甲磺酸伊马替尼结构改造专利综述
甲磺酸伊马替尼晶型相关专利综述
广东化工2019年第13期·114·第46卷总第399期甲磺酸伊马替尼晶型相关专利综述王茜，夏宇祥(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏苏州215163)Patent Review of Imatinib Mesilate’s Crystal FormWang Qian,Xia Yuxiang(Patent Examination Cooperation Jiangsu Center of The Patent Office,CNIPA,Suzhou215163,China)Abstract:Imatinib mesylate,the representative of the most excellent anti-leukemia drugs,is a kind of polymorphous substance.In order to break through the patent blockade of the original manufacturers,other applicants tend to focus on the preparation and product of new crystalline forms when submitting patents.In this paper,the patent applications related to imatinib mesylate crystalline forms are introduced,and the patent application proposals in related fields are given.Keywords:imatinib mesylate；crystalline forms；patent通常所说的伊马替尼是甲磺酸伊马替尼(imatinib mesilate)，商品名为“格列卫”(gleevec)，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。
伊马替尼及甲磺酸伊马替尼的合成工艺[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911303583.4(22)申请日 2019.12.17(71)申请人 杭州沧海帆医药科技有限公司地址 311100 浙江省杭州市余杭区仓前街道文一西路1378号1幢D座406室(72)发明人 赵海峰 (74)专利代理机构 北京展翅星辰知识产权代理有限公司 11693代理人 魏威(51)Int.Cl.C07D 401/04(2006.01)C07C 303/32(2006.01)C07C 309/04(2006.01)(54)发明名称伊马替尼及甲磺酸伊马替尼的合成工艺(57)摘要本发明涉及一种伊马替尼及其甲磺酸盐的合成方法，其包括以下步骤：以3-乙酰吡啶和N ,N -二甲基酰胺二甲基缩醛为起始原料经缩合得到3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再和2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐成嘧啶环，经硝基还原得到N -(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，和对氯甲基苯甲酰氯酰胺化，再和1-甲基哌嗪亲和取代得到伊马替尼，最后和甲磺酸成盐。
本发明的方法得到的产品杂质少，后处理简单，总收率高，绿色环保安全，适合大规模工业化生产甲磺酸伊马替尼生产工艺。
权利要求书2页 说明书11页CN 111039921 A 2020.04.21C N 111039921A1.一种伊马替尼及其甲磺酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3-乙酰吡啶和N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛经缩合反应得到3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；(2)3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐形成嘧啶环得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；(3)N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺经硝基还原得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；(4)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和对氯甲基苯甲酰氯酰胺化得到4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；(5)4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺和1-甲基哌嗪亲和取代得到伊马替尼；任选的，还包括(6)伊马替尼和甲磺酸成盐。
甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进
甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进徐晓霞;闵涛;史为龙【摘要】目的：改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。
方法以4-[（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3-[4-（3-吡啶基）嘧啶-2-基]-1，3苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。
结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。
纯度可达99．7％，且单一杂质＜0．1％。
结论新工艺的总收率达81．5％，可工业化生产，前景广阔。
目标产物结构经1 H NMR，ESI-MS得到结构确证。
%Objective To obtain the improved synthesis of imatinib mesylate .Methods 4-[(4-methyl-piperazin-1-yl) methyl〗benzoyl chloride dihydrochloride and 4-methyl-N3-[4-(3-pyridyl) pyrimidin-2-yl]-1,3-phenylenediamine were used as starting raw mate-rial to perform a condensation reaction in the aqueous phase to give imatinib free base , which was then neutralized with methanesulfonic acidto obtain the novel antineoplastic tyrosinase inhibitor imatinib mesylate by the use of a two -step reaction .Results The improved syn-thesis was considered to have the advantages of low cost , easy post-processing, high purity, high yield and environmental pollution with the HPLCpurity≥99.7%and the single impurity<0.1%.Conclusion The total yield ofthe novel method was 81.5%, having an e-nough broad industrial production prospect .The targeted compound structure was confirmed by1 H NMR and ESI-MS.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2014(000)004【总页数】4页(P290-293)【关键词】甲磺酸伊马替尼;水相合成;工艺改进【作者】徐晓霞;闵涛;史为龙【作者单位】南京优科生物医药有限公司，江苏南京210018;南京优科生物医药有限公司，江苏南京210018;南京优科生物医药有限公司，江苏南京210018【正文语种】中文【中图分类】R977.3甲磺酸伊马替尼是瑞士Novartis公司研发的全球第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的酪氨酸激酶抑制剂，经过广泛的临床验证后，被医学界誉为近年来有重大突破性的口服抗癌药物[1,2]。
甲磺酸伊马替尼结构改造专利综述
此能够与ATP竞争性结合处于非激活状态,从而达到控制。
金刚烷是一种含有10个碳原子和16个氢原子的环状四面体烃,其基本结构是椅形环己烷,它是一种高图1
活性,而抗耐药性方面的性质还有待研究。
图2
同样是利用哌嗪上的氮原子易衍生的特性,吉里德科学公司的研究人员将磷酸酯基团引入到类似伊马替尼分子中,希望能够通过生物活性基团磷酸酯实现药物的细胞内靶向[3]。
作为医药领域的巨头,吉里德也早酶蛋白不同活化状态的调节,从而更好地控制肿瘤生长
图3
州新瑞佳生物医药的研究人员在对哌嗪端
过程中则另辟蹊径,将甲基哌嗪单元中的甲基直
到全新结构的药物分子(如图4)。
在体外实。
图4
马替尼中含有苯环分子,本领域熟知苯环分
构,有助于分子保持原有构型,并且易通过
图5
弗大学董事会的研究人员做了类似的工作将与嘧啶环相连的苯环进行氟化,还将与N。
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甲磺酸伊马替尼结构改造专利综述
作者：夏宇祥王茜
来源：《科技视界》2019年第23期
【摘要】甲磺酸伊马替尼是临床上最成功的抗慢性粒细胞白血病药物之一。
随着伊马替尼应用的增多，耐药性不断出现。
为了克服耐药性，研究人员把更多的精力用于伊马替尼结构的改造。
本文针对涉及甲磺酸伊马替尼结构改造的专利申请进行介绍，并给出相关领域的专利申请建议。
【关键词】甲磺酸伊马替尼;结构改造;专利
中图分类号： R735;R758.25 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）23-0233-002
DOI：10.19694/ki.issn2095-2457.2019.23.111
1 耐药性——伊马替尼的应用困惑
甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华公司研发的、第一款进入临床应用的蛋白激酶抑制剂。
其在2001年被FDA批准用于慢性粒细胞白血病（CML），也同时开启了人们对小分子激酶抑制剂的研究热情。
迄今已至少有20种激酶抑制剂被批准用于治疗不同种类的肿瘤。
约95%的慢性粒细胞白血病具有特异性的费城染色体，一种由9号染色体和22号染色体长臂易位而形成的新染色体。
该易位导致BCR基因与ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，其表达的BCR-ABL蛋白进一步扰乱造血干细胞和髓系祖细胞的代谢通路并进一步导致慢性粒细胞白血病的发展。
临床上，慢性粒细胞白血病分为慢性期、加速期和急变期。
在欧洲，每年慢性粒细胞白血病的发病率为0.7-1.0每十万人，患者的中位数年龄在57-60岁之间，男/女比例为1.2-1.7;且近年来发病率稳定。
伊马替尼能够抑制BCR-ABL酪氨酸激酶从而发挥抗慢性粒细胞白血病，对于处于慢性期的慢性粒细胞白血病尤其有效。
对于骨髓移植以及干扰素治疗无效的病人，伊马替尼同样展现出较好的治疗效果。
但在慢性粒细胞白血病的治疗过程中，病人经常会产生对于伊马替尼的耐药性。
伊马替尼分子中存在嘧啶结构和吡啶结构，可以与BCR-ABL非激活状态高度特异性结合，因此能够与ATP竞争性结合BCR-ABL，使BCR-ABL处于非激活状态，从而达到控制慢性粒细胞白血病的效果。
但也正是因为伊马替尼与BCR-ABL结合的高度特异性，导致因突变而引起的耐药性非常容易产生。
2 结构改造——伊马替尼的革新足迹
为了克服耐药性，对伊马替尼的结构进行改造，成为目前医药界的研究热点。
对于伊马替尼结构改造的专利申请也不断出现，在此选取有代表性的申请举例说明。
由于伊马替尼化学通过结构中嘧啶和吡啶环与BCR-ABL的结合，发挥抗慢性粒细胞白血病的效果，因此在结构改造过程中研究人员更愿意保留此基团。
而伊马替尼结构中另一重要基团为甲基哌嗪基团，氮原子为富电子基团，易通过亲核反应引入其他功能位点，因此是人们对其进行结构改造的一个常用位点。
而作为哌嗪作为杂环，将其替换为其他常用杂环，也是药物改造过程中的常用策略。
成都大学研究人员通过研究发现，BCR-ABL为四聚体，可以同时与4个抑制剂相结合。
研究人员设想通过链条将两个抑制剂连接起来，可提高抑制剂对四聚化BCR-ABL的亲核性，从而起到选择性抑制BCR-ABL的作用。
在经过设计之后，研究人员通过寡聚乙二醇链和酰胺基团将两分子的伊马替尼单元连接起来（如图1），得到二聚的抑制剂。
而肿瘤细胞体外增殖抑制试验、动物体内试验都证明该二聚体比单独的伊马替尼效果更好，具有良好的应用前景[1]。
金刚烷是一种含有10个碳原子和16个氢原子的环状四面体烃，其基本结构是椅形环己烷，它是一种高度对称的刚性化合物。
研究人员设想将其引入药物中，由于其在体内不易被破坏，能够减少耐药过程的发生。
中国科学院合肥物质科学研究院的研究人员设计了如下的分子（如图2），通过柔性的乙二醇单元将金刚烷基引入伊马替尼分子中，希望其能在保持抗肿瘤活性的同时带来其他优势。
初步的药理实验证明其保持着抗肿瘤活性，而抗耐药性方面的性质还有待研究[2]。
同样是利用哌嗪上的氮原子易衍生的特性，吉里德科学公司的研究人员将磷酸酯基团引入到类似伊马替尼分子中，希望能够通过生物活性基团磷酸酯实现药物的细胞内靶向[3]。
作为医药领域的巨头，吉里德也早早在伊马替尼分子的改造方面开始发力。
该分子在初步实验中表现出较好的结果。
迪赛孚尔药品研制有限公司的研究人员则通过哌嗪的氮原子引入了磺酸基团（如图3）。
由于磺酸基团能通过得失电子实现不同状态间的转化，本专利申请的研究人员希望通过药物分子与BCR-ABL激酶的结合，实现药物分子对于激酶蛋白不同活化状态的调节，从而更好地控制肿瘤生长[4]。
杭州新瑞佳生物医药的研究人员在对哌嗪端改进的过程中则另辟蹊径，将甲基哌嗪单元中的甲基直接去除得到全新结构的药物分子（如图4）。
在体外实验中，该分子已经展现出良好的抗肿瘤活性。
其进一步应用有待研究人员的进一步报道。
伊马替尼中含有苯环分子，本领域熟知苯环分子呈平面结构，有助于分子保持原有构型，并且易通过取代进行衍生，是药物改造过程中常选择的靶点。
IL YANG PHARM公司的研究人员对与嘧啶环相连的苯环进行修饰，引入了氟原子（如图5）。
氟是所有元素中电负性最大
的，而圆子半径又与氢原子接近，因此，氟的引入往往能带来化合物本身物理化学特性的改变，比如分子中电子云密度发生改变。
同时由于C-F键能较高，药物分子的代谢途径可能发生改变等。
当伊马替尼药物分子中引入氟原子后，其抗肿瘤活性也得到改善，展现出进一步医疗应用的价值。
哈弗大学董事会的研究人员做了类似的工作，他们除了将与嘧啶环相连的苯环进行氟化，还将与N-甲基哌嗪相连的苯环也进行了氟化处理（图略），期待新元素的引入能带来新的活性。
其进一步的药理活性测定还有待工作人员的进一步报道。
伊马替尼分子主链中存在着起连接作用的N原子，近年来，这些位点的修饰也开始引起人们的注意。
中国医学科学院药物研究所的科研人员对连接嘧啶环和苯环的氮原子进行了BOC（叔丁氧羰基）修饰（图略）。
由于BOC基团的存在，提高了氮原子的稳定性，伊马替尼的代谢过程也会相应发生改变，提供更持久的抗肿瘤活性。
此类分子的细胞实验和动物实验均已表现出优良的抗肿瘤活性，预示着此类药物进一步应用的潜力。
伊马替尼作为人类抗肿瘤历史中里程碑式的成就，吸引了无数研究人员的目光。
而该药物分子中多个杂环通过氮和酰胺键链接，提供了多个修饰的切入点。
除了上述提到的有代表性的改性，人们也尝试了大量其他改进方式，比如直接将吡啶环、嘧啶环、哌嗪环替换为其他杂环，将苯环上的甲基、氢替换为卤素原子、三氟甲基等基团，将酰胺连接基团替换等其他常用方式。
人类在改进其他药物分子时累积的经验策略都值得在伊马替尼分子上尝试，以期望得到抗肿瘤效果更好，耐药性更小的新型分子。
3 研发与专利并行——伊马替尼的希望之路
面对伊马替尼这一重磅炸弹级别的药物，其对慢性粒细胞白血病的显著疗效有目共睹，为了克服耐药性，研究人员不断尝试将伊马替尼作为先导化合物，对其进行进一步的结构改造，以期获得新一代的抗肿瘤药物。
例如已经上市的尼洛替尼和达沙替尼就是在伊马替尼的基础上研发而来的第二代替尼类CML药物。
但更多活性化合物的研究成果还停留在基础研究的阶段，还没有及时转化到实际生产应用之中。
希望各研究机构可以通过加强企业与科研机构之间的合作，将科研成果转化为实际应用，并加强专利保护意识，通过保护发明创造以促进科技的进步。
【参考文献】
[1]成都大学.一种Bcr-Abl双倍体抑制剂及其制备方法和用途[P].中国专利：201510180997.8，2015-10-28.
[2]中国科学院合肥物质科学研究院.一种新型结构的激酶抑制剂[P].中国专利：201410757626.7，2015-08-19.
[3]吉里德科學公司.激酶抑制性膦酸酯类似物[P].中国专利：200810166711.7，2009-03-11.
[4]迪赛孚尔药品研制有限公司.抗癌药[P].中国专利：200380110048.8，2006-06-21.。