慢性肺曲菌病--我们将何去何从？

慢性肺曲菌病--我们将何去何从？胸科之窗这不仅仅是一个公众号......文献来源：J. Fungi 2016, 2, 18; doi:10.3390/jof2020018作者：Gemma E. Hayes Lilyann Novak-Frazer编译：吉林省结核病医院于英杰缩略语ABPA 变应性支气管肺曲菌病CPA 慢性肺曲菌病CCPA 慢性空洞性肺曲菌病CFPA 慢性纤维化性肺曲菌病CNPA 慢性坏死性肺曲菌病COPD 慢性阻塞性肺疾病CT 计算机断层扫描CXR 胸部X线CRP C 反应蛋白EBUS 支气管内超声ESCMID 欧洲临床微生物学和感染性疾病学会ESR 红细胞沉降率ERS 欧洲呼吸病学会GAFFI 全球真菌感染行动GM 半乳甘露聚糖IDSA 美国感染性疾病学会LFD 横流装置MALDI-TOF 基质辅助激光脱附/电离飞行时间MIC 最小抑制浓度NTM 非结核分枝杆菌ODI 光密度指数PET 正电子发射体层摄影术PCR 聚合酶链反应PV 血浆黏度SAIA 亚急性侵袭性肺曲菌病SNP 单核苷酸点突变TB 结核1介绍曲霉属真菌导致的疾病谱很宽泛，疾病的临床表现与宿主免疫系统状况有关，这决定了宿主-曲霉菌相互作用的性质。

就个体而言，宿主免疫状态情况相当重要，如肺曲菌病，可以被视为一个连续的疾病谱，疾病本身的进展与宿主免疫反应的变化相关。

最常见的烟曲霉菌感染，导致慢性肺曲菌病（CPA），可见于表面上免疫系统正常的个体和有重大基础肺疾病的个体。

据估计，CPA约影响全球300万人，疾病造成显著的发病率和死亡率，成为全球范围内的卫生和经济问题。

尽管在认识和治疗这种疾病方面已经有了很大进展，但这种疾病相关的几乎所有领域仍有许多工作要做。

本文对当前的文献进行了回顾，突出了研究的重点领域。

2高危人群CPA几乎都是发生在原有空洞性或大疱性肺疾病的个体，如肺结核（TB）、非结核分枝杆菌（NTM）感染，变应性支气管肺曲菌病（ABPA）、结节病、气胸、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、手术治疗的肺癌和支气管扩张，这些疾病都增加了患者发生CPA的风险。

从全球视角来看，之前的肺结核患病更倾向于发生CPA，远超其他疾病风险。

根据世界卫生组织的数据，仅2014年就登记新发TB 6300万例，因数据获得有一部分缺失，实际发病人数应更多一些。

CPA合并TB的发生率根据当地结核病的流行率不同而不同。

初始概算西方国家和美国发生率为低于万分之一，而刚果民主共和国和尼日利亚的发生率约为万分之42.9。

随后的工作进一步确定了在越南、乌克兰和伊朗等国家，CPA负担很大程度是由之前的结核感染造成。

在TB发病率低的地区，COPD是发生CPA的最主要危险因素，据报告其发生率为33.3%-42%。

这些数据基于已经诊断的病例，考虑到未被诊断的情况很多，其实际负担应明显更高。

在TB低流行国家，CPA在当前或之前NTM感染中的发病率与肺结核患者类似。

实际上，最近英国的研究提示NTM感染率有所增加。

据报道NTM与慢性空洞性感染有关，亚急性侵袭性肺曲菌病的结节可能与结节性CPA中的曲霉菌结节相似或共存。

与没有NTM感染的患者相比，支气管扩张伴NTM感染的患者有发生曲菌相关肺疾病的高度风险，曲霉菌血清学阳性率高。

相关的合并感染可能代表了潜在肺疾病的共病，可能的免疫缺陷，γ干扰素相应或产生减少。

只有空洞性病变和长期类固醇应用是已知NTM患者发生CPA的独立危险因素。

据估计，CPA并发在3%-12%的结节病病例中，估计全球负担为71907例，尤其在非洲次大陆和美洲多见。

典型发生在纤维空洞性结节病中，上叶分布优势，双侧或单侧受累。

该组患者的预后尤其不佳，反映了潜在肺纤维化的严重性，需要长期应用类固醇和二线免疫抑制剂治疗。

胸部手术后继发CPA在恶性和非恶性病例中均有报告，恶性肿瘤的手术发生率为3.6%，CPA的发生率随着术后生存时间的延长而增加。

本研究中发生CPA的共患因素包括男性、吸烟现状和共患COPD。

肺恶性肿瘤的治疗包括放疗化疗和射频消融是发生曲菌肿和CPA的独立危险因素。

2.1 CPA的表型目前还没有研究明确表明CPA 中存在明显的疾病表型，这一事实在最近的指南中得以强调。

然而，对个体疾病表型的识别是有吸引力的，这将使治疗计划和预后能够在个体患者的基础上进行讨论。

目前对CPA表型的研究受到限制，部分原因是导致疾病发生和发展的多种独立因素。

同样，表型分析也不简单，因为大多数受影响的个体具有显著的潜在呼吸道共患病，这给分析带来了多种混杂因素。

吸入或口服皮质类固醇和其他免疫抑制剂也很常见，并进一步混淆了对表型的解释。

在COPD中，烟曲霉属的痰阳性率与吸入的类固醇剂量增加和CPA进展风险增加有关，因此很难将表型单独归因于CPA。

2.2 免疫缺陷和CPA与侵袭性曲菌病不同，CPA不与免疫缺陷宿主相关；然而，一定程度的轻度免疫抑制可能是目前共病的结果。

罕见的，新发病例继发于HIV、化疗、免疫缺陷和生物治疗，所有这些都可能加剧现存疾病。

大多数时候，这些患者表现免疫系统表面上正常，然而，现在已经识别出越来越多的未被归类的“微妙的”免疫缺陷。

甘露醇结合凝集素缺乏就是其中之一。

甘露醇结合凝集素在先天免疫中扮演重要角色，该蛋白功能水平的降低已被证明使受累个体易患侵袭性肺曲霉病。

这表明，免疫遗传缺陷以及细胞免疫功能异常，可能在增加对疾病的易感性方面起重要作用。

Th1和Th17免疫受损，使γ干扰素和IL-12产生减少，也已证明要强调宿主适应性免疫应答的重要性。

最近γ干扰素的在CPA发病机制中潜在作用的研究进一步提示涉及γ干扰素基因的遗传或表观遗传因素可能影响CPA的易感性。

2.3 CPA遗传易感性尽管疾病的易感性被认为是多基因的结果，CPA的个体遗传易感性还是很少了解。

T oll样受体1 (TLR-1) Dectin-1，PLAT（组织纤溶酶原激活物），VEGFA（血管内皮生长因子），DENND1B （DENN / MADD域包含1 b），IL-1β，IL-1RN和IL-15基因单核苷酸点突变（SNps）假定对个体CPA易感性影响的遗传分析和进一步的工作仍在继续。

这些SNPs在一定程度上代表了人类宿主识别和启动适当防御反应能力下降，从而导致持续炎症和随后的纤维化。

特异的基因表达和调控通路的变也可能被证明与单个基因内的突变以及SNPs一样重要。

利用受累个体的单核细胞来源的巨噬细胞，编码血小板前碱性蛋白（pro-血小板碱性蛋白，PPBP）的基因表达增加了27.7倍，其分泌的PPBP也随之增加，PPBP是一种强大的中性粒细胞趋化剂。

但未发现SNPs与CPA的发生发展有显著的相关性。

这表明，过度兴奋的宿主反应，可能是由于调控通路的丢失或对周围炎症环境的反应，可能比任何一个个体突变更重要，使个体易于持续炎症和实质损伤。

需要做更多的工作来建立CPA真正的遗传和免疫基础，在每个被测试的个体中都显示出多种多样的突变，预测受影响个体的外显子组测序将显示遗传易感性的多基因性质。

今后的挑战将是在细胞和患者两级引出个体突变的重要性，促进开发可应用于个人和人群有意义的诊断和治疗干预措施。

3临床表现CPA一词最常用于描述慢性空洞性和慢性纤维化性肺曲菌病（CCPA和CFPA）和单纯性曲菌瘤；虽然单纯曲菌瘤可能被作为一个单独的实体分析放射学表现和临床管理。

亚急性侵袭性曲霉病（SAIA），以前被称为慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）或半侵袭性曲霉病，曲霉结节也常被归入这一组。

各种情况不是相互独立的，在有无抗真菌治疗或宿主免疫系统状态改变的情况下，可以看到疾病形式之间的转化。

然而，这些疾病描述受到了挑战，理由是亚型分类过于简单，难以临床应用，只有学术兴趣。

可以说，在人群中表现出的放射学和临床特征的统一性，加上大部分共享的管理原则，使个别疾病亚型处于一个灵活的、可变化的谱上。

最近使用以受试者为中心的多变量聚类方法对大量CPA患者（不包括单一曲菌瘤患者）进行分析，结果显示高度同源性，仅确定了一种表型。

CCPA和CNPA均未被确定为单独的聚类，强调仅根据临床和放射学发现识别这些亚型有困难。

鉴于CPA患者的共性和同质性特点，提出了一个新的术语“慢性进行性肺曲菌病”，涵盖了目前所有的疾病亚型，是一种有效的临床积极治疗指标。

3.1 曲菌球（曲霉肿）曲霉菌球是公认的CPA的最常见形式，它由大量的曲霉菌菌丝、纤维蛋白、粘液和其他细胞碎片组成，形成于原有的肺瘢痕或空洞内。

曲菌球可以单独发生，称为“单一肺曲菌球”，也可以在CCPA或CFPA的背景下共存。

单发（或单一）肺曲菌球一词描述的是在没有任何其他CCPA征象的情况下，单个肺腔内的单个真菌球，通常指感染结核分枝杆菌后发现的真菌球。

与其他形式的CPA相比，单纯性曲霉球的病程展缓慢，很多都是偶然发现。

如果出现症状，最常见的报告特征是咯血，由周围支气管血管刺激引起。

考虑到单纯曲菌球的“良性过程”更为明显，关于是否将其纳入CPA 亚组一直存在争议。

但由于曲菌球与CCPA/CFPA关系密切，目前仍属于CPA的范畴。

3.2慢性空洞性肺曲菌病（CCPA）CCPA用于描述一种组合了放射学、呼吸系统和全身表现的疾病，表现为至少三个月继发于烟曲霉菌的感染，其背景是预先存在的慢性肺病。

肺部和全身症状反映了可能的肉芽肿或慢性炎症反应，导致胸膜增厚和肺实质坏死破坏，并形成显著的厚壁空洞，这是该病的放射学典型表现（图1）。

半数以上的这种空洞可能含有曲菌球。

未经治疗的CCPA自然史可被描述为进展性逐渐增大和聚合的空洞，发生空洞周围浸润/实变以及潜在的胸膜播散。

最后，病变肺段纤维化将导致CFPA发生。

图1. CCPA伴左肺上叶受累3.3 慢性肺纤维化性肺曲菌病（CFPA）最常见起源于未治疗的CCPA，偶尔SAIA、CFPA是一种致残状态，导致显著呼吸窘迫。

广泛的纤维化破坏至少两个肺叶，通常是整个半胸，而且是不可逆的（图2和3）。

尽管来源于CCPA的进展，CFPA的空洞中罕见曲菌球。

图2. CT扫描显示CFPA伴左肺纤维化和空洞，导致左半胸显著容量丢失图3.左肺CFPA伴相关空洞病变和容量丢失3.4 亚急性侵袭性曲菌病（SAIA）与侵袭性曲菌病和CCPA有共同的特征，SAIA是一种快速进展的肺曲菌病，发生在哪些免疫受损或极度虚弱的患者（表1）。

症状在几周而不是几个月内出现，因此即使诊断和治疗至关重要。

表1.容易诱发SAIA的情况3.5 曲菌结节曲菌结节是CPA不常见的形式。

可以孤立性或多发病灶形式存在，诊断通常需要切除活组织切片组织学证实存在真菌菌丝，没有组织侵袭。

大多数曲菌结节直径＜3cm，没有空洞，影像上表现为实性病灶（图4）。

曲霉菌结节通常被偶然诊断，鉴别诊断包括肺癌、肺转移、隐球菌结节、球包子菌病、非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌以及其他罕见病原体。