时，细胞质内的IRS-1被活化，随后激活PI3K并产生PIP3，最终使得AKT被磷酸化而产生活性。
活性的AKT能够对多个靶蛋白进行修饰，从而调节细胞的生长和代谢。
AKT的一个重要靶点是mTOR蛋白，mTOR是一个大分子复合物，能够调节细胞的增殖和生长。
研究发现，mTOR在肥胖症的发生中起重要作用。
肥胖症患者的脂肪细胞中mTOR的表达水平明显提高，从而导致脂肪细胞的增大和数量的增加。
(二)IRS-RAF-MEK-ERK分支IRS-RAF-MEK-ERK分支被认为是胰岛素信号与增殖因子信号的重要联结点。
在胰岛素的作用下，胰岛素受体能够激活IRS-1，并进一步激活c-Raf蛋白。
激活后的c-Raf蛋白能够将其下游的MEK蛋白磷酸化而处于活性状态。
活性的MEK进一步磷酸化ERK蛋白，最终达到细胞增殖和生长的调节作用。
研究发现，长期暴露于高脂膳食中的小鼠脂肪组织中IRS-RAF-MEK-ERK路径的活性明显提高，而IRS-PI3K-AKT-mTOR路径的活性则降低。
SH2B1基因多态性与2型糖尿病发病相关性的研究进展
SH2B1基因多态性与2型糖尿病发病相关性的研究进展曹仁俊1，杨艳兰21山西医科大学，太原030000；2山西医科大学附属人民医院摘要：遗传易感性在2型糖尿病（T2DM）的发生发展过程中具有重要作用。
类固醇受体共激活因子同源性2B 衔接蛋白1（SH2B1）是一种重要的调节人体代谢的衔接蛋白，通过参与瘦素、胰岛素等多种激素的信号转导途径，影响T2DM的发病及病程进展。
研究显示，SH2B1基因多态性与T2DM显著相关，SH2B1通过增加胰岛素信号及调控β细胞参与胰岛素信号转导，通过增加瘦素信号来参与瘦素信号转导，通过增加成脂转录调节因子的表达来参与脂肪细胞分化。
研究SH2B1基因多态性与T2DM发病的相关性，可为糖尿病的预防及治疗提供新的思路。
关键词：2型糖尿病；类固醇受体共激活因子同源性2B衔接蛋白1；基因多态性；胰岛素抵抗；肥胖doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.14.023中图分类号：R587.1文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）14-0085-042型糖尿病（T2DM）是以高血糖为特征的代谢性疾病。
除环境因素外，遗传易感性也在T2DM的发病中起关键作用。
全基因组关联研究识别出众多基因如KCNQ1、CDKAL1、TCF7L2、HNF4A、SH2B1、HNF1B、DUSP9等与T2DM的发病、预后及疾病的严重程度密切相关［1-2］。
类固醇受体共激活因子同源性2B衔接蛋白1（SH2B1）是哺乳动物的一个关键代谢调节因子，在脂肪组织、脑、肝、心、骨骼肌中均有丰富的表达。
SH2B1基因位于16号染色体，长度10kb，包含9个外显子。
SH2B1基因通过交替的mRNA剪接编码α、β、γ、δ四种同工型，这四种亚型具有相同的保守的N端二聚化（DD）和中央血小板同源性（PH）结构域，不同的C端SH2结构域［3-4］。
SH2B1作为重要的衔接蛋白，能够将特定的蛋白质募集到活化的受体上，参与Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶介导的多种信号通路，如胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、神经生长因子、脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF），以及JAK家族的酪氨酸［5］。
2022 医药魔方转化医学TOP25靶点(一)--代谢疾病相关靶点
2022 医药魔方转化医学TOP25靶点（一）--代谢疾病相关靶点肥胖、糖尿病和脂肪肝是一组相互密切联系的慢性内分泌代谢疾病，发病核心为胰岛素抵抗。
肥胖可使糖尿病患病风险提高5 倍，而20-45% 糖尿病患者合并肥胖。
肥胖者中60-90% 合并脂肪肝，40% 糖尿病患者合并有脂肪肝。
脂肪肝患者20~45% 合并糖尿病，即便是体重正常者，亦可升高糖尿病风险2~3 倍。
可见，有效减重可以减少内脏脂肪，减轻胰岛素抵抗，降低糖尿病和脂肪肝发生和进展风险。
有效控制血糖则可减轻脂肪肝，而有效控制脂肪肝也可减轻胰岛素抵抗，改善血糖控制。
与之相关的三类药物开发均是热门领域。
在之前的介绍中，我们提及到了2022 医药魔方转化医学TOP25靶点，其中代谢疾病相关的靶点有4个，分别是GLP-1R/GIPR、INHBE、lysosomal AMPK（PEN2/Aldolase）和CIDEB，接下来我们一一详细介绍。
代谢疾病热门靶点一：GLP-1R/GIPRGLP-1 受体激动剂有望成为最好的减肥药物。
在2021 年发表在Lancet 上的一项荟萃分析表明，与其他药物相比，司美格鲁肽(Semaglutide) 在相同副反应事件风险的情况下，更可能使体重减少5%及以上。
而另一项Ⅰ期临床试验中，不改变生活方式，cagrilintide + 司美格鲁肽2.4 mg 治疗20 周后，平均体重降低17.1%，有望进一步缩小药物治疗与减肥手术的差距。
2022 年6 月，Eli Lilly 在N Engl J Med 上披露了tirzepatide （GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂）减肥的III 期SURMOUNT-1 试验结果，72 周减重13.5-20.1%，这是一个极不寻常的降幅，老一代药物的减重幅度在3.0-8.6%，而最新的司美格鲁肽2.4 mg，减重幅度也只有15.2%。
可以看出，基于GLP-1R|GIPR 双靶点的减重药物或可达到与胃转流手术同等的减重效果。
基于S6K1靶点的抗2型糖尿病和抗肥胖的药物作用机理研究
基于S6K1靶点的抗2型糖尿病和抗肥胖的药物作用机理研究糖尿病是人类最重要的一种慢性代谢性疾病。
生活水平的提高和生活方式的改变导致的营养过剩和运动缺乏是诱发2型糖尿病和肥胖的最重要因素。
微血管和大血管循环障碍带来的糖尿病综合症是糖尿病发病和死亡的主要原因。
病理生理学研究发现糖尿病的发生主要是由于胰岛素分泌不足和受体敏感性下降,即胰岛素抵抗。
在正常情况下,胰岛素结合至胰岛素受体能够激活下游的磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)信号通路。
该通路中的一个关键性激酶是AKT,激活AKT能够促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)从细胞浆转移至细胞膜上,从而增加葡萄糖吸收。
另外,AKT能促进进入细胞内的葡萄糖合成为糖原;AKT同时还能抑制肝细胞内的糖异生从而减少葡萄糖释放。
在胰岛素抵抗的情况下,胰岛素刺激其受体的敏感性下降,导致AKT的磷酸化水平增加不明显,AKT活化能力不足,调控血糖水平能力下降从而导致血糖升高,即糖尿病。
S6K1(p70 S6激酶)是PI-3K通路中的一个重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,该酶在营养过剩的情况下持续性过度激活,显著降低胰岛素受体的敏感性,诱发2型糖尿病和肥胖。
S6K1下游的一个重要底物是胰岛素受体底物(IRS-1)。
S6K1磷酸化IRS-1的S1101位点,降低IRS-1的稳定性,抑制IRS-1与磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)的p85亚单位的结合。
抑制S6K1活性会反馈性激活PI-3K 信号通路,增加葡萄糖吸收。
S6K1在糖尿病的发病机理中发挥重要的作用,S6K1抑制剂可增加胰岛素受体的敏感性从而增加葡萄糖吸收并降低血糖水平。
S6K1在肥胖的发病机理中也起着非常重要的作用。
S6K1基因缺陷型的小鼠能够抵抗高脂肪饲料诱导的肥胖和2型糖尿病。
一方面主要是由于S6K]参与脂肪干细胞的分化;另一方面,近年来研究发现在肿瘤细胞和神经元细胞中,S6K1抑制剂抑制S6K1活性后,导致AMPK激活进而诱导自噬。
肥胖症的分子机制及治疗新进展
肥胖症的分子机制及治疗新进展肥胖症是当今世界上最为常见的慢性疾病之一，其引起的健康问题已经成为公共卫生领域的一个重要难题。
因此，对于肥胖症的分子机制及治疗新进展进行深入探究具有重要意义。
一、肥胖症的分子机制肥胖症是因为能量摄入远远超过消耗，导致机体能量代谢紊乱而发生的一种代谢性疾病。
其分子机制的研究主要集中在以下几个方面。
1.神经因素神经因素在肥胖症的发生中起到了关键作用。
不同脑区间的神经元之间的相互作用可以调节摄食和能量消耗的平衡。
其中下丘脑和腹侧丘脑是调节能量代谢的两个主要区域。
详细调控机制是：下丘脑中POMC/CART神经元和AGRP/NPY神经元是控制进食和能量消耗的关键因素，而腹侧丘脑中的POMC神经元保持低饥饿感和高代谢率。
过多的神经元减少会导致体重增加和肥胖症的发展。
2.代谢因素代谢因素对肥胖症的发展也有很大的影响。
代谢紊乱或代谢率的减缓会导致能量底烧，最终导致体重增加。
目前较为热门的两种代谢因素为能量受体分子AMPK和Sirtuins家族。
由于AMPK分子能够通过调控脂肪酸、胆固醇合成和氧化等减少脂肪摄入并增加能量消耗，因此一直是治疗肥胖症的潜在靶点。
而Sirtuin家族则促进脂肪酸代谢、增加胰岛素敏感性和调节葡萄糖酵解等。
这两种代谢因素测试的临床价值在未来的临床研究中将有所增长。
3.肠道因素肠道在能量平衡调节中也起着非常重要的作用。
肠道基质可以控制营养物质的吸收和代谢，进而影响体重和能量代谢。
肠道菌群的调节和对益生菌的補助治疗都具有巨大的潜在疗效。
二、治疗新进展肥胖症的治疗是一个多学科、多方位的系统工程，其核心在纠正体内的能量代谢失调以达到减轻体重和改善相关疾病的目标。
目前，针对肥胖症的治疗手段主要包括非手术治疗和手术治疗两种方法。
1.非手术治疗目前，针对肥胖症的非手术治疗手段主要包括以下几种：(1)膳食与运动干预膳食干预可通过控制能量和脂肪的摄入来达到减轻体重的目的。
运动干预通常是采用有氧运动和力量训练相结合的方式，以提高身体代谢水平，增加热量消耗和肌肉骨骼质量。
题目免疫细胞在肥胖和2型糖尿病中的作用
题目：免疫细胞在肥胖和2型糖尿病中的作用
时间：2015年4月20（周一）下午3点
地点：免疫学研究中心（老实验楼六楼）
主讲人：叶建平教授（美国路易斯安娜州立大学）
主讲人简介：叶建平教授是美国路易斯安那州立大学终身教授、分子生物学家，也是我校杰出校友，他主要致力于免疫系统和代谢系统相互作用的分子机制研究。
叶教授在SCI期刊上发表超过100篇著作，引用超过4600次（谷歌网站数据）。
叶教授现任Diabetes、American Journal of Physiology等多种著名杂志编委，同时担任美国国立卫生研究院（NIH）和美国糖尿病学会（ADA）基金评审常务委员，为美国华人糖尿病学会（CADA）创始人之一，曾任美国华人糖尿病学会（CADA）副主席（2004-2007）和主席（2007-2009）。
主要学术成就：
（1）首先揭示肥胖通过缺氧反应引起脂肪组织慢性炎症，提出肥胖慢性炎症“缺氧说”。
此学说已得到同行的广泛接受并被高频引用。
（2）率先提出并证实炎症作为一种反馈信号刺激能量消耗，促进脂肪组织中的血管新生。
该理论彻底改变了关于肥胖炎症的传统观念。
（3）首先证明小檗碱（黄连素）通过抑制线粒体调节糖和脂肪代谢，为中药的作用机制提供了新的学说。
该学说已成为小檗碱（黄连素）作用机制的主流学说并被高频引用。
（4）率先发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一种新型胰岛素增敏剂。
丁酸钠可调节肥胖小鼠的胰岛素敏感性，并显著增加能量消耗，诱导FGF21在肝脏的表达。
肥胖与糖尿病的关系及发病机制的研究进展
肥胖与糖尿病的关系及发病机制的研究进展
王晓健
【期刊名称】《中国疗养医学》
【年(卷),期】2011(020)008
【摘要】@@ 肥胖与2型糖尿病(diabetes mellitus,DM)是常见的内分泌代谢疾病,已成为世界范围的流行病.多项研究结果显示,肥胖尤其是腹型肥胖是2型DM 发病的独立危险因素.2型DM和肥胖均属于与生活方式密切相关的多因素、多基因遗传性疾病,但两者之间的关系及其发病机制尚不十分明确.本文对近几年国内外有关的研究作一综述.
【总页数】3页(P723-725)
【作者】王晓健
【作者单位】266071,济南军区青岛第二疗养院
【正文语种】中文
【相关文献】
1.胃肠激素与糖尿病胃轻瘫发病机制的关系研究进展 [J], 刘晓娜;吴兴全;王富春
2.β3-肾上腺素能受体基因变异对肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗发病机制的研究进展 [J], 吴锦丹;沈捷;马向华
3.肠道菌群与肥胖、糖尿病关系的研究进展 [J], 袁宵潇; 罗飞宏
4.肥胖与2型糖尿病关系的研究进展 [J], 赛米•赛麦提;买买提•依斯热依力;艾克拜尔•艾力
5.骨量-肌量减少性肥胖综合征与2型糖尿病关系的研究进展 [J], 万家敏;赵柯湘;孙悦;邓紫丹;罗成;肖谦
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水杨酸制剂或靶向破坏IKKβ逆转由肥胖及饮食引起的胰岛素抵抗
水杨酸制剂或靶向破坏IKKβ逆转由肥胖及饮食引起的胰岛素抵抗黄知敏;翁建平【期刊名称】《中国糖尿病杂志》【年(卷),期】2001(9)5【摘要】@@大剂量水杨酸制剂,包括水杨酸钠及阿斯匹林(Aspirin)治疗2型糖尿病的作用机制,及通过IKK复合物(包括IKKα、IKKβ、IKKγ)旁路调节胰岛素信号转导,从而逆转由肥胖及饮食引起的胰岛素抵抗的分子靶点的研究在动物实验中获得突破性进展.该研究用12周Zucker fa/fa大鼠及8周ob/ob小鼠,分别给予120mg/kg@d-1的Aspirin持续皮下注射3周,观察到空腹血糖及胰岛素水平下降,葡萄糖耐量(GTT)及胰岛素耐量(ITT)均明显改善,提示胰岛素敏感性提高,同时血浆甘油三酯及游离脂肪酸浓度下降,此剂量Aspirin并未引起肝损害,也不影响摄食及体重.分离Zucker大鼠的肝脏及肌肉组织以检测各种胰岛素信号蛋白,发现上述组织中胰岛素受体(IR)及胰岛素诱导的AKT蛋白激酶酪氨酸磷酸化活性增强,胰岛素受体底物1(IRS-1)电泳迁移率提高,显示负性信号转导的丝氨酸,苏氨酸磷酸化程度降低,提示胰岛素生物效应的增强.【总页数】1页(P302)【作者】黄知敏;翁建平【作者单位】无【正文语种】中文【中图分类】R587【相关文献】1.不同健脾中药对饮食诱导肥胖大鼠肥胖程度及胰岛素抵抗的影响 [J], 张佳琪;王雪;林海青;姜月华;姜萍;李晓2.肠道微生态制剂联合改良低碳饮食靶向调控肥胖症患者体脂代谢及肠屏障功能的效果分析 [J], 刘建国;潘勇;李翰宇;刘燕;张圳甜;林秀萍;张苑;刘亚静;张帆;张雷钧;肖烈辉;徐爱民;朱翠凤3.肠道微生态制剂联合改良低碳饮食靶向调控肥胖症患者体脂代谢及肠屏障功能的效果分析 [J], 刘建国;张雷钧;肖烈辉;徐爱民;朱翠凤;潘勇;李翰宇;刘燕;张圳甜;林秀萍;张苑;刘亚静;张帆4.饮食诱导肥胖与肥胖抵抗大鼠抵抗素的表达及与胰岛素抵抗的关系 [J], 李燕;汪翼;何守森;李倩;周亚平;林萍;高蓬花5.三七皂苷Ft1缓解高脂饮食引起的小鼠肥胖和胰岛素抵抗 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
李孝堃的科研成果
李孝堃的科研成果5月7日，最新一期的国际顶尖学术期刊《Cell Metabolism（细胞代谢）》——《Cell（细胞）》子刊，发表了我校李校堃科研团队的研究成果：“Adiponectin Mediates the Metabolic Effects of FGF21 on Glucose Homeostasis and Insulin Sensitivity in Mice （小鼠FGF21通过调控脂联素发挥其维护机体血糖平衡及胰岛素敏感性的作用）”，该论文第一作者是药学院院青年教师林灼峰博士，通讯作者是李校堃。
这是我校教师首次以第一作者和通讯作者身份在该顶尖学术期刊(影响因子：17.7)发表研究论文。
李校堃科研团队研究发现，成纤维细胞生长因子21(FGF21)作为FGF家族的重要成员，能够对机体胰岛素产生增敏效应，且其增敏效应是通过胰岛素增敏激素-脂联素（Adiponectin）来发挥作用。
该研究首次揭示了FGF21的胰岛素增敏作用的机制。
FGF21具有降低机体血糖血脂、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞等多种糖脂代谢调控的功能，在Ⅱ型糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、脂肪肝等多种代谢综合征的临床应用方面极具潜力。
据悉，李校堃领衔的科研团队，在“十二五”期间重点对FGF21进行新药的研究开发。
该项研究不仅明确了FGF21对糖脂代谢的调控机制，而且对于开发肥胖、糖尿病的药物有重要的意义，加深了对肥胖、糖尿病病理进程的理解。
该项研究得到了国家新药创制重大项目、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金的资助。
《Cell》是与《Science》、《Nature》等齐名的世界权威杂志，是生命科学研究领域的顶尖杂志。
创刊30多年间，Cell出版社旗下期刊共发表了59篇诺贝尔奖获得者的论文，其中10篇论文为作者的获奖论文。
据Thomson ISI 最新统计数据表明，Cell是近10年来在分子生物学和遗传学研究领域中最热门和最具影响力的期刊，作为Cell子刊《Cell Metabolism》，其涉及的研究领域覆盖代谢领域各项基础研究，已成为代谢领域全球科学研究成果报道的前沿阵地。
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DO I : 10. 3 969 / j. issn. 1 672 734 7. 2 010. 03. 0 04
M o lecular m echanism of SH 2 B 1 in regulating JAK 2 / IR S2 during obesity developm ent
DUAN Chao ju n , TANG Can e , L I AO L an , L I Cu i , SU T ao , CHEN Zhuchu
Objective
In order to investiga te the effect o f S H 2B 1 on lept in sig na l transduction
JAK 2 / I R S2 and its biolog ic al fu nction. M ethods V itro kinase assay and W estern b lo t w ere used to analyse tyrosin e phosphorylat in of key m o lecu le JAK 2 and in sulin receptor substrate 2 ( I R S2 ) . EL ISA w as used to m easure the plasm a leptin leve ls in m ice. T he postnata l grow th of m ice w as m oni to red over 27 w eeks. R esu lts SH 2B1 dram atica lly enhanced the lept in sti m ulated tyrosin e phospho
th - /- /-
m a les than
m a les ga in ed body w e ig ht rap id ly and exceeded
( at 2 1 w eeks) w as approx i m ately t w ice heav ier than
SH 2B 1 is an endogenous enhancer of lept in sensitiv ity and re insulin receptor substrate 2; lept in signal pathw ay
[ 1]
瑞 土 C rystal Chem 公 司 产 品 , 蛋 白 酶 抑 制 剂 混 合 物 ( proteinase inh ib itor cock tail ) 、 小 鼠瘦素购自美国 S igm a A ldrich 公 司 , L ipofect AM INE
TM
2000 系 美国
。瘦 素与
收稿日期 ( Da te of recep tion)
2009- 06- 29 段朝军 , E m ai: l duan cjxy@ 126. com Th is w ork w as supported by th e N at ional N atural S cience
作者简介 ( B iography) 段朝军 , 硕士 , 副研究员 , 主要从事糖尿病、 肥胖症及恶性肿瘤方面的研究。 通信作者 ( Correspond ing author) 基金 项目 ( Foundation item s) 国家 自然 科学基 金 ( 30670990, 30871189) 。 Foundation of C h ina( 30670990 , 30871189) .
5 [8] LRb
受 体结 合 后, 与受 体相 连 的信 号 通路 启 动, 限速 关 键 分 子 JAK 2 首 先 被 活 化 , 活 化 的 JAK 2 使 瘦 素 受体 多个酪 氨 酸 残基 磷 酸 化并 募 集 胰 岛 素受 体 底 物 ( insu lin recep tor substrate 2, IRS 2 ) 和 转 录 激 活 因 子 3 ( s ign al tran sducer and activators of tran scrip t ion 3, STAT 3 ) 等 瘦 素 信 号 通 路 下 游 分 子 , 参 与 能 量 平衡 和体质 量的 调节
[ 2]
系
。用 含
。 胞 浆 JAK 2 接 头 蛋 白
1 0% 新 生 小 牛 血 清 DM E M 高 糖 培 养 液 培 养, 含 g /mL 链 霉 素 。 转 染 时 1 0 /孔 将 细 胞 接 种 于 6 孔 培 养 板 , 2 4 h 后
TM
SH 2 B 1 ( adap tor p rotein w ith a S rc h o m ology 2 dom ain, SH 2 B 1 ) 包 含 SH 2 和 PH 结 构 域 及 多 个 酪 氨 酸 残 基位 点, 高表达于 下丘脑等 瘦素 靶组 织中 有研 究
210
中南大学学报 ( 医学版 ), 2010, 35 ( 3)
http : / / xbyx. xysm. n et
- /-
fed plasm a lept in leve ls w ere respect iv e ly 3. 2 t i m es and 5. 1 ti m es h ig her in SH 2B1 w ild type litter m ates at 15 w eeks of age. S H 2 B1 w ild type litter m ates from 5 w eek. S H 2 B1 w ild type litter m ates. Conc lu sion K ey w ords: 定 表 达 瘦 素 受 体 的 细 胞 株 HEK 239LRb 和 SH 2 B1 基 因 缺 失 小 鼠 , W estern 印 迹 、[
P]
ATP 体 外 激 活 分 析 法 分 析 瘦 素 信 号 通 路 关 键 分 子 JAK 2 和 I R S2 的 酪 氨 酸 磷 酸 化 水 平 ; EL ISA 法 测 定 小 鼠 血 清 瘦 素 水 平 ; 检 测 出 生 后 至 2 7 周 小 鼠 体 质 量 。 结 果 : 在 高 效 稳 定 表 达 瘦 素 受 体 细 胞 株 H EK 2 39LRb 中 , SH 2B 13 显 著 增 强 瘦 素 刺 激 的 JAK 2 激 酶 活 性 和 IRS 2 磷 酸 化 ; 在 SH 2 B1 基 因 缺 失 小 鼠 中 , 瘦 素 刺 激 JAK 2 激 酶 活 性 和 I R S2 酪 氨 酸 磷 酸 化 水 平 均 显 著 降 低 ; 无 论 空 腹 还 是 随 机 给 食 , SH 2B 1 基 因 缺 失 小 鼠 血 清 瘦 素 水 平 均 升 高 并 发 展 为 高 瘦 素 血 症 , 其 血 清 瘦 素 水 平 与 同 窝 野 生 型 小 鼠 相 比 分 别 增 加 3. 2 倍 和 5. 1 倍 。 5 周 后 , SH 2 B1 基 因 缺 失 小 鼠 体 质 量 逐 渐 增 加 , 21 周 龄 时 , 大 约 为 同 窝 野 生 型 小 鼠 2 倍 。 结 论 : JAK 2 接 头 蛋 白 SH 2B 1 是 内 源 性 瘦 素 敏 感 性 增 强 子 , 通 过 瘦 素 J AK 2 / I R S2 信 号 通 路 参 与 瘦 素 对 体 质 量 的 调 节 , SH 2 B1 基 因 缺 失 小 鼠 易 发 展 为 高 瘦 素 血 症 及 肥 胖 。 [ 关键词 ] SH 2 B1; 肥胖症; 胰 岛 素 受 体 底 物 2; 瘦素信号通路
Invitrogen 公 司 产 品 ; 辣 根 过 氧 化 物 酶 ( HRP ) 标 记 的 羊 抗 兔 IgG 、 增 强 化 学 发 光 ( ECL ) 检 测 试 剂 盒 、 PVDF 膜 、 蛋 白 质 分 子 质 量 M arker、Triton X 1 0 0 为 瑞 典 Am ersha m B ioscien ces 公 司 产 品 。 1. 2 细胞株与细胞 转染 高 效 稳 定 表 达 瘦 素 受 体 细 胞 株 HEK 2 3 9 美 国 密 歇 大 学 医 学 院 Ru i 博 士 惠 赠 1 0 0 U /mL 青 霉 素 , 1 0 0 按 2
quired fo r m ainta in ing nor m a l bodyw e ig ht in m ice v ia lept in J AK 2 / I R S2 pathw ay. obesity;
瘦 素 ( leptin ) 由 脂 肪 组 织 分 泌 , 随 血 液 循 环 至下 丘 脑, 通 过 神 经 细 胞 膜 上 瘦 素 长 型 受 体 ( long form of the lep tin receptor, Ob R b ) 参 与 能 量 代谢 、 维持体 质量 稳定 等生 物 学效 应
中南大学学报 ( 医学版 ) J C en t Sou th Un iv (M ed S ci)
2010, 35( 3)
http : / / xbyx. xysm. n et
209
SH 2B1调控 JAK2 / I RS2 在肥胖症发病中的分子机制
段 朝军
1, 2
, 汤 参娥
1, 2
, 廖 岚 , 李萃 , 苏 涛 , 陈主 初
3
2
1
2
( 中南大学湘雅医院