氧化应激应激

<#>
9
氧化应激的概念
有害刺激
抗氧化
自由基
Reactive
机体
Oxygen
Specis (ROS) 氧化
应激
组织损伤
<#>
10
ROS的作用
机体防御 细胞内第二信使，参与 正常生理功能 过量，导致病理损伤
<#>
11
LDL如何被氧化修饰
O2- 氧化 LDL表面多不饱
O2-
和脂肪酸双链断
裂
ApoB
• 内因：斑块破裂，其中基质蛋白酶（MMPS）是 影响斑块稳定性的关键生物酶。
<#>
20
如何判定斑块是否稳定
• CRP大于3.0 • 栓子监测 • 脑彩超 • 颈动脉易损斑块成像（MRE）
<#>
21
抗氧化治疗
天然抗氧化剂 VitE,VitC,β-胡萝卜素,类黄酮,泛醇-10,
超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)
体内、简便、准确 人体液：血浆和尿液 AS危险因素如吸烟、高胆固醇、 糖尿病、肥胖时，F(2)-IsoP增加
<#>
18
氧化应激反应总结
• nLDL • oxLDL • MMPS • 血栓形成
oxLDL底物 形成AS的主要原因 斑块破裂的关键因素 不良事件
<#>
19
导致血栓形成原因总结
• 外因：各种危险因素：高血压、糖尿病、高半胱 氨酸血症、吸烟、饮酒。
中度降低LDL
有效抑制LDL氧化修饰，独立于其
降脂作用
恢复NO生物活性
抑制VCAM-1和MCP表达，
抑制人主动脉SMC增殖
抑制模型动物AS形成
<#>
24
为何普罗布考循证研究获得阳性 结果而抗氧化维生素却未?
普罗布考是目前最强的断链抗氧化剂,其抗氧化能力是VitE的5～6倍, 且结合氧自由基反应为不可逆
合成抗氧化剂 普罗布考(probucol),丁羟甲苯(BHT),
联苯二胺(DPPA),AGI-1067(普罗布考衍生物)
<#>
22
抗氧化治疗
Probucol Statins AT1RB and ACEI Vitamins E and C PPAR-γ ligands.
<#>
23
Probucol
LDL-C
?
动脉粥样硬化
氧化修饰
ROS可导致脂质、蛋白质和DNA的修饰
<#>
8
动脉粥样硬化脂质氧化学说
• 1983年,美国国家科学院院士Daniel Steinberg 提出动脉粥样硬化脂质氧化学说,认为与天然LDL 相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨 噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,奠定了ox-LDL 在动脉粥样硬化发生过程中的中心地位。
• 缺血期：粥样硬化斑块导致血管狭窄、器官缺血， 根据累及器官不同临床表现也不同。
• 坏死期：动脉堵塞或血管腔内血栓形成造成相应 器官组织坏死产生的症状。
• 纤维化期：长期缺血导致相应器官组织纤维化萎
缩
<#>
3
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
脂源性理论无法解释4种现象:
1
LDL-R缺乏的患者(家族性纯合子型高胆固醇 血症)或动物模型,由于巨噬细胞表面的LDL-R
氧化应激与 动脉粥样硬化
Oxidative stress and atherosclerosis
赵丽华
<#>
1
动脉粥样硬化的血管
<#>
2
动脉粥样硬化临床分期
• 无症状隐匿期：粥样硬化斑块已形成，但尚无明 显狭窄，因此无器官受累临床表现。（脂质条纹 多于5~10岁的儿童开始，粥样斑块始见于20岁)。
NADPH氧化酶 髓过氧化酶 细胞色素P450 线粒体电子传递链 过氧化亚硝酸盐 黄嘌呤氧化酶 血浆铜蓝蛋白 脂氧化酶：体内/外
15
OxLDL的致AS特性
促进SMC增殖
抑制内皮细胞的血管舒张
具有免疫原性
细胞毒作用：破坏血管内膜完整性
（炎症因子和炎症介质）
T细胞趋化因子
MMP，影响斑块稳定性
交联 共轭 双烯
LDL表层
LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别
修改LDL表面结构
Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792
<#>
12
Ox-LDL在泡沫细胞形成过程中的作用
单核细胞
粘附
VCAM-1 ICAM-1
细胞因子 SR
普罗布考分子具有14个亲脂性甲基,决定了普罗布考与LDL结合能力 远强于其他脂溶性抗氧化剂(1个LDL颗粒仅能结合6个VitE和2个β-胡 萝卜素分子),因此与LDL结合的普罗布考分子消耗氧自由基的能力远强 于VitE和β-胡萝卜素。
Fra Baidu bibliotek
3
LDL-R受细胞内胆固醇含量的负反馈调节。LDL和 LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆,与溶酶体结合
后,在溶酶体酶的作用下,LDL中的蛋白质降解为氨基
酸,而胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。但是,当
细胞内胆固醇的含量饱和时,便会反馈性调节细胞表
面的LDL-R的数量减少,功能下调。所以LDL经这一途
缺乏,LDL无法通过LDL-R途径被巨噬细胞摄
取,但是该类患者或动物模型动脉粥样硬化的
发病率几乎是100%。
?
<#>
4
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
2
体外试验中,即使将单核-巨噬细胞和平滑肌细 胞和浓度非常高的LDL血浆共同培养后,也并
不能诱导胆固醇在细胞内的聚积。
?
<#>
5
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
<#>
16
OxLDL的致AS特性
上调清道夫受体表达 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈
调节，形成泡沫细胞 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核
细胞趋化并分化成组织巨噬细胞 抑制局部巨噬细胞迁移； 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1
<#>
17
ROS的检测
丙二醛（MDA） 循环抗oxLDL抗体 F(2)- 异前列烷(IsoPs)定量方法
径代谢只是一个生理过程,并不会引起胆固醇在巨噬
细胞内堆积。
?
<#>
6
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
4
多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬化与 高胆固醇血症之间呈一种非线性关系,动脉粥
样硬化患者中合并高胆固醇血症的不到60%,
有40%多的患者血脂完全正常。
?
<#>
7
高LDL与动脉粥样硬化 形成之间存在中间环节
高脂血症
穿越
LDL
管腔
MCP-1
氧化修饰 LDL
LDL
内皮细胞
内膜
细胞增殖、退化
巨噬细胞
泡沫细胞
<#>
13
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
ROS与AS
<#>
14
LDL体内氧化机制
中性粒细胞 单核细胞 巨噬细胞 EC SMC 成纤维细胞
LDL氧 化
<#>