表观遗传学与人类疾病的研究进展

遗 传HEREDIT AS(Be ijing)27(3):466~472,2005

专论与综述

收稿日期:2004

0630;修回日期:200408

04

基金项目:国家自然科学基金(39993420)和国家科技部/十五0攻关项目(2002B A711A08)资助[S upported by NationalNat u ral Sci en ce Foundation

of Ch i na(39993420)and the key Tec hno l og i es R esearch and Devel opm en tP rogra mm e of the National T enth fi ve 2year P l an (2002BA711A08)]

作者简介:张永彪(1979)),男,河南焦作人,在读研究生,研究方向:遗传学。Te:l 0871********;E 2m ai:l z_l u_er @sohu .co m 通讯作者:褚嘉祐(1949)),男,云南昆明人,研究员,博士,研究方向:遗传学。Te:l 0871********;E 2m ai:l chu j y @pub lic .km .yn

表观遗传学与人类疾病的研究进展

张永彪,褚嘉祐

(中国医学科学院中国协和医科大学医学生物学研究所遗传室,昆明650118)

摘 要:在过去的几年里,人们对表观遗传疾病的机理有了新的认识,这些疾病与染色质重塑、基因组印记、X 染色体失活以及非编码RNA 调控这4个表观遗传过程相关。这4个过程通过调节染色质结构,在染色体或基因簇水平上对基因表达进行调控;异常调控导致复杂的突变且表现为出生前后生长发育和神经功能的异常。对这些疾病的探讨为表观遗传机制的研究提供了很好的模型,进而有助于生物医学的研究。文章就表观遗传学和表观遗传疾病机制的研究进展做一综述。

关键词:表观遗传;组蛋白修饰;DN A 甲基化;基因组印记;X 染色体失活;非编码RNA 中图分类号:R 394 文献标识码:A

文章编号:0253-9772(2005)03-0466-07

Progress ofR esearch on Ep i genetic and H u man D i sease

Z HA NG Yong 2B iao ,C HU Jia 2You

(D e part m ent o f Ge n etics ,In s tit u t e of M e d i ca lBiolo gy,P e king Union M e d ical Colle g e ,Kunm i ng 650118,China )

Abstrac t :In the past few fears ,t here has been a nascent conve rgence of scien tific understand i ng of hu m an disease with ep i 2geneti c .Identified ep i gene tic processes i nv olved i n hu m an disease i nc l ude chro m ati n re m o de li ng ,geno m ic i m printi ng ,X chro m oso m e i nactivati on ,and noncod i ng RNAs reg u lati on .These processes i nfl uence chro m ati n structure and the reby reg u 2late gene expressio n o n the chro moso m e leve l or a c l uster of linked genes l eve.l Dereg u lati on of t hese processes res u lt i n lots of disease wh ich are character i zed by co mp l ex patte rns ofm utatio ns and assoc iated phenotypes affecti ng pre 2and postnata l gro wth ,deve l op m ent ,and neurolo gica l f uncti on .Ep i gene ti c d i seases are ill ustra ted by the array ofm ulti 2system disorders and neoplasias and i nvestigati ons of t hese diseases have an i m pac t on b i o med i ca l research and pro vide i nteresti ng models f or functi ons and m echan i s m s of epi genetic gene contro.l

Key words :ep i genetic ;h i sto ne mod ificati on ;DNA m e t hyl a ti on ;geno m ic i m pr i nti ng ;X chro moso m e i nacti va ti on ;noncod i ng RNA

表观遗传是指DNA 序列不发生变化但基因表

达却发生了可遗传的改变[1]

。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,即基因型未发生变化而表型却发生了改变,且这种

改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[2,3]

。表观遗传改变从以下3个层面上调控基因的表达,D NA 修饰:DN A 共价结合一个修饰基团,使具有相

同序列的等位基因处于不同的修饰状态;蛋白修饰:

通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控;非编码RN A 的调控:RNA 可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调

控,如RNA 干扰(RNA i n terference ,RNA i)[4]

。表观遗传学研究包括染色质重塑、DNA 甲基化、X 染色体失活、非编码RN A 调控4个方面,任何一方面的

异常都将影响染色质结构和基因表达,导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和D NA的改变所不同的是,许多表观遗传的改变是可逆的,这就为疾病的治疗提供了乐观的前景[5]。本文对表观遗传4个方面的研究进展以及表观遗传疾病的发病机制进行分析和总结。

1染色质重塑与人类疾病

核小体结构的存在为染色质包装提供了便利,但D NA与组蛋白八聚体紧密结合却为基因的表达设置了障碍,要打破这一障碍获得有活性的染色质结构,可通过染色质重塑来实现。染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排列。它改变了核小体在基因启动子区的排列,增加了基础转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白N端尾巴修饰密切相关,尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。修饰直接影响核小体的结构,并为其他蛋白提供了和D NA作用的结合位点[2]。染色质重塑和组蛋白修饰均由各自特异的复合物来完成,两者发生的先后顺序与启动子序列的特异性有关;后与启动子结合的复合物有助于维持两个复合物与启动子的稳定结合,且两复合物又可相互加强对方的功能[6]。染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、D NA的复制和修复的异常相关,这些异常可以引起生长发育畸形,智力发育迟缓,甚至导致癌症[7]。1.1ATP依赖的染色质重塑与人类疾病

染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改变,根据水解ATP的亚基不同,可将复合物分为S W I/S NF复合物、IS W复合物以及其他类型的复合物。这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、D NA的甲基化、D NA修复以及细胞周期相关。

A TRX、ERCC6、S MA RCA L1均编码与S W I/S NF 复合物相关的ATP酶。A TR X突变引起D NA甲基化异常导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁A2地中海贫血综合征、Juberg2Marsidi综合征、Car2 penter2Waziri综合征、Sutherland2H aan综合征和S m ith2F i n e m an2Myers综合征,这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关[7,8]。ER2 CC6的突变将导致Cerebro2O culo2Facio2Skeleta l综合征和B型Cockayne综合征。前者表现为出生后发育异常、神经退行性变、进行性关节挛缩、夭折;后者表现出紫外线敏感、骨骼畸形、侏儒、神经退行性变等症状。这两种病对紫外诱导的D NA损伤缺乏修复能力,表明ERCC6蛋白在D NA修复中有重要的作用[9]。S MARCAL1的突变导致Sch i m ke免疫性骨质发育异常,表现为多向性T细胞免疫缺陷,临床症状表明S MARCAL1蛋白可能调控和细胞增殖相关的基因的表达[7]。BRG1、S MA RCB1和BR M编码S W I/S NF复合物特异的ATP酶,这些酶通过改变染色质的结构使成细胞纤维瘤蛋白(Reti n oblasto2 ma pr ote i n,RB蛋白)顺利的行使调节细胞周期、抑制生长发育以及维持基因失活状态的功能,这3个基因的突变可导致肿瘤形成[10]。

1.2组蛋白乙酰化、去乙酰化与人类疾病

组蛋白乙酰化与基因活化以及D NA复制相关,组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。乙酰化转移酶(HATs)主要是在组蛋白H3、H4的N端尾上的赖氨酸加上乙酰基,去乙酰化酶(HDACs)则相反,不同位置的修饰均需要特定的酶来完成[11]。乙酰化酶家族可作为辅激活因子调控转录,调节细胞周期,参与DN A损伤修复,还可作为D NA结合蛋白[12,13]。去乙酰化酶家族则和染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关[12]。

CREB结合蛋白(CREB b i n ding pr ote i n,CBP)、E1A结合蛋白p300(E1A bi n ding pr ote i n p300, EP300)和锌指蛋白220(zinc fi n ger220,Z NF220)均为乙酰化转移酶。CBP是c A MP应答元件结合蛋白的辅激活蛋白,通过乙酰化组蛋白使和c A MP应答元件作用的启动子开始转录,它的突变导致Rubi n2 ste i n Taybi综合征,患者智力低下、面部畸形、拇指和拇趾粗大、身材矮小[14]。CBP和EP300均可抑制肿瘤的形成,在小鼠瘤细胞中确定了CBP的突变,在结肠和乳房瘤细胞系中确定了EP300的突变,另外Z NF220异常和人的急性进行性髓性白血病相关[15]。

如果突变导致错误的激活去乙酰化酶或错误的和去乙酰化酶相互作用,将可能导致疾病的发生。甲基化CpG2结合蛋白22(m et h yl cytosi n e b i n ding pro2 te i n22,M e CP2)可募集去乙酰化酶到甲基化的D NA 区域,使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩,Me CP2的突变导致Rett综合征,患者出生即发病、智力发

467

3期张永彪等:表观遗传学与人类疾病的研究进展

育迟缓、伴孤独症[16]。若阻碍去乙酰化酶的功能,

则可抑制癌细胞的增殖和分化,可用于急性早幼粒细胞性白血病,急性淋巴细胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的治疗[17]。

染色质重塑异常引发的人类疾病是由于重塑复合物中的关键蛋白发生突变,导致染色质重塑失败,即核小体不能正确定位,并使修复DN A损伤的复合物,基础转录装置等不能接近D NA,从而影响基因的正常表达。如果突变导致抑癌基因或调节细胞周期的蛋白出现异常将导致癌症的发生。乙酰化酶的突变导致正常基因不能表达,去乙酰化酶的突变或一些和去乙酰化酶相关的蛋白的突变使去乙酰化酶错误募集将引发肿瘤等疾病。

2基因组印记与人类疾病

基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰,使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性,这种修饰常为DN A甲基化修饰,也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰[18]。在生殖细胞形成早期,来自父方和母方的印记将全部被消除,父方等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式,但在受精时这种甲基化模式还将发生改变;母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形成,因此在受精前来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式(图1)[2]。目前发现的印记基因大约80%成簇,这些成簇的基因被位于同一条链上的顺式作用位点所调控,该位点被称做印记中心(i m printi n g cen ter,I C)。印记基因的存在反映了性别的竞争,从目前发现的印记基因来看,父方对胚胎的贡献是加速其发育,而母方则是限制胚胎发育速度,亲代通过印记基因来影响其下一代,使它们具有性别行为特异性以保证本方基因在遗传中的优势[18]。

印记基因的异常表达引发伴有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后的生长发育有重要的调节作用,对行为和大脑的功能也有很大的影响,印记基因的异常同样可诱发癌症[19,20]。

2.1基因组印记与脐疝2巨舌2巨人症综合征(B WS)

B WS患者表现为胚胎和胎盘过度增生,巨舌

,

图1印记基因遗传的过程

条框带三角形表示有活性的父本等位基因,条框带圆形表示无活性的母本等位基因,仅有条框表示

印记被消除的等位基因。

F i g.1The i nheritable process of i m pri n ted genes Wh ite bar w it h tri angle represents exp res sed paterna l gen e,wh ite b ar w it h circle represents silenced m aternal gene,and e m p t y bar represents i m p ri nts erased i n

pri m ordial ger m ger m cells,sho wed on ly as white bars.

巨大发育,儿童期易发生肿瘤。该病主要是由11号染色体上的I GF2和CD K N1C两个印记基因的错误表达引发,I G F2为父本表达的等位基因,CD K N1C 为母本表达的等位基因[21,22]。父本单亲二体型(un i p arenta l d iso m ies,UPDs)是引发B WS的主要原因,即IG F2基因双倍表达,CDK N1C基因不表达;次要原因是母本的CDK N1C等位基因发生突变[22];极少数病例是由于母本的染色体发生移位造成CD2 K N1C基因失活和(或)造成母本的I GF2基因表达[21]。其他一些印记基因在胚胎发育过程中的过量或缺失表达也可导致类似于B WS的综合征,如原来母本表达的I PL基因的不表达或母本的A SCL2基因逃避印记都将导致胚胎的过度发育[18]。这表明父本表达的等位基因对胚胎的生长有促进作用,而母本表达的等位基因对胚胎的发育起到限制作用。

468遗传HEREDIT AS(Be ijing)200527卷

212基因组印记与Prader2W illi/Ange l m an综合征(P WS/AS)

P WS表现为肥胖、身材矮小和轻度智力发育迟缓;AS表现为共济失调、过度活跃、严重智障、少语、表情愉悦,这两种疾病都和神经功能失调相关[20]。P WS是由于突变导致父本印记基因在大脑中高表达所致,如S NPNP基因高表达;AS是由于母本的UBE3A基因的缺失或受到抑制所致,该基因编码泛素蛋白连接酶并在脑中表达[23]。父本表达的S NR NP基因的微缺失可导致P WS,而在其上游进一步缺失则可导致AS,这说明这两个区域就是印记中心所在的位置[20]。如果缺失父本染色体上的P W S 印记中心将导致S NRNP基因以及附近的父本表达的等位基因被抑制,而缺失父本染色体上的AS印记中心则没什么变化,但若缺失母本染色体上的AS 印记中心将导致UBE3A被抑制而导致AS[24]。

2.3基因组印记与癌症

印记丢失不仅影响胚胎发育并可诱发出生后的发育异常,从而导致癌症发生。如果抑癌基因有活性的等位基因失活便提高了发生癌症的几率,例如I G F2基因印记丢失将导致多种肿瘤,如W il m.s 瘤[25]。和印记丢失相关的疾病还有成神经细胞瘤,急性早幼粒细胞性白血病,横纹肌肉瘤和散发的骨肉瘤等[19]。

与基因组印记相关的疾病常常是由于印记丢失导致两个等位基因同时表达,或突变导致有活性的等位基因失活所致。调控基因簇的印记中心发生突变将导致一系列基因不表达,引发复杂综合征。基因组印记的本质仍为D NA修饰和蛋白修饰,所以和印记相关的蛋白发生突变也将导致表观遗传疾病。

3X染色体失活与人类疾病

3.1X染色体失活

女性有两条X染色体,而男性只有一条X染色体,为了保持平衡,女性的一条X染色体被永久失活,这便是/剂量补偿0效应[2]。哺乳动物雌性个体的X染色体失活遵循n21法则,不论有多少条X染色体,最终只能随机保留一条的活性[26]。对有多条X染色体的个体研究发现有活性的染色体比无活性的染色体提前复制,复制的异步性和LI N E21元件的非随机分布有可能揭示染色体失活的本质[27]。哺乳动物受精以后,X染色体发生系统变化。首先父本X染色体(pater na lX chro moso me,Xp)在所有的早期胚胎细胞中失活,表现为整个染色体的组蛋白被修饰和对细胞分裂有抑制作用的Pc2G蛋白(Pol y co mb gr oup prote i n s,Pc2G)表达,然后Xp在内细胞群又选择性恢复活性,最后父本或母本X染色体再随机失活[28,29]。

X染色体随机失活是X失活中心(X inactiva2 tion center,X ic)调控的。X ic是一个顺式作用位点,包含辨别X染色体数目的信息和X ist基因,前者可保证仅有一条染色体有活性,但机制不明,后者缺失将导致X染色体失活失败[2]。X染色体失活过程为:X ist基因编码X ist RNA,X ist RN A包裹在合成它的X染色体上,引发X染色体失活;随着X ist RNA 在X染色体上的扩展,DNA甲基化和组蛋白的修饰马上发生,这对X染色体失活的建立和维持有重要的作用[30];失活的染色体依旧持续合成Xist RNA,维持本身的失活状态,但有活性的X染色体如何阻止X ist RNA的结合机制还不明确[2]。

3.2与X染色体失活相关的疾病

和X染色体失活相关的疾病多是由X染色体的不对称失活使携带有突变等位基因的X染色体在多数细胞中具有活性所致。W iskott2A ldrich综合征表现为免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症,该病是由于WA S P基因突变所致[31]。因为染色体随机失活导致女性为嵌合体,携带有50%的正常基因,通常无症状表现,该病患者多为男性[32]。存在女性患病的原因在于不对称X染色体失活,即携带有正常W A SP基因的染色体过多失活[31]。但女性体内还存在另一种机制,通过不对称失活使携带有突变基因的X染色体大部分失活。对Pelizaeus2M erz bacher 病的研究表明这种机制的存在,它使带有突变PL P 基因的X染色体倾向于失活[33]。RTT综合征也和不对称X染色体失活有关,携带有Me CP2突变基因的女性,X染色体失活时倾向于使携带有发生突变的等位基因的染色体失活[34]。

即便是失活的X染色体,也有一部分基因可以逃避失活而存在两个有活性的等位基因,但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异[35]。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能,这是引发女性癌症的一个重要原因[35]。也有一些逃避失活的基因过量表达而增加某些疾病的易感性,如TI M P1基因随着年龄的增加表达量逐渐增加,导致

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3期张永彪等:表观遗传学与人类疾病的研究进展

迟发型疾病[36]。女性易感的自身免疫性疾病也和X染色体失活相关,因为女性为嵌合体,如果自身免疫性T细胞不能耐受两个X染色体所编码的抗原,则会导致自身免疫缺陷性疾病,如红斑狼疮等[37]。

4非编码RNA与人类疾病

4.1非编码RNA在表观遗传学中的作用

功能性非编码RNA在基因表达中发挥重要的作用,按照它们的大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RN A。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用。在果蝇中调节/剂量补偿0的是ro X RNA,该RNA还具有反式调节的作用,它和其他的蛋白共同构成MSL复合物,在雄性果蝇中调节X染色体活性[38]。在哺乳动物中X ist RNA调节X染色体的失活,其具有特殊的模体可和一些蛋白共同作用实现X染色体的失活[39]。Tsi x RNA是X ist RNA的反义RNA,对Tsix起负调节作用,在X染色体随机失活中决定究竟哪条链失活。a ir RNA调节一个基因簇的表达,该基因簇含有三个调节生长的基因[38]。长链RN A常在基因组中建立单等位基因表达模式,在核糖核蛋白复合物中充当催化中心,对染色质结构的改变发挥着重要的作用。

短链RN A在基因组水平对基因表达进行调控,其可介导mRN A的降解,诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组[4,40]。常见的短链RNA为小干涉RNA(short i n terf eri n g RNA,si R NA)和微小RNA(m icroRNA,m i R NA),前者是RNA干扰的主要执行者,后者也参与RN A干扰但有自己独立的作用机制[4]。

4.2非编码RNA与疾病

非编码RN A对防止疾病发生有重要的作用。染色体着丝粒附近有大量的转座子,转座子可在染色体内部转座导致基因失活而引发多种疾病甚至癌症,然而在着丝粒区存在大量有活性的短链RNA,它们通过抑制转座子的转座而保护基因组的稳定性[4]。在细胞分裂时,短链RNA异常将导致染色体无法在着丝粒处开始形成异染色质,细胞分裂异常,如果干细胞发生这种情况可能导致癌症的发生[4]。si R NA可在外来核酸的诱导下产生,通过RNA干扰清除外来的核酸,对预防传染病有重要的作用[41]。RN A干扰已大量应用于疾病的研究(表1),为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。

表1部分人类疾病的RNA干扰的靶位点

Tab l e1Exa m ples of hu m an targe ts of

RNA i nterfe rence

病毒感染类型或疾病

V ir u s affected typ e and d iseas es

靶位点

Target

慢性粒细胞性白血病[6]BCR/ABL

Ch ron icMyel o i d Leuke m i a

人乳头瘤病毒感染[42]E6,E7

H um an Pap illo m a virus aff ected

轮状病毒感染[42]VP4

Rot avirus aff ected

流感病毒感染[42]核衣壳RNA转录酶

In fl uen za aff ect ed Nucleocaps i d RNA transcri ptas e 肝炎[42]Fas

H ep atitis

艾滋病病毒感染[42]p24G ag,CCR5

H I V affect ed

脆性X综合征[42]dF MR1

Fragile X s yndro m e

疟疾[42]Falci pain21,2

M al ari a

肿瘤[43,44]T rp53,Ras,EWS2FLI1,N2M yc tu m or

乙肝病毒感染[45]HBs Ag

H B V affected

丙肝病毒感染[46]HC V基因组

H C V affected HC V geno m e

大脑新皮层畸形[47]DCX

CerebralN eocortex M alf or m ati on

Do wn氏综合征[48]Dsca m

Do wn.s s yndro m e

非编码RN A不仅能对整个染色体进行活性调节,也可对单个基因活性进行调节,它们对基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用。RNA 干扰是研究人类疾病的重要手段,通过其他物质调节RN A干扰的效果以及实现RNA干扰在特异的组织中发挥作用是未来RN A干扰的研究重点[42]。

5结束语

表观遗传学补充了/中心法则0忽略的两个问题,即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的惟一载体。决定表观遗传学过程的主要因素为DNA修饰、组蛋白修饰以及非编码RN A调控,这3个因素的相互关系以及它们如何共同来调节染色质结构还有待进一步的研究。

470遗传HEREDIT AS(Be ijing)200527卷

在生命的历史中短链RN A可能充当着保护基因组稳定性的角色[4],且RN A对DNA甲基化和组蛋白修饰有指导作用,表明RNA可能和表观遗传改变的根本诱因相关,但真正的诱因目前还不清楚。对表观遗传中各种因子的突变导致的疾病的研究将有助我们了解表观遗传机制,进而指导疾病的治疗和新药的研制。

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ACGA2复旦2005/基因组医学0国际研讨会

为交流/基因组医学0最新的前沿研究成果和探讨/基因组医学0时代的新问题新观点,美国华人遗传学家学会(Association of Chinese Geneticists in A merica,ACG A)与复旦大学生命科学学院、中国优生优育协会、上海市遗传学会将联合于2005年6月28~30日举办国际基因组医学大会/ACG A Internati o na l Sy mposium on Geno me Med icine2In honor of Pr o.f C.C.Tan0。

大会将特别邀请了海内外近百位知名学者来做报告,其中包括美国科学院院士,中国科学院院士和国内各大学、学术团体和政府机构的领导及专家。本次会议议题包括:1、遗传学与人类重大疾病(出生缺陷和遗传病、肿瘤和癌症、心脏和心脑血管疾病等);2、疾病的分子诊断和分子病理(分子诊断技术、预防与预后、药物遗传学、生物信息学);3、相关医疗、诊断、咨询和保健的质控、政策法规和继续教育等。

时值复旦大学百年校庆,本次大会也是复旦大学校庆活动的一部分。同时也将此次大会作为校庆献礼献给中国遗传学之父)))尊敬的谈家桢先生。

本次大会将在中国生物药谷2浦东张江高科园区举办,诚挚地邀请您出席本次大会!

请登录http://lif e.f https://www.360docs.net/doc/0318528969.html,/acga了解更多详细信息。

472遗传HEREDIT AS(Be ijing)200527卷