第九章MAPK信号转导通路
信号通路9—MAPK Signaling
信号通路9—MAPK SignalingAPExBIO图▲ MAPK信号通路图丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK， MAP kinase）是一种对丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸特异的蛋白激酶（即丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶）。
由于MAPK是培养细胞在受到生长因子等丝裂原刺激时被激活而被鉴定的，因而得名。
MAPKs参与引导细胞反应至各类刺激物，如有丝分裂原，渗透压，热休克和促炎细胞因子。
MAPKs调节多种细胞功能，包括增殖，基因表达，分化，有丝分裂，细胞存活和凋亡。
MAPKs仅在真核生物中发现。
MAPKs属于CMGC（CDK / MAPK / GSK3 / CLK）激酶组。
CDK相关程度最大。
MAPK链由3类蛋白激酶组成：上游激活蛋白→MAPK激酶激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAPKK）→MAPK，通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。
经典的MAPK通路激活开始于细胞膜，在这里，小GTP酶和各种蛋白激酶磷酸化并激活MAPKKK（MAP kinase kinase kinase，MAP3K或MKKK，MAPK激酶激酶）。
随后，MAPKKK直接磷酸化MAPKK（MAP kinase kinase，MAP2K 或MKK，MAPK激酶），MAPKK一旦被激活就会磷酸化并激活MAPK。
MAPK 的激活导致特异性MAPK激活蛋白激酶（MAPKAPK，MAPK-activated protein kinase）的磷酸化和活化，例如RSK，MSK或MNK家族成员和MK2/3/5。
MKKK的4个亚族已得到鉴定：A. Raf亚族。
研究的最为透彻，包括B-Raf、A-Raf、Raf1。
B. MEKK亚族。
由4种MEKK构成：MEKK1~MEKK4。
C. 第三个亚族：ASK1和Tpl2。
D. 第四个亚族与上述三个有较大不同，它包括MST（mammalian sterile 20-like）、SPRK、MUK（MAPK upstream kinase）、TAK1，以及相关程度最小的MOS （molony sarcoma oncoprotein）。
丝裂原活化蛋白激酶
MAPK (MAP Kinase)亚族：
ERK2 ERK1 ERK4 ERK3 ERK5 JNK 2 JNK 3
医学课件ppt
JNK 1
8
JN K 2 JN K 3
JN K 1
p38β p38α p38δ p38γ
医学课件ppt
9
二、MAPK的蛋白结构
（一）MAPK的一级结构 苏氨酸磷酸化位点与其他蛋白激酶同
医学课件ppt
22
四、MAPK的激活
MAPK激活机制的发现 重要的实验观察：
• 20世纪80年代，观察到当GF刺激时， Tyr被磷酸化的主要蛋白为42kDa
• 佛波酯醇刺激时，产生同样的蛋白
• 胰岛素RTK催化Ser/Thr蛋白激酶
• 胰岛素刺激，产生Thr和Tyr双磷酸化的 42kDa蛋白
医学课件ppt
医学课件ppt
2
本章主要内容： • MAPK 信号通路的成员 • MAPK的蛋白结构 • MAPK通路模式 • MAPK的激活 • MAPK信号转导通路间的关系
医学课件ppt
3
一、MAPK 信号通路的成员
MAPK是信号从细胞表面→核内的重 要转递者。
已鉴定的 (据1999的统计)：
MAPK激酶激酶 (MKKK) 14种
真核细胞蛋白激酶超家族区分标志之一 • 家族成员之间具有较高的同源性
医学课件ppt
12
哺乳动物MAPK
MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
ERK1 p44 MAPK
88
ERK2 p42 MAPK 100
ERK3α p62 rat ERK3 43
100
ERK3β human ERK3 42
MAPK信号通路
MAPK细胞最基本的生命活动是细胞的生长、分化与分裂。
细胞分裂周期可分为DNA 及蛋白质合成作准备的G1 期、DNA 合成的S 期、为有丝分裂作准备的G2 期与有丝分裂的M 期以及细胞呈相对稳定状态的G0 期。
生物信息通过一系列复杂的信号传递过程来诱导相关基因的表达、调控细胞分裂,决定细胞的转归。
衰老细胞的细胞周期常阻滞于G1/ S 期或G2/M期,尤其是G1 末期的限制性调控点“R”点的阻滞。
促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAP激酶,MAPK)链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。
MAPK 链由3类蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK组成,通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子.MAPK信号通路包括：MAP激酶（MAPK）、MAPK激酶（MEK、MKK或MAPK 激酶）和MEK 激酶（MEKK、MKKK或MAPK激酶激酶）。
在哺乳动物机体中，已经发现五种不同的MAPK 信号转导通路。
其中ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。
使用这一芯片试剂盒检测RNA实验标本，操作者通过杂交反应技术，即可研究实验系统中与MAPK信号通路相关基因表达水平改变。
MAPK属于一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份，且在细胞周期调控中发挥重要的作用。
目前MAPK家族中至少有4个成员已被纯化和深入研究。
如p42mapk，p44erk1，p54MAPK及p44mpk。
MAPK可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。
新血管生成后可为肿瘤提供更多的营养，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散。
MAPK有4个主要亚族：ERK、JNK、p38MAPK和ERK5。
MAPK信号转导通路与人工关节磨损颗粒诱导骨溶解
１２ Ｊ ． ＮＫ 通 路
Ｊ Ｋ家族属保守性丝氨酸／ Ｎ 苏氨酸蛋 白激酶 ， 广泛作 用于细胞分化 、 细胞 凋亡 、 应激反应及 多种疾病 的发生发 展， 是介于正常与疾病状态 时细胞 的一个重要调节靶 点。
Ｊ Ｋ 由 ３种 基 因 （Ｎ 、Ｎ 《 、Ｎ 基 因 ） 码 组 成 ， Ｎ Ｊ Ｋ１Ｊ ｌ Ｊ Ｋ３ ２ 编 选
作 者单 位 ： ０２３ ２０ ３ ， 上海 交通 大学 附属 第六 人 民医 院骨科
转录调控 因子 （ ］ ） 及 ｃ ｕ Ａ下 ２ － ｎ氨基末 端 区域结合 ， Ｊ 使转 录 因子活性 区域发生磷 酸化 。与此 同时 ，Ｎ 又以 同二 ＪＫ 聚体或异二聚体形式与多个 基因启动子上 的活化蛋 白一 １ （ Ｐ １ 和 ＡＰ１ Ａ －） ＿ 样位点结合 ， 以提高 胆 １ 录活性 ， 转 增加 基因表 达和 蛋 白合 成 。Ｊ Ｋ信 号转 导通 路 与 Ｅ Ｋ、３ Ｎ Ｒ ｐ８ 等信号通路关 系密 切 ， 通过细胞外 信号 和刺激激 活 Ｊ ＮＫ 而进入 细胞体 内发挥生 物学效 应。因此 ，Ｎ Ｊ Ｋ也 可称作
１１ Ｅ ． ＲＫ 通 路
Ｅ Ｋ信号转导 通路包 括 Ｅ Ｋ 和 Ｅ Ｋ ， 与细胞 Ｒ Ｒ １ Ｒ ２参
杂 的信号转导通路直接或间接地调控关键 细胞核基 因的 表达 ， 而促 进 破骨 细 胞分 化 成熟 。近年 研 究ｌ 发 现 ， 从 ＿ ４ 腓 ａ 细胞 核 因子一 受 体活 化 因子配 体 （ 、 出 Ｒ ＫＬ 及 ） 核因子一Ｂ受 体 活 化 因子 （ ＡＮ ／ 保 护 素 （ Ｐ ／ ． ｃ Ｒ Ｋ） 骨 Ｏ Ｇ） Ｒ Ｋ ＡＮ Ｌ系统等激活后均可 能通过细胞 外信 号调节激酶 （ Ｒ ） 号转 导通 路参 与 破骨 细 胞形 成 、 化 和成 熟 。 Ｅ Ｋ信 分 丝裂原活化 蛋 白激 酶 （ Ｐ 信 号转 导通 路 的改变 ， ＭＡ Ｋ） 可 能是 参与破骨 细胞 调控 的 中心 环节 ， 从而调 控人 工关节 磨损颗粒诱导 的骨溶解 。
第九章MAPK信号转导通路
• MAPK是Pro指导的蛋白激酶
对于ERK2来说，其底物的一般保守性 序列为 Pro-X-Ser/Thr-Pro • 活化环中Tyr-185 和Thr-183的磷酸化， 引起该环重新折叠，与Arg结合位点相 互作用 • 酸性氨基酸替代，不导致组成性活化 • MAPK的点突变不影响其活性
五、酵母MAPK通路 酿酒酵母 — 已鉴定出5条 • 单倍体的交配途径 • 浸润性生长通路 • 细胞壁重构通路 • 双组分渗透压感受器通路 • Sho1渗透压感受器通路
（一）酵母菌中MAPK模式的组成和作用 酿酒酵母：4种MKKK 4种MKK 6种MAPK 其中，4种参加明确的5种MAPK通路 2种 (SMK1, YKL161C)参加未知 的MAPK通路 3个成员通过与支架蛋白结合而联在一起
（四）细胞壁重构通路
• 酵母的生长依赖于 有效的细胞壁重构
• PKC1：MKKKK • MKK1和MKK2的
重叠作用意义不清
（五）渗透压感受器和应激通路 酿酒酵母的2种渗透压感受器： • “双组分”渗透压感受器 低渗透压条件下激活 • 膜渗透压感受器 高渗透压条件下激活 • 2种渗透压感受器对MAPK通路的调节 作用不同
在心肌细胞 A-Raf → MEK1 → ERK1/2
在PC细胞 B-Raf → MEK1 → ERK1/2
3. ERK1/2蛋白激酶的作用底物及灭活 • 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Lue-Ser/Thr-Pro • 底物蛋白 — 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau 转录因子：Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 • 灭活: MKP-1, -3, -4
[药学]第九章MAPK信号转导通路
![[药学]第九章MAPK信号转导通路](https://img.taocdn.com/s3/m/936fe10a2af90242a895e58d.png)
核输出序列 ( NES )
MEK1 NES 激酶域 富含Pro域 D域
• MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR 在转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2 在心肌细胞 A-Raf → MEK1 → ERK1/2 在PC细胞 B-Raf → MEK1 → ERK1/2
在低渗透压条件下 • Sln1 是有活性的 • Ssk1是无活性的 • HOG1也无活性 在高渗透压条件下 • Sln1 是无活性的 • Ssk1是有活性的 • HOG1也有活性
2. Sho1依赖的渗透压感受器 Sho1：跨膜蛋白渗透压感受器 结构 ：4个跨膜区 + C-末端胞质区 ( 含SH3域)
100 50 47 44 42 51 41
100 75 62 64
（二）MAPK的二级结构和超二级结构 以ERK2为例 N端域 — 主要由β折叠和2个α螺旋组成 （1~109和320~358位氨基酸残基） C端域 — α螺旋，含磷酸化唇和MAPK插 入，催化环（Arg-147~152)
（110~319位氨基酸残基）
• 减数分裂
• 双层膜的原孢子壁包裹单层核膜的4个单倍体 • 从原孢子壁的双层间隙沉积孢子壁。
孢子壁的组成：共4层： 第一、二层：同植物细胞壁
第三层：孢子特异性的结构
聚乙酰氨基葡糖 + 聚氨基葡萄糖 第四层：电子密集层 双酪氨酸包被
从以上酵母MAPK通路的研究中看到: • MAPK通路是一个连续的蛋白激酶激
MAPK的激活机制 • 活性部位位于两个折叠域的界面
• 是通过Thr和Tyr的双位点同时磷酸化 而被激活 例：ERK2 — Tyr-185 , Thr-183
MAPK信号通路
MAPK信号通路2008-06-04 21:50MAPK,丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。
研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。
研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。
1并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路［1］。
1．1ERK（extracellular signal-regulated kinase）信号通路1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。
最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。
此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。
近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。
在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。
研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。
如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS（Son of Sevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2（MAP kinase／ERK kinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2（即p44MAPK和p42MAPK）。
MAPK信号通路
MAPK 信号通路2008-06-04 21:50 MAPK, 丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activatedprotein kinases，MAPKs )是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。
研究证实，MAPKs 信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。
研究表明，MAPKs 信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs 信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs 信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。
1 并行MAPKs 信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs 信号通路 [1]。
1．1 ERK (extracellular signal-regulated kinase)信号通路1986 年由Sturgill 等人首先报告的MAPK 。
最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K 、ERK、MBPK 、RSKK 、ERTK 等。
此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK 。
近年来，随着不同MAPK 家族成员的发现，又重新改称为ERK 。
在哺乳类动物细胞中，与ERK 相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK 信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。
研究证实，受体酪氨酸激酶、G 蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK 信号转导途径。
如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2( Grb2)的SH2 结构域相结合，而Grb2 的SH3 结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS( Son of Sevenless)结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP 解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1 的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1 可磷酸化MEK1 ／MEK2 (MAP kinase／ERK kinase)上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs ；MEKs 为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2(即p44MAPK 和p42MAPK )。
mapk信号转导通路
“mapk信号转导通路”资料合集目录一、MAPK信号转导通路在肝细胞癌中的作用研究二、MAPK信号转导通路在肝细胞癌中的作用研究三、糖肾平胶囊对STZ诱导糖尿病肾病大鼠肾脏保护及其对TGF1p38MAPK信号转导通路的影响四、MAPK信号转导通路与神经损伤研究进展五、P，pDDE诱导ROS在线粒体和MAPK信号转导通路中的作用六、P38MAPK信号转导通路在大蒜素诱导THP1细胞凋亡中的作用七、MAPK信号转导通路中ERK、JNK和P38在大鼠肝脏缺血再灌注和缺血后处理中表达的变化八、MAPK信号转导通路及凋亡蛋白在子痫前期中的研究MAPK信号转导通路在肝细胞癌中的作用研究肝纤维化动物实验模型的研究进展肝纤维化是一种常见的慢性肝病，其特征是肝脏中胶原蛋白的过度积累。
为了更好地研究肝纤维化的发病机制和寻找有效的治疗方法，建立动物实验模型是至关重要的。
本文将综述近年来肝纤维化动物实验模型的研究进展。
一、肝纤维化动物实验模型概述肝纤维化动物模型主要用于模拟人类肝纤维化的发生和发展过程，以便更深入地了解其病理生理机制。
这些模型可以通过不同的方法建立，包括化学物质诱导、基因工程和无菌炎症等。
二、肝纤维化动物实验模型的建立方法1、化学物质诱导模型：通过给动物注射化学物质，如四氯化碳、二甲基亚硝胺等，来诱导肝脏损伤和纤维化。
这种方法操作简单，但化学物质对肝脏的损伤程度和纤维化进程的调控不够精确。
2、基因工程模型：通过基因工程技术，如转基因或基因敲除技术，来改变动物体内相关基因的表达，以模拟肝纤维化的发生。
这些模型具有更好的可控性和可重复性，但制备过程较为复杂。
3、无菌炎症模型：通过向动物体内注射无菌炎症因子，如脂多糖等，来模拟慢性炎症环境下的肝纤维化。
这种方法可以在一定程度上模拟人类肝纤维化的自然病程。
三、肝纤维化动物实验模型的应用肝纤维化动物实验模型在研究肝纤维化的发病机制、药物筛选和评价等方面具有广泛的应用。
肿瘤细胞信号转导通路
肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。
一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。
调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。
MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。
（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。
MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。
注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。
（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。
MAPK信号通路
MAPK信号通路2008-06-04 21:50MAPK,丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。
研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。
研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。
1并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路［1］。
1．1ERK（extracellular signal-regulated kinase）信号通路1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。
最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。
此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。
近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。
在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。
研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。
如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS（Son of Sevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2（MAP kinase／ERK kinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2（即p44MAPK和p42MAPK）。
信号通路9—MAPK Signaling
信号通路9—MAPK Signaling订阅号APExBIO图▲ MAPK信号通路图丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK， MAP kinase）是一种对丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸特异的蛋白激酶（即丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶）。
由于MAPK是培养细胞在受到生长因子等丝裂原刺激时被激活而被鉴定的，因而得名。
MAPKs参与引导细胞反应至各类刺激物，如有丝分裂原，渗透压，热休克和促炎细胞因子。
MAPKs调节多种细胞功能，包括增殖，基因表达，分化，有丝分裂，细胞存活和凋亡。
MAPKs仅在真核生物中发现。
MAPKs属于CMGC（CDK / MAPK / GSK3 / CLK）激酶组。
CDK相关程度最大。
MAPK链由3类蛋白激酶组成：上游激活蛋白→MAPK激酶激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAPKK）→MAPK，通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。
经典的MAPK通路激活开始于细胞膜，在这里，小GTP酶和各种蛋白激酶磷酸化并激活MAPKKK（MAP kinase kinase kinase，MAP3K或MKKK，MAPK激酶激酶）。
随后，MAPKKK直接磷酸化MAPKK（MAP kinase kinase，MAP2K 或MKK，MAPK激酶），MAPKK一旦被激活就会磷酸化并激活MAPK。
MAPK 的激活导致特异性MAPK激活蛋白激酶（MAPKAPK，MAPK-activated protein kinase）的磷酸化和活化，例如RSK，MSK或MNK家族成员和MK2/3/5。
MKKK的4个亚族已得到鉴定：A. Raf亚族。
研究的最为透彻，包括B-Raf、A-Raf、Raf1。
B. MEKK亚族。
由4种MEKK构成：MEKK1~MEKK4。
C. 第三个亚族：ASK1和Tpl2。
D. 第四个亚族与上述三个有较大不同，它包括MST（mammalian sterile 20-like）、SPRK、MUK（MAPK upstream kinase）、TAK1，以及相关程度最小的MOS （molony sarcoma oncoprotein）。
MAPK信号传导途径及其功能
MAPK信号转导途径及其功能蛋白质调节其功能/活性的方式有很多种，包括磷酸化-去磷酸化，乙酰化，蛋白质切割如酶原激活和caspases激活等。
蛋白质的磷酸化和去磷酸化是蛋白质调节其功能/活性的一种重要方式，有些蛋白质在磷酸化状态时具有活性，而在非磷酸化状态时没有活性，如激酶MAPK和转录因子CREB，Jun等，而有些蛋白质相反，在磷酸化状态时没有活性，而在非磷酸化状态时具有活性，如转录因子IκBα的抑制活性。
蛋白质通过磷酸化-去磷酸化调节功能/活性并进而影响细胞的很多生命过程。
我们在这里仅仅重点介绍MAPK超家族蛋白质的磷酸化-去磷酸化状态对一些重要生命过程的调节。
MAPK超家族信号转导途径MAPK超家族包括三个亚家族：ERK1/2，JNK/SAPK和p38 MAPK。
近10年来，利用培养的可分裂/分化的细胞系对MAPK超家族的信号转导途径和功能进行了详细深入的研究，其中相当一部分论文发表在诸如NATURE，SCIENCE，CELL，JBC，PNAS等著名杂志上，是近年来生命科学的研究热点之一。
研究表明ERK1/2信号转导途径主要对细胞的生长，分裂和分化信号进行传导，而JNK/SAPK信号转导途径和p38 MAPK信号转导途径主要对炎性细胞因子和多种类型的细胞应激信号进行传导。
当然这种划分是不很严格的，尤其是对于动物的神经系统。
一般地说，一种细胞外信号可以通过一种或一种以上的信号转导途径传导，而一种信号转导途径可以传导一种或一种以上细胞外信号。
信号转导途径间还存在crosstalk。
1．SAPK/JNK途径SAPK/JNK途径传导细胞应激，炎性细胞因子，紫外线，蛋白质合成抑制剂，渗透压应激等信号。
MEKK1，SEK1/MKK4/JNKK（Ser219/Thr223），SAPK/JNK（Thr183/Tyr185）激酶依次被激活。
活化的SAPK/JNK 激活转录因子c-Jun（Ser63/Ser73），c-Jun结合到TRE/AP-1元件启动转录；活化的SAPK/JNK也可激活转录因子ATF-2/CRE-BP1（Thr69/Thr71），ATF-2结合到AP-1和CRE DNA反应元件启动转录；活化的SAPK/JNK还可激活转录因子Elk1。
MAPK／ERK信号转导通路与学习记忆
细胞生物综述MAPK／ERK信号转导通路与学习记忆丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是多种细胞外信号从细胞表面传导到细胞内的重要传递者。
细胞外信号调节激酶(ERK)包括ERKl和 ERK2，又称p44 MAPK和p42 MAPK，相对分子质量分别为4400和4200，是MAPK家族中的重要成员。
ERK最初被认为和细胞的生长、发育、分化有关，然而在已经不需要增殖和分化的成熟神经元中发现仍然有大量ERK上游调控子和下游靶蛋白存在，因此人们开始探索ERK的其他作用。
1997年English和Sweatt首次发现了ERK和长时程增强(LTP) 效应的关系，他们采用ERK上游激酶的抑制剂PD 098059阻止了ERK 的激活，同时也显著阻止了海马CA1区LTP 的诱导。
该发现随后又被其他研究小组证实并扩展，从而确定ERK与LTP的关系。
大量研究表明，LTP和学习、记忆过程密切相关，被许多学者命名为“学习、记忆的突触模型”，因此确定了ERK与学习、记忆的关系。
1 MAPK／ERK三级级联反应及与学习记忆的关系MAPK／ERK信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号即Raf／MEK／ERK，活化的Raf使MEKⅧ亚区的两个丝氨酸磷酸化而激活，MEK 激活后使 ERK的苏氨酸和酪氨酸双位点磷酸化而激活。
研究表明，经水迷宫训练后的大鼠，背侧海马CA1／CA2区ERK被激活，使用PD098059抑制背侧海马 MAPK／ERK级联反应则磷酸化ERK蛋白(即活性形式)含量降低，并且长期空间记忆的形成受损。
海马内注入PD098059的大鼠精细定位信息受损。
利用转基因方法使小鼠前脑MEK1突变而突变的MEK1仍然能够和ERK相互作用，但却不能使它激活，这些小鼠表现为空间参考记忆及长期关联性记忆受损。
另一研究小组发现，利用转基因方法使小鼠脑中的MEK1突变，则这些小鼠海马区ERK活性降低，同时表现出特殊的恐惧性条件反射损害，此为海马依赖性的学习形式之一。
肿瘤细胞信号转导通路
肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。
一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。
调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。
MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。
（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。
MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。
注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。
（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。
肿瘤细胞信号转导通路
肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。
一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。
调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。
MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。
（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。
MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。
注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。
（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。
《MAPK信号通路》课件
MAPK信号通路与PI3K、JAK-STAT等其他信号通路相互作用，共同调节细胞的生长。
MAPK信号通路在细胞发育中的作用
MAPK信号通路对细胞分化的调控
01
MAPK信号通路通过调节特定基因的表达，促进细胞
的分化。
MAPK信号通路的级联反应与细胞发育
02 MAPK信号通路的级联反应能够传递并放大外部刺激
在疾病治疗中的应用前景
精准医疗
通过检测MAPK信号通路相关基因的突变或表达水平，可以为患者提供个性化的精准治 疗方案。
靶向治疗
针对MAPK信号通路中的关键蛋白，可以开发出具有靶向性的药物，提高治疗效果并降 低副作用。
在未来研究中的展望和挑战
01
深入探索MAPK信号 通路的调控机制
随着研究的深入，有望发现更多与 MAPK信号通路相互作用的蛋白和调 控因子，进一步揭示其调控机制。
PART 05
MAPK信号通路的调控机 制
REPORTING
酶促降解的调控
酶促降解是MAPK信号通路中重要的调控方式之一，通过降解MAPK的磷 酸化形式，可以终止信号的传递。
酶促降解主要通过蛋白酶体和溶酶体等途径实现，其中蛋白酶体主要降解 全长的蛋白质，而溶酶体则主要降解蛋白质的磷酸化形式。
酶促降解的调控对于维持细胞内稳态具有重要意义，可以防止信号过度传 递对细胞造成损害。
2023
REPORTING
PART 03
MAPK信号通路在细胞生 长、发育和分化中的作用
MAPK信号通路在细胞生长中的作用
MAPK信号通路对细胞生长的调控
MAPK信号通路通过调节细胞周期、细胞分裂和细胞大小，控制细胞的生长。
MAPK／ERK信号转导通路与学习记忆
细胞生物综述MAPK／ERK信号转导通路与学习记忆丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是多种细胞外信号从细胞表面传导到细胞内的重要传递者。
细胞外信号调节激酶(ERK)包括ERKl和 ERK2，又称p44 MAPK和p42 MAPK，相对分子质量分别为4400和4200，是MAPK家族中的重要成员。
ERK最初被认为和细胞的生长、发育、分化有关，然而在已经不需要增殖和分化的成熟神经元中发现仍然有大量ERK上游调控子和下游靶蛋白存在，因此人们开始探索ERK的其他作用。
1997年English和Sweatt首次发现了ERK和长时程增强(LTP) 效应的关系，他们采用ERK上游激酶的抑制剂PD 098059阻止了ERK 的激活，同时也显著阻止了海马CA1区LTP 的诱导。
该发现随后又被其他研究小组证实并扩展，从而确定ERK与LTP的关系。
大量研究表明，LTP和学习、记忆过程密切相关，被许多学者命名为“学习、记忆的突触模型”，因此确定了ERK与学习、记忆的关系。
1 MAPK／ERK三级级联反应及与学习记忆的关系MAPK／ERK信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号即Raf／MEK／ERK，活化的Raf使MEKⅧ亚区的两个丝氨酸磷酸化而激活，MEK 激活后使 ERK的苏氨酸和酪氨酸双位点磷酸化而激活。
研究表明，经水迷宫训练后的大鼠，背侧海马CA1／CA2区ERK被激活，使用PD098059抑制背侧海马 MAPK／ERK级联反应则磷酸化ERK蛋白(即活性形式)含量降低，并且长期空间记忆的形成受损。
海马内注入PD098059的大鼠精细定位信息受损。
利用转基因方法使小鼠前脑MEK1突变而突变的MEK1仍然能够和ERK相互作用，但却不能使它激活，这些小鼠表现为空间参考记忆及长期关联性记忆受损。
另一研究小组发现，利用转基因方法使小鼠脑中的MEK1突变，则这些小鼠海马区ERK活性降低，同时表现出特殊的恐惧性条件反射损害，此为海马依赖性的学习形式之一。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 已鉴定出4条MAPK通路
• MAPK有多种亚族和多种不同的剪接体
（一）ERK通路 • 研究得最为透彻
• ERK的MAPK有5种 (1~5) 它们分属于不同的亚族 • ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻为细胞内主要的MAPK• ERK3存在于细胞核
• ERK4通过Ras依赖性通路而被激活
• 家族成员之间具有较高的同源性
哺乳动物MAPK
MAPK 其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
ERK1 p44 MAPK ERK2 p42 MAPK ERK3α p62 rat ERK3 ERK3β human ERK3 JNK1 SAPKγ JNK2 SAPK α JNK3 SAPK β
ste： 不育基因 Ste5： 支架蛋白 Ste12： 转录因子
支架蛋白 ( Scaffold protein) 其主要功能是将其他蛋白质结合在一
起，促进它们相互作用。
• 将细胞信号通路中的各种信号分子结
合在一起，形成复合物
• 起生理性隔室化的效应,从而防止该通
路与其他通路发生交联
• 含有许多蛋白结合域
二、MAPK的蛋白结构
（一）MAPK的一级结构
苏氨酸磷酸化位点与其他蛋白激酶同 源，酪氨酸磷酸化位点是MAPK独特的。 磷酸化位点的三肽模体 — TXY
ERK和ERK5 — TEY
p38 — TGY
JNK — TPY
• 三肽模体位于L12 • 各亚族L12长度不同 • 活化唇 (activation lip) • 各亚族都具有12个保守亚区 — 真核细胞蛋白激酶超家族区分标志之一
MAPK的激活机制 • 活性部位位于两个折叠域的界面
• 是通过Thr和Tyr的双位点同时磷酸化 而被激活 例：ERK2 — Tyr-185 , Thr-183
pY185 — 解除L12对底物结合的阻断
• MAPK是Pro指导的蛋白激酶
对于ERK2来说，其底物的一般保守性 序列为 Pro-X-Ser/Thr-Pro • 活化环中Tyr-185 和Thr-183的磷酸化， 引起该环重新折叠，与Arg结合位点相 互作用 • 酸性氨基酸替代，不导致组成性活化 • MAPK的点突变不影响其活性
活的途径
• MAPK的主要底物为转录因子
• MAPK通路受不同的上游因子调节
• 信号转导是高度特异的
• 某一种蛋白成员存在于数种通路时,支
架蛋白起着隔室化的作用
六、哺乳动物MAPK通路 哺乳动物MAPK通路不同于酵母: • 多种MAPK通路可被一种受体型所激活 • MAPK的主要底物包括转录因子、 胞 质蛋白质 、细胞骨架、蛋白激酶和磷 脂酶
88 100 43 42 40 41 40
100 74 87 100 88
哺乳动物MAPK
MAPK 其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
ERK2 p42 MAPK p38 α p38 CSBP p38 β p38 -2 p38 γ ERK6 SAPK3 p38 δ SAPK4 ERK5 BMK1 ERK7
核输出序列 ( NES )
MEK1 NES 激酶域 富含Pro域 D域
• MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR 在转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2 在心肌细胞 A-Raf → MEK1 → ERK1/2 在PC细胞 B-Raf → MEK1 → ERK1/2
生长因子、细胞因子、射线、渗透压
MAP3K、MEKK MAP2K、MEK ERK, JNK/SAPK, p38, ERK5/BMK 转录因子、蛋白激酶、细胞骨架蛋白等
四、MAPK的激活
MAPK激活机制的发现 重要的实验观察： • 20世纪80年代，观察到当GF刺激时， Tyr被磷酸化的主要蛋白为42kDa • 佛波酯醇刺激时，产生同样的蛋白 • 胰岛素RTK催化Ser/Thr蛋白激酶 • 胰岛素刺激，产生Thr和Tyr双磷酸化的 42kDa蛋白
•上游调节因子Mcs4是Ssk1蛋白的同源物
• ATF1是SPC1的主要核内底物
• SPC1只有经磷 酸化后才能入核 • 热休克和氧应激 时SPC1磷酸化 激活，但不需要 WIS的作用。
• Pyp1使SPC1脱
磷酸化
（六）芽孢形成通路
芽孢形成：是指将单倍体核包装入芽孢的过程 包括减数分裂。 • 仅发生在双倍体 芽孢形成过程： • 由饥饿诱发
五、酵母MAPK通路 酿酒酵母 — 已鉴定出5条 • 单倍体的交配途径 • 浸润性生长通路 • 细胞壁重构通路 • 双组分渗透压感受器通路 • Sho1渗透压感受器通路
（一）酵母菌中MAPK模式的组成和作用 酿酒酵母：4种MKKK 4种MKK 6种MAPK 其中，4种参加明确的5种MAPK通路 2种 (SMK1, YKL161C)参加未知 的MAPK通路 3个成员通过与支架蛋白结合而联在一起
Raf1对于H-、K-和N- Ras显示应答 B-Raf 可被Rap1a活化 TC21能够与Raf1和B-Raf相互作用， 激活它们。 • 上游激酶的调节: 已知磷酸化Raf1的激酶有Src 、PAK、 PKC及其他蛋白激酶
• 其他的磷酸化位点 — Ser259和Ser621
调节Raf1与14-3-3蛋白结合，稳定其活 性。不过， 14-3-3蛋白也可能抑制Raf 活性。抑制性的磷酸化位点是由Akt (Ser259)和PKA催化的。 • 抑制：RKIP可干扰Raf-MEK的结合， 抑制后者磷酸化和活化。
在高渗透压条件下
• Sho1 感受高渗透
• Sho1激活Ste11
• Pbs2发挥支架蛋白 的作用 • Pbs2含有多聚脯氨 酸富集区
3. 裂殖酵母菌中的渗透压感受通路和 应激通路
环境应激时激活2个相关的MAPK通路
• WIK/WIS/SPC1通路
• WIN1/WIS/SPC1通路
(在渗透压应激时起主要作用)
• MAPK通路模式
• MAPK的激活 • MAPK信号转导通路间的关系
一、MAPK 信号通路的成员
MAPK是信号从细胞表面→核内的重 要转递者。 已鉴定的 (据1999的统计)： MAPK激酶激酶 (MKKK) 14种
MAPK激酶 (MKK)
MAPK
7种
12种
MKKK(MAP Kinase Kinase Kinase) 亚族：
FUS3和KSS1的鉴别： • 刺激激活的条件不同
FUS3 — 信息素
• 表达不同
KSS1 — 缺乏氮源
FUS3 — 单倍体细胞中
KSS1 — 单倍体细胞和双倍体细胞中
• 对浸润生长的调节作用
FUS3 — 抑制 KSS1 — 刺激
（四）细胞壁重构通路
• 酵母的生长依赖于
有效的细胞壁重构
• PKC1：MKKKK
在低渗透压条件下 • Sln1 是有活性的 • Ssk1是无活性的 • HOG1也无活性 在高渗透压条件下 • Sln1 是无活性的 • Ssk1是有活性的 • HOG1也有活性
2. Sho1依赖的渗透压感受器 Sho1：跨膜蛋白渗透压感受器 结构 ：4个跨膜区 + C-末端胞质区 ( 含SH3域)
（二）单倍体酵母与交配有关的通路
• 酿酒酵母的2种交配型(单倍体)：
a细胞型和 α细胞型 • 2种性信息素：a因子和 α因子 • 7次跨膜受体：Ste3和 Ste2 • 异三聚体G蛋白： Gpa1 — α亚基 Ste4 — β亚基 Ste18 — γ亚基
Ste2 receptor
酿 酒 酵 母 的 交 配 通 路
• “双组分”转导过程 感受器蛋白活化 ↓ 胞质激酶域的His磷酸化 ↓ 反应-调节分子接受域 的Asp磷酸化 ↓ 启动输出功能，即转录激活作用
酵母 “双组分”渗透压感受器： • 由3种蛋白组成 Sln1 + Ypd1 +Ssk1 • 两个相连的“双组分”体系 第一个 — Sln1(His激酶域和接受域) 第二个 — Ypd1 (His激酶域) + Ssk1 (接受域)
• MKK1和MKK2的
重叠作用意义不清
（五）渗透压感受器和应激通路 酿酒酵母的2种渗透压感受器：
• “双组分”渗透压感受器 低渗透压条件下激活 • 膜渗透压感受器 高渗透压条件下激活 • 2种渗透压感受器对MAPK通路的调节
作用不同
1. “双组分”渗透压感受器 • “双组分”转导体系通常见于原核细胞 • “双组分”转导体系的组成 感受器分子 — 胞外区 + 胞质His激酶域 + 反应-调节分子 — 接受域 + DNA结合域 是一种His-Asp磷酸化体系 • “双组分”转导体系在哺乳类尚未鉴定 出
• 减数分裂
• 双层膜的原孢子壁包裹单层核膜的4个单倍体 • 从原孢子壁的双层间隙沉积孢子壁。
孢子壁的组成：共4层： 第一、二层：同植物细胞壁
第三层：孢子特异性的结构
聚乙酰氨基葡糖 + 聚氨基葡萄糖 第四层：电子密集层 双酪氨酸包被
从以上酵母MAPK通路的研究中看到: • MAPK通路是一个连续的蛋白激酶激
第九章
丝裂原活化蛋白激酶 信号转导通路
丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase,MAPK) • Ser/Thr蛋白激酶
• 受细胞外刺激而激活
• 在所有真核细胞中高度保守
• 通路组成 — 三级激酶模式
• 调节多种重要的细胞生理/病理过程
本章主要内容： • MAPK 信号通路的成员 • MAPK的蛋白结构
100 50 47 44 42 51 41
100 75 62 64
（二）MAPK的二级结构和超二级结构 以ERK2为例 N端域 — 主要由β折叠和2个α螺旋组成 （1~109和320~358位氨基酸残基） C端域 — α螺旋，含磷酸化唇和MAPK插 入，催化环（Arg-147~152)