注射剂产品质量风险控制

注射剂产品质量风险控制摘要：药品作为特殊商品，其质量好坏直接关系到人们的身体健康和生命安危，注射剂产品又是质量要求最高的药品之一，它是通过静脉注射直接进入人体血液中，具有很高的质量风险，必须加强风险管理。

本文讲述了药品质量管理的发展过程和发展趋势，注射剂产品质量的高风险因素，并结合注射剂质量要求，重点讲述如何从内因和外因多方面的因素加以质量风险控制，以便生产出高品质的注射剂产品。

关键词：注射剂产品：污染质量风险控制1药品质量管理的发展药品质量管理的发展大致经历了质量检验、质量保证和树立质量战略等几个阶段，在树立质量战略阶段，除了进一步加强药品生产的过程控制外，还要通过对各种环节可能产生的质量风险因素进行分析研究，设计出规避可能风险的工艺条件，从而建立起零缺陷的质量文化和生产团队。

各个国家或区域都各自拥有相应的药品生产质量管理规范，比如欧盟的GMP和美国的FDA等，世界各国正朝着国际标准化的趋势发展。

2注射剂产品质量的高风险性药品作为特殊商品，其质量好坏直接关系到人们的身体健康和生命安危，注射剂产品又是质量要求最高的药品之一，它是通过静脉注射直接进入人体血液中，具有很高的质量风险，被国家药监局列为高风险产品加以监控。

其质量风险体现在：2.1产品受微生物污染因为病原微生物会导致人类很多疾病，如伤寒、结核、脊髄灰质炎等。

前年安徽华源制药厂的“欣氟”事件就是由于微生物杀灭不彻底而导致多名用药者死亡的严重事故。

2.2产品受热原污染热原可引起高烧和肝肿大等疾病，严重的可导致死亡。

凡是被微生物污染的各类物品，不论是死的或活的，都可能导致严重后果。

2.3产品受异物污染因为注射剂澄明度不合格的产品，可导致静脉炎和血管闭塞等疾病。

2.4产品受不同物料及产品的交叉污染因为不同的物料或产品给患者带来的危害可能是致命的。

比如“齐二药”事件就是由于产品原料被其他物料替换导致多人死亡的严重事故。

2.5产品装量不准确因为药品的含量过多可能导致患者中毒乃至死亡，过少达不到治疗的目的，会导致患者病情加重，而药品的含量准确与否是通过装量控制来实现的。

3注射剂的一般质量要求为了保证注射剂产品的有效性和安全性，国家药典规定注射剂产品必须达到如下要求：无菌、无热原、澄明度合格、渗透压合格、PH值合格、物理和化学稳定性好、各组分含量在规定的范围内及各杂质在规定限下等。

4注射剂生产质量风险控制4.1加强人员培训，增强全员质量风险意识从近年发生的“齐二药”和“欣氟”等几起重大医药事故可以看出，每次发生事故后，对整个医药行业都会带来巨大的冲击，殃及的不仅是患者，也包括广大医药从业人员（责任人坐牢、企业倒闭、人员下岗等）。

因此，通过加强培训，让全体医药从业人员意识到保证药品质量不是某个人、某部门乃至某企业的责任，应是所有药品从业人员的责任。

从而让各级管理、药品生产、后勤保障、质量控制等全体从业人员主动学习，不断提高管理水平和操作技能，丰富专业理论知识，加强责任和质量风险防范意识，从全局上提高风险控制能力。

4.2验证并维护好验证状态4.2.1做好初次验证工作GMP规定药品生产企业必须对厂房设施、关键的工艺和设备、质量检验方法甚至新药品的开发研制等进行验证。

初次验证包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。

值得注意的是，在厂房设施、关键设备和工艺等的初次验证中，设计确认和安装确认的重要性容易被忽视。

如果在日后的运行确认和性能确认中达不到要求，轻者导致以后生产操作不方便或调试维护工作困难，重者导致不能通过GMP认证。

比如，在各功能房间的布局、相关的配套设施以及关键设备的设计确认上，不但要充分考虑是否符合相关法规，还要结合企业当前生产和今后发展的实际需要，充分听取质量、生产、设备保障等部门的意见，使得制定出的质量标准尽可能满足各项技术指标符合要求、价格合理、功能完备、使用方便等多方面要求，否则可能导致房间布局不合理、不满足使用功能等问题。

又比如在施工过程中，如果施工方擅自改变设计方案，或者在一些配套设施（比如下水道）和既关键又大型的设备或系统（比如空气净化系统）的安装前不认真检查型号、外观，不做好内部管道或部件的清洁卫生，安装过程中不及时清理容易导致管道堵塞的物品等，就可能导致各功能房间布局不符合要求、下水管道堵塞、洁净室内尘埃粒子不合格、高效过滤器容易堵塞、室内的压差和温度达不到要求等严重后果，由于它们在安装后就很难拆卸、更改或调试，由此产生的严重后果就很难消除。

因此必须予以高度重视。

4.2.2维护好验证状态（1）做好预防性维护保养：包括对维修人员的培训、有计划、定周期并使用认可的零部件对设备设施进行维护保养。

（2）做好校验工作：包括对校验人员的培训，保证仪器的精度符合要求等。

对于在线仪表和其他用量较大的仪器具（比如温度计）的校验，可以用经校验合格的探头或仪表校验其他的仪表或探头，但一定有文件规定校验程序，有专人校验，并有相应的校验记录。

校验不合格的仪器不但要及时停止使用，还要追溯涉及的产品是否合格等。

（3）做好变更控制：对于重大的生产工艺改变、主要原辅料的变更或设备的修理或替换等，必须进行相应的验证，保留相关验证结果，并经相关部门的批准后，才能用更改后的工艺、原辅料或设备进行生产。

（4）做好关键工艺或设备等的再验证工作：一是要定期对经过验证的工艺或设备等进行再验证工作，确认现在的生产状态是否偏离当初的验证结果；二是不定期对生产过程中发生的偏离正常状态的情况（即偏差）进行调查处理。

对以上两个方面偏离了的部分进行风险评估，评价其对药品质量影响的严重程度和影响趋势，及时采取相应的纠正和预防措施，减少甚至杜绝潜在的质量风险。

4.3微生物和异物污染控制4.3.1空气中的微生物和异物污染控制（1）空气洁净技术采用的过滤方法过滤是最常用的方法。

一般包括初效、中效和高效三级过滤器，通过层层阻隔来达到滤除尘埃和微生物的目的。

另外，通过空调的除湿和温度调节，使生产环境的温湿度不利于微生物的生长繁殖，这样能有效减少空气中的微生物。

但同时又对空净系统的维护提出了较高的要求，包括需要频繁地清洗粗、中效过滤器，尤其是粗效过滤器，最好能每半月清洗一次，另外还需要对高效过滤器进行有效监测和定期更换。

（2）化学消毒方法可定期用消毒剂清洁房间和物体表面，并定期通过熏蒸消毒剂来达到对房间的空气和物体内外进行消毒的目的。

这需要保证消毒剂浓度和消毒频次能满足工艺要求，同时使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。

（3）紫外线照射方法采用紫外线对室内空气进行照射，可杀灭空气中的微生物。

但由于紫外线具有作用距离较短和穿透性差的缺点，近年来有很多企业用臭氧消毒的办法来对杀灭空气中的微生物。

4.3.2制药用水中的微生物和异物污染控制在药品生产过程中，工艺用水是应用最广泛的原料之一，它不仅直接用于产品的投料，而且也用于清洗内包材、器具、衣物和设备等，它还是微生物生长代谢的一个必要成分。

常用的对水消毒的方法如下：（1）化学消毒方法对水的消毒以化学消毒方法较常用，效果也最好。

常使用次氯酸钠或通氯气。

在使用中，应注意到水系统中不能留有消毒不到的“死角”。

（2）过滤法包括机械过滤和膜过滤。

由于机械过滤能滤掉水中大量悬浮物和有机物，从而大大减少微生物耐以生存的载体和营养物质；膜过滤能滤除水中的微生物。

但也带来截留的微生物大量沉积在膜上，会导致水受热原的污染，因此需要定期对膜进行清洗和消毒灭菌等维护保养，当膜的产水水质或产水能力达不到要求时，还要对膜予以更换。

（3）紫外线照射法常用于对纯化水的消毒。

但需要注意的是由于超过紫外灯管的使用寿命后，其紫外线的杀菌能力大大减弱，因此需要对其使用时间进行统计，到期后加以更换。

4.3.3厂房建筑与设备表面的微生物和异物污染控制（1）材质要求建筑物表面不透水、光滑平整、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；设备、管道应易于拆卸、结构简单，便于清洁消毒。

（2）定期对厂房、库房、实验室、生产车间及生产过程中使用的容器、管道等进行清洗和消毒。

4.3.4人体的微生物和异物污染控制在厂房、设备设施等符合要求的情况下，人是药品生产过程中微生物和异物最大的污染源。

因此要做好以下几方面的工作：（1）做好新进人员的健康检查在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新进厂的职工不患有急性或慢性传染病。

还要根据新进职工安排的具体岗位性质再确定其它具体检查项目。

（2）建立生产人员健康档案建立职工个人健康档案，并定期对从事药品生产的人员进行体检，以便于检查、了解、追踪个人健康状况。

一旦发现有患传染病的人员，应调离生产岗位。

（3）培养药品生产人员良好的个人卫生习惯除了严格按GMP规定对手进行清洗消毒和更衣净化外，还应养成良好的个人卫生习惯，比如不留胡须；不化妆和佩带首饰等；勤洗手、勤剪指甲；定期洗澡、勤理发；勤换衣服、勤洗工作服。

在生产区内做到三个禁止：禁止吃东西、禁止吸烟、禁止大声喧哗。

（4）加强人员在洁净区内的自我约束严格遵守洁净室管理制度；洁净区工作人员要尽可能少而精；进入洁净区内人员的操作和行动等都要有自我约束的概念；在操作过程中要减小动作幅度，尽量避免不必要的谈话；洁净区的门应关紧，两扇门尽量不要同时开启；避免不必要的走动，以保持洁净区的风速、风量、风型和风压；如果是无菌区的话，更要严格按无菌操作规程执行。

4.3.5物料的微生物和异物污染控制（1）选用符合标准的原辅料，有利于控制药品和环境的微生物污染水平。

对于注射剂生产来说，尽量选用药用标准的原辅料，对于自行合成的（比如MDP），也尽量按原料药的标准来生产。

同时，原辅料在储藏过程中必须注意环境条件，防止微生物滋生。

（2）包装材料，特别是内包装材料，一方面盛装药品，另一方面防止外界微生物进入药中。

因为它们直接接触药品，若处理不当，在药品储藏和运输过程中，极易引起污染，造成严重后果。

对于注射剂生产来说，首先要选择物理、化学性能都符合质量要求的内包装材料；处理内包装材料的最后一次清洗的水应是无菌的注射用水，清洗后的内包装材料还应经过高温灭菌，并在无菌环境中存放以及在规定存放期限内使用。

4.3.6进行微生物、尘埃粒子、风速等的监测严格按照GMP要求，定期进行各项微生物、尘埃粒子和风速等的监测，例如：对各种水质和工艺用气（汽）中的微生物种类和数量的监测；对洁净室空气中的浮游菌、沉降菌的监测；对无菌设备清洁灭菌的验证；对没有除菌的料液进行活菌数测定；对清洗后的内包材和器具进行活菌数测定等；对洁净区和关键设备的微生物、尘埃粒子和风速的测定等。

通过监测，及时发现存在的问题，制定规避风险的措施。

4.4热原污染控制由于热原与微生物密不可分，而且，不论是死的还是活的微生物，都会导致热原污染，因此除了保证灭菌设备的灭菌能力外，还应尽量减少微生物对环境、工艺用水、器具、原辅料等除菌前的污染。