2010抗生素

β-内酰胺类的抗菌机理
β-内酰胺类的抗菌机理
• 繁殖期杀菌剂 – 通过竞争细菌的粘肽合成酶 转肽酶， 粘肽合成酶（转肽酶 粘肽合成酶 转肽酶， 也称为青霉素结合蛋白，penicillin 也称为青霉素结合蛋白 binding proteins，PBPs），抑制细胞壁 的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损， 使细菌肿胀、破裂、死亡。 – 促发自溶酶活性，使细菌溶解 。
青霉素类在水产上的应用
• 青霉素G注射防治亲鱼产后感染。 每日5〜20×104U/kg体重，连用2〜3 d • 青霉素G与链霉素合用，防止长途运输水 质恶化 。 青霉素5〜10×104U/L 链霉素5〜20 mg/L
大环内酯类抗生素
• Macrolide antibiotics 基本结构：12～16碳内酯环 • 14元大环内酯类：红霉素 红霉素、罗红霉素 红霉素 • 15元大环内酯类：阿奇霉素 • 16元大环内酯类：麦迪霉素，交沙霉素， 螺旋霉素等
细菌对氨基苷类的耐药性
细菌对氨基糖苷类易产生耐药性 • 产生钝化酶 产生钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、 乙酰转移酶）。 • 细胞膜通透性下降。 • 改变靶位。 • 缺乏主动转运功能（厌氧菌细胞膜对氨 基糖苷类天然耐药）。
氨基苷类的不良反应
• • • • 耳毒性（损害第8对脑神经） 肾毒性（蛋白尿、管型尿、血尿等） 肌毒性（阻滞运动神经-肌肉接头） 变态反应（嗜酸性粒细胞增多、皮疹、 药热、链霉素可发生过敏性休克）
四环素类的抗菌机理
• 四环素与核糖体 30S亚基结合，抑 制始动复合物形成， 阻止aa-tRNA进入A 位。 • 细胞膜通透性增加
细菌对四环素类的耐药性
• 天然四环素耐药株较多，特别是G+球葡、 肠道菌。 • 天然四环素有完全交叉耐药性。 • 天然与半合成四环素有部分交叉，如四 环素耐药株对米诺环素、美他环素仍敏 感。
四环素类的不良反应
• • • • • • 胃肠道反应 （恶心、呕吐、腹部不适）。 二重感染（不敏感菌株大量繁殖）。 与Ca2+结合，沉积于骨、牙。 肝肾毒性（长期口服或大剂量静脉给药）。 过敏反应（药热、皮疹、光敏性皮炎等）。 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、 出血。
四环素类在水产上的应用
• 不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶 位上，抑制细菌蛋白质合成。
细菌对大环内酯类的耐药机制
• 产生灭活酶。 • 靶位的结构改变。 • 摄入减少，外排增多。
四环素类 Tetracyclines
• 基本结构：氢化骈四苯
四环素类的分类
• 天然四环素 (链霉菌)
金霉素 aureomycin 四环素 tetracycline 土霉素 terramycin
天然青霉素
• • • • Penicillin G（青霉素G），苄青霉素 窄谱（G+球菌 球菌、G-球菌、螺旋体） 水溶液中极不稳定 不耐胃酸、不耐酶 （口服无效） • 过敏性休克
半合成青霉素
• 耐酸青霉素：青霉素V • 耐酶、可口服青霉素：苯唑青霉素 • 广谱、可口服青霉素：氨苄西林、阿莫 西林（羟氨苄西林） • 抗铜绿假单胞菌广谱、可口服青霉素： 羧苄西林
gentamycin
新霉素在水产上的应用
• 口服：20〜40 mg/kgbw·d 口服： 连用5〜10 d • 浸浴：30〜50 mg/L 浸浴： 每次1〜2 h，每天1次 连用2〜3次 • 休药期 15d
思考题5
• 简述青霉素、链霉素、四环素、甲砜霉 简述青霉素、链霉素、四环素、 红霉素的抗菌机理。 素、红霉素的抗菌机理。
氯霉素的不良反应
毒性大
• 抑制骨髓造血机能（可逆性白细胞减少，不可逆 再生障碍贫血）。 • 灰婴综合征（新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄 功能不完善，氯霉素蓄积）。 • 导致二重感染、维生素缺乏、过敏反应、神经系 统损伤等。
甲砜霉素 Thiamphenicol
• 别名硫霉素、甲砜氯霉素 • 体内抗菌活性较氯霉素高，毒性较氯霉 素低。 • 与氯霉素间呈完全交叉耐药
氯霉素类的抗菌机理
• 可逆地与细菌核蛋白体50s亚基结合，抑 制肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A 位，阻止肽链延伸。 • 高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈 杀菌作用。
细菌对氯霉素类的耐药机制
• 产生氯霉素乙酰转移酶（acetyltransferase） 使氯霉素灭活。 • 改变细胞壁通透性,使氯霉素不能进入菌 体而耐药。
甲砜霉素在水产上的应用
• 口服 口服：连用5〜10 d 鱼类每日30〜50 mg/kg体重 虾蟹类每日40〜60 mg/kg体重 • 浸浴 浸浴：连用2〜3次 15〜30mg/L，每次1〜2 h，每天1次 • 肌注 肌注：10〜20 mg/kg体重，连用2〜3 d
氟甲砜霉素
• Florfenicol，氟本尼考、氟洛芬尼 • 是甲砜霉素的单氟衍生物 • 抗菌活性及其他性能都优于氯霉素和甲 砜霉素 • 动物专用 • 休药期 14d
• • • • Selman Waksman 1943年发现，1945年宣布 1952年获诺贝尔奖 抗生素之父
链霉素 streptomycin
• 为较强的有机碱， 口服难吸收。 • 基本结构由苷元和 氨基糖分子经氧桥连接。 • 对多数需氧G-杆菌 有强大的抗菌作用。
氨基糖苷类的种类
• 天然氨基苷类
Hale Waihona Puke Baidu
抗生素按化学结构分类
• β-内酰胺类 青霉素 内酰胺类（青霉素 青霉素类、头孢菌素类） 链霉素、 • 氨基糖苷类（链霉素 庆大霉素 新霉 氨基糖苷类 链霉素 庆大霉素、 素等） • 四环素类 四环素 四环素类（四环素 四环素、土霉素等） • 酰胺醇类 酰胺醇类（氯霉素、甲砜霉素 甲砜霉素等） 甲砜霉素 • 大环内酯类 红霉素 大环内酯类（红霉素 红霉素、乙酰螺旋霉素） • 其他（林可霉素、多肽类抗生素等）
四环素类 氨基苷类
大环内酯类
氯霉素类
细菌耐β-内酰胺药的机制
4. 改变菌膜通透性。改变跨膜通道孔蛋 改变菌膜通透性。 （porin）结构性质使结合力降低，减少 porin的数量甚至使之消失。 5. 增加药物外排。细菌的胞浆膜上存在主 增加药物外排。 动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运 子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 6. 缺乏自溶酶。 缺乏自溶酶。
• 口服 每日50〜100 mg/kg体重，连用5〜10 d • 浸浴 50〜100 mg/L，每次1〜2 h，每天1次， 连用2〜3次 • 涂抹（金霉素药膏） 涂抹（金霉素药膏） • 休药期 30d
氯霉素类
• • • • • 氯霉素 chloramphenicols，chloromycetin 从委内瑞拉链丝菌培养液中分离获得 临床使用人工合成左旋体 广谱抑菌剂 抗菌活性主要与 丙二醇有关
各类抗生素的抗菌谱
• 主要作用于 +的抗生素 主要作用于G 青霉素类、头孢菌素类（先锋霉素类） 大环内酯类、多肽类等 • 主要作用于 -的抗生素 主要作用于G 氨基苷类、多粘菌素 • 广谱抗生素 四环素类、氯霉素类
β-内酰胺类抗生素
• β-Lactam antibiotics • 青霉素类、头孢菌素类
头孢菌素类抗生素
• 由头孢菌素C裂解而成的广谱半合成抗生 广谱半合成抗生 素。 • 根据其抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰胺 酶的稳定性、肾毒性分为第一代、第二 代 、第三代、第四代头孢菌素。
非典型β-内酰胺类
• 具有β-内酰胺环和另一杂环的化合物
– 广、强、耐酶、稳定（碳青霉烯类） – 对β-内酰胺酶极稳定（氧头孢烯类）
链霉素在水产上的应用
• 肌肉注射
– 治疗各种细菌病。 – 防治亲鱼产后感染 每日5〜20 mg/kg体重，连用2〜3 d
• 浸浴48 h，对虾 4 mg/L，鳖10〜30 mg/L • 与青霉素合用防止运输水质恶化。 • 休药期 18d
庆大霉素在水产上的应用
• 鱼类口服 50〜70 mg/kgbw·d 连用3〜5 d • 牛蛙浸浴 • 鳖腹腔注射 • 休药期 40d
– 来自链霉菌（链霉素、卡那霉素、新霉素） – 来自小单胞菌（庆大霉素、西索米星、小诺 米星、福提米星）
• 半合成氨基苷类 – 阿米卡星，奈替米星，异帕米星等
氨基糖苷类的抗菌作用及机理
• 主要抗G-杆菌、绿脓杆菌、结核杆菌 • 静止期杀菌药 – 与30S亚基上的16S rRNA结合，阻断细 菌蛋白质合成的全过程（起始、延伸、 终止）。 –通过离子吸附作用，增加膜通透性。
• 各类抗生素的抗菌机理 • 水产上常用的抗生素 • 各类抗菌药物的休药期
Alexander Fleming
Ernst Chain
Howard Florey
抗生素
• 抗生素是由微生物（细菌、真菌、放线 菌等）产生、能抑制或杀灭其它微生物 的代谢产物。 天然品 • 有些已能人工半合成或全合成。 人工合成品
• 头霉素（头孢菌素主核上加一甲氧基）
– 抗菌谱广、对β-内酰胺酶稳定
• 仅有β-内酰胺环的化合物（单环类）
– 耐酶、低毒、对G+强
β-内酰胺酶抑制剂
• 本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制 β-内酰胺酶，保护β-内酰胺环免受水解。 • 联合使用或组成复方制剂。 阿莫西林+克拉维酸 clavulanic acid
红霉素
Erythromycin
大环内酯类的抗菌作用
• 通常为抑菌 抑菌作用，高浓度有杀菌作用。 抑菌 • 抗菌谱较窄 – 对G+菌和部分G-菌有抗菌作用； – 对某些螺旋体、衣原体、支原体及立 克次体有良好效果； – 对产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金 葡菌有一定的抗菌活性。
大环内酯类的抗菌机制
• 半合成四环素
多西环素 doxycycline （强力 霉素或脱氧土霉素） 米诺霉素 minocycline （美满 霉素、二甲胺四环素） 美他环素metacycline （甲烯 土霉素） 地美环素demeclocycline （去甲金霉素）
四环素类的性能
• 作用谱广 – 多数G+、G-细菌 – 立克次体、衣原体、支原体、螺旋体 – 阿米巴原虫 • 口服吸收好
细菌耐β-内酰胺药的机制
1. 水解作用。细菌产生β-内酰胺酶 水解作用。 β 内酰胺酶，催化 药物水解。 2. “陷阱机制”或“牵制机制” 。 β-内 陷阱机制” 牵制机制” 酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药 物停留在浆膜外间隙中，不能达到达 PBPs。 3. 改变靶位结构。PBPs的结构或合成量发 改变靶位结构。 生改变，或合成新的PBPs。
氟甲砜霉素在水产上的应用
• 口服 口服：连用3〜5 d 鱼类每日7〜15 mg/kg体重 虾蟹类每日15〜20 mg/kg体重 • 浸浴 浸浴：连用2〜3 d 4〜8 mg/L，每次2〜4 h，每天1次 • 肌注 肌注： 每日5〜10 mg/kg体重，连用2〜3 d
氨基糖苷类 Aminoglycoside