化学药品注射剂基本技术要求(试行)
化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求
May.2009，Vol.6No.5药品审评化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求王海学王庆利孙涛（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100045）【摘要】注射剂产品在临床使用的风险性较高，技术研发单位需足够重视其安全性研究和评价。
临床前研究中需考虑进行必要的毒性实验以支持注射剂申请进入临床，并重视上市的风险评价。
【关键词】注射剂；临床前；安全性作者简介：王海学，男，博士后，副主任药师。
主要从事新药临床前药理毒理技术审评，负责抗肿瘤化学药和生物制品的技术评价工作。
Email ：wanghx@国内近年出现了多起注射剂临床使用的安全性问题，这引起国家药监部门的高度重视。
为此，国家食品药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）要求逐步加强对注射剂的风险控制要求，其中加强科学技术评价是风险控制的重要环节之一。
国家药监局近几年已经开始对注射剂的安全性评价开展了调研和技术交流，希望能够进一步完善注射剂的技术研究要求和安全性评价方法。
注射剂中的主药、辅料、杂质等通常可直接入血，其暴露量和绝对生物利用度高，因此注射剂与其他剂型比较，更需加强安全性的技术要求和风险控制。
注射剂的安全性评价包括药学、非临床和临床专业评价，其中非临床安全性评价的作用主要在于：有助于进一步加强药学质量控制，如处方组成、剂型选择、杂质限度等；预测初次进入人体试验用药的安全性；探索风险产生原因、机制和控制措施。
注射剂非临床安全性评价是在剂型选择的必要性与合理性得以满足的前提下，密切结合药学质控而采取的必要的非临床安全性评价，以达到尽可能控制产品上市的安全性风险。
1注射剂非临床安全性评价的总体考虑注射剂非临床安全性评价中需分析具体注射剂产品的风险因素，根据其风险产生原因考虑技术研究要求。
非临床安全性评价的常规关注点为评估注射剂的毒性反应性质、量效关系、暴露量、安全范围，进而为其进入临床试验或上市提供安全性支持信息。
考虑到药品风险评价的系统性，非临床安全性评价中应：①密切结合药学和临床信息考虑；②密切结合药效学、药代动力学等信息考虑；③进行规范的毒性试验研究和结果分析评价；④具体问题具体分析[1]。
化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注20087号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局药品监督管理局：为落实国家局制定的整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案国食药监办〔2006〕465号,严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种;国家局组织制定了化学药品注射剂基本技术要求试行和多组分生化药注射剂基本技术要求试行以下称技术要求,现予发布,请参照执行,并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照技术要求进行研究;二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照技术要求进行相关研究,并在申报再注册时提供相关研究资料;三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时,研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础;附件：1．化学药品注射剂基本技术要求试行2．多组分生化药注射剂基本技术要求试行国家食品药品监督管理局二OO八年一月十日多组分生化药注射剂基本技术要求试行多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液,或者通过发酵而来的非单一成分的药品;大多数该类产品的组成成分不完全明确,按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化,而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制,从而可能会引发不可预测的不良反应;另外,部分已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切;因此,对多组分生化药注射剂,除考虑与普通化学药注射剂相同的问题之外,还应结合其特点进行研究;目前已有的多组分生化药均按化学药品管理,技术要求也基本与化学药品一致,但基于前述原因,现行化学药品的技术要求并未涵盖生化药在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以及产品的安全性有效性方面的要求;因此,在参考生物制品的技术要求的基础上,并结合生化药审评中的实践起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求;按照现行药品注册管理办法的规定,新申报的多组分生化药包括注册分类1和3均已按照生物制品进行管理,故以下技术要求主要针对按照化学药品管理的注册分类2、5和6的多组分生化药注射剂;一、剂型及规格的合理性剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性,以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性,此外,还要考虑工业化生产的可行性等因素;规格则是根据临床研究确定的用法用量,从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定,同时随着临床进一步的研究结果进行必要的调整;多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原则,基本要求如下：1.剂型的合理性注射剂多数为静脉给药直接进入人体,其质量问题将导致严重的安全性后果,且多组分生化药物源自生物体,具有生物多样性和来源不确定性的特点,其组成与工艺密切相关,严格意义上,工艺不同将导致药物的成分或比例不同,而上述不同难以用检测方法检出,故无论从质量控制还是无菌保证方面均较化学药品更困难,在开发多组分生化药注射剂时更应慎重考虑;注射剂通常包括大容量注射剂、粉针剂及小容量注射剂三种,多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证和质量稳定可控等,在研发过程中应遵循如下原则：1如主要成分在水溶液中稳定性良好,同时可耐受湿热灭菌,则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂;其采用的灭菌条件的无菌保证值应在6以上；对影响产品安全性的物质应在规范的方法学研究基础上进行有效的控制;如主要成分在水溶液中稳定,只是不能耐受常规的湿热灭菌工艺,则不宜开发成大容量注射剂；如为临床必需的治疗用药品,则可开发成小容量注射剂,并须采用严格的无菌生产工艺,其无菌保证值应与粉针剂相当;小容量注射剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制;2如主要成分在水溶液中不稳定,则不宜开发成小容量注射剂或大容量注射剂,可以开发成粉针剂;粉针剂因不适于终端湿热灭菌,其无菌保证值低于湿热灭菌,通常为3;因此认为粉针剂的无菌保证水平不及采用湿热灭菌的小容量注射剂和大容量注射剂;粉针剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制;3对于由其他给药途径改为注射剂的品种,在充分分析开发注射剂必要性的基础上,还应与现有剂型进行安全性、有效性、质量稳定可控性方面的比较分析,尤其要对影响产品安全性的物质,在数量和种类上与原剂型比较是否无明显增加,明确所改剂型的特点和优势,并对改变后的剂型进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验;4如果改变上市产品的剂型粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换,应有支持其变更的充分的试验依据,证明变更后的剂型在安全、有效和质量稳定可控性方面更具优势;但鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化,故应进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验;2.规格的合理性应根据说明书中规定的用法用量,从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定制剂的规格;多组分生化药规格的设定,除遵循“化学药品注射剂基本技术要求”中的一般原则外,还要重点关注不同规格产品中的主要成分的种类和比例应保持一致,并尽量以活性成分的量计算规格;二、制备工艺研究多组分生化药的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关,同时生化药在控制人畜共患病传播方面有其特殊和严格的要求,仅靠成品的质量标准不能全面控制此类产品的质量,必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量,保证质量的一致性;因此起始原料的质量要求、工艺过程、原液或原料药的质量控制均属于质量控制的一部分,应将原材料控制、工艺过程控制和原液或原料药的质量控制作为质量标准的一部分纳入质量控制体系,以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响,实现全过程控制;鉴于多组分生化药注射剂的上述特殊性,其研究工作的总体思路应该是：通过全面的质量对比研究,从源头开始进行全程的严格控制,以证明并保证申报的产品与原剂型或被仿制产品简称“已上市相关品种”,下同的组成与含量是完全一致且可控的;1.原材料的控制1动物饲养环境的要求动物的饲养环境封闭饲养对某些生化药品的有效组分和含量等可能有较大的影响；同时,饲养环境相对固定也可能在一定程度上保证动物健康状况的一致性;因此,可以考虑参考生物制品的要求进行定点饲养;2动物来源的原材料对于来源于动物器官或组织的多组分生化药注射剂,由于原材料来源复杂,动物的种属、健康状况、饲养环境、年龄、采集时间、采集方法等对其有效成分的含量和比例可能会产生较大的影响;因此,需明确动物来源,且应为经检疫合格的健康动物；对提取所用的动物种属、年龄、采集部位及方法、采集后的保存方法与有效期等制订相应的要求；制订原材料的质控标准；根据动物可能携带的人畜共患病病原体情况制订相应的检疫要求,规定详细的检疫方法;3牛源性原材料为防止牛海绵状脑病通过用药途径的传播,根据关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告国药监注〔2002〕238号的有关规定,生化药应尽量避免使用牛源性原材料,不得使用取自于高危险性的牛组织的牛源性材料,如牛脑、脊髓、眼睛、扁桃体、淋巴结、肾上腺、回肠、近端结肠、远端结肠、脾脏、硬脑脊髓膜、松果体、脑脊液、垂体、胎盘等;4来源于人类体液的原材料对于来源于人类体液如尿液等的多组分生化药注射剂,要明确目标人群的入选标准包括健康状况的检查标准,明确人类体液的收集方法和要求,制定严格的质控方法和标准,并对体液中含有的病原微生物进行严格控制;5其它由于多组分生化药的工艺对质量控制的极端重要性,需要直接从源头开始,全程对质量与工艺进行控制,以保证生化药制剂的质量;如采用已批准上市的生化药原料药,则该原料药也应符合本文中所提出的技术要求,否则,应从源头开始自行生产;基于同样的原因,不得采用外购的中间体包括浓缩液等制备生化药注射剂;2.提取纯化工艺生化药的提取工艺与其组分、组成密切相关,需注意对制备工艺进行充分的研究;1工艺依据对于按化学药品管理的多组分生化药,如果有相关产品已经上市,则需提供提取工艺选择的详细依据,说明申报工艺与文献及已上市相关品种提取工艺的差异及原因;同时,应与已上市的相关生化药组分进行全面比较和研究,提供详细的研究资料,以说明本品的组分、组成和相关的生化药等同或一致,注意对每一类别有效组分和每一类有效组分中的各组分进行比较,选择多种分析方法或手段进行研究;根据试验结果,阐述制备工艺的合理性;2工艺研究和工艺验证需对制备工艺进行详细的研究,包括粉碎、提取、纯化、病毒灭活、灭菌等各环节,明确工艺过程的关键环节、控制方法和工艺参数,并进行充分的验证,确定重要工艺参数范围;研究中应选择能够全面反映产品质量的指标,如活性组分的含量、活性活力、活性组份的收率等,必要时应通过与已上市相关生化药组分的比较研究确定制备工艺和工艺参数;需对工艺稳定性进行研究,考察在该制备工艺下中间体质量的稳定情况,包括活性组分的含量、活性活力、活性组份的收率等,以保证不同批次产品质量的重现性;3中间体的质控对提取纯化工艺所得的中间体需制订严格的质控方法,并作为质量标准的一部分;4其它提取、纯化工艺对多组分生化药注射剂的质量及安全性具有重要意义,因此如申请变更工艺,应先进行全面而详细的药学研究,并根据药学研究的结果考虑进行药理毒理、临床研究,以保证工艺变更前后产品的等同或一致;3.制剂处方及制备工艺研究多组分生化药注射剂处方及制剂工艺的研究项目和研究思路总体可以参照常规化学药进行;对于生化药物而言,处方及工艺研究的重点在于保证药物在生产、贮藏、运输和临床使用过程中的物理化学稳定性和生物活性;1制剂处方工艺与稳定性一般而言,多组分生化注射剂多含肽类、蛋白质、多糖等物质,这类物质在溶液中或高湿条件下降解或聚合的速度较干燥条件下更快;研究中应详细了解外界条件如pH、温度、光照、氧浓度等对生化药物稳定性的影响,选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物活性;由于多组分生化注射剂组分复杂,处方设计中需注意避免药物和辅料的不良相互作用,处方筛选除一般研究项目外,还需考察药物活性的改变;制剂生产过程可能会对某些生化药物稳定性和制剂质量产生影响,这些因素包括pH、热处理环节、冻干环节、剪切力和压力等,需注意进行详细的研究;此外,还需对制剂工艺的稳定性进行研究,考察在该工艺下药品质量的稳定情况,包括活性组分的含量、活性活力、产品收率等;总之,这类制剂的处方和工艺研究需充分考虑生化药品的有关特性;2灭菌工艺灭菌工艺的选择和验证研究是多组分生化药注射剂处方工艺研究的重要内容,研究的基本方法和思路可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行,应提供灭菌工艺的详细验证资料;需要注意的是,由于生化药的特殊性,需关注灭菌处理对产品质量/疗效以及产品安全性的影响;3辅料对辅料的要求可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行;三、病毒灭活/去除工艺验证生化药的原材料由于来源于不同的动物组织或者体液,为保持特定/有效成分的生物活性,通常需要采用比较温和的生产工艺和提取制备条件,因而污染的潜在病毒可能未得到有效灭活/去除,给用药人群带来感染的风险性;因此,必须确立在生产工艺中包含能够有效灭活/去除病毒的特定工艺步骤,并验证其灭活/去除病毒的效能,提供病毒灭活/去除有效性验证资料;以保证制品的病毒安全性;1.来源动物应保证来源动物的健康符合家畜检验检疫的要求,不携带人畜共患性疾病病原体;对于监测和检疫的病原微生物具体种类和方法,申报单位应根据生产中实际采用的动物种类,在调研病原微生物的性质和对于人类的致病性基础上,研究确定相关要求,并提供来源依据和标准;2.生物组织原材料应根据以上调研结果,采用敏感方法检测生物组织原材料中的病原微生物;检测结果应排除组织中污染有人畜共患性疾病病原体和能够感染人类细胞的病毒;3.有效工艺步骤包括但不限于以下方法：1巴斯德消毒法60℃10小时2低PH孵放法±,24±1℃,21天3干热灭活法80℃72小时,100℃30分钟4有机溶剂处理法S/D灭活法,1%TritonX100＋%TNBP4小时以上,或者1%Tween80＋%TNBP24℃6小时以上5膜过滤法50nm或者20nm纳米膜,如DV50或者DV20以上方法应用于具体制品时,应针对潜在污染病毒的特点进行选择和组合,并结合品种的实际工艺条件进行验证;生产工艺中至少应包含从机制上可以互补的两种有效工艺步骤;如巴斯德消毒法与低PH孵放法,S/D法和干热法等联合步骤；如采用纳米膜过滤法,可以将其作为有效工艺步骤之一,但不能单独使用,应将其与其他灭活工艺步骤联合,如巴斯德消毒法与膜过滤法,低PH 孵放法与膜过滤方法等；如果现有工艺中没有特定有效步骤,或者达不到有效性基本要求,应根据具体品种的理化特性及中间制品对于工艺步骤的耐受性,在不影响产品质量的前提下增加有效工艺步骤或者调整现有步骤的工艺条件;详细解释参见药监局关于印发<血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则〉的通知国药监注〔2002〕160号;4.验证设计和分析1指示病毒的选择指示病毒的选择应根据具体品种的组织原材料来源动物及其相关病毒选择,通常应选择对于理化因素耐受性强或者病毒粒径小的有一定代表性的指示病毒,包括脂包膜和非脂包膜病毒;但不宜选择对于人类具有严重致病性、易传染和播散的烈性病毒;详细解释参见药审中心公布的生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则;2验证方法和评价通常采用与实际生产工艺最接近适当缩小的模拟工艺条件以验证灭活/去除病毒的效能,在未经处理的中间品或者原液中加入一定量的感染性活病毒,经过灭活/去除工艺步骤处理后,计算病毒感染量下降的程度,并结合病毒灭活/去除动力学资料评价生产工艺的特定步骤是否确实有效,通常以能够灭活/去除4Log以上病毒浓度量作为有效工艺步骤,工艺灭活/去除的累积病毒量应当远超过相当于一个剂量的原液中可能含有的潜在污染病毒量该潜在污染病毒量是指实际生产中不应当出现的最坏情况;另外,还应评价灭活/去除条件对产品质量的影响;经过验证有效的工艺步骤其工艺参数温度、时间、膜型号和规格、灭活剂种类和浓度等和产品验证时的其它条件溶液的pH、离子浓度、蛋白浓度、保护剂种类和浓度等在实际生产过程中不得再改变,必需维持在验证时确定的许可范围内;如果超出原限定的范围,需要重新进行验证;四、质量研究及稳定性研究除遵循化学药物质量研究的有关指导原则外,多组分生化药物质量研究应紧密结合工艺和生化药的特点,充分考虑产品安全性,进行全面的质量研究;1.质量研究及质量标准1质量研究项目质量研究一般分为性状、鉴别、检查、含量测定或效价测定等几方面;多组分生化药物的质量研究项目应全面,尽量对各组成成分进行定性与定量研究;多组分生化药物可能包含的组分种类较多,如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、激素、生长因子、脂质、核酸及其降解产物等,鉴别项目应尽可能对所含组分进行特征性鉴别,如果组成过于复杂,应至少明确所含的起药效的主要成分;检查项目的设置随不同制剂会有差别;重点关注安全性指标和杂质;由于原材料为生物来源,成品中含有各种生化物质,为保证注射给药的安全,一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查;由于不同动物的敏感度不同,异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行;多组分生化药组成复杂,为保证产品质量的相对均一,应研究采用合适的分析方法控制产品的主要成份;例如对于多肽类药物,可采用指纹图谱的方法控制各多肽的种类及与主成分的相对含量;同时为保证药品安全,应对杂质进行深入的研究,保证其类别不多于已上市产品,含量限度不高于已上市产品;例如,终产品为糖类,则一般应对其中含有的脂类、蛋白、核酸等进行检查和控制;其他的检查项目需充分考虑到产品的不同特点进行,如产品为不同分子量所组成的聚合物,则应进行分子量及分子量分布检查;制备工艺中如使用有机溶剂,则应注意对有机溶剂残留量的检查;含量测定应涵盖起药效的主要组分;如终产品具有生物活性,则应建立起生物活性测定方法,测定指标应跟药物的治疗作用密切相关,对于有多种治疗作用的生化药,应建立起不同的生物活性测定方法;2分析方法分析方法的选择和验证可参照化学药品及生物制品的有关指导原则,重点关注方法的专属性、灵敏性、耐用性;常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值、澄清度与颜色、干燥失重、水分、分子量及分布、细菌内毒素、热原、无菌、异常毒性、降压物质、不溶性微粒、重金属、含量均匀度等;但由于生化药组成复杂,对测定方法可能有干扰,应注意药典方法是否适用,必要时进行修订;当常规化学测定方法较难建立时,可使用符合要求的生化测定方法和技术,如酶法、免疫法等;必要时,还需建立特定的生物测定方法,用于活性测定和毒性测定;3质量标准由于多组分生化药物组分复杂,必须结合起始原料和工艺过程的控制,才能较有效地控制质量,保证质量一致性;可参照生物制品制检规程,将起始原料、中间体、原液的质量要求、以及工艺过程纳入质量标准,以尽可能对产品进行全面质量控制;标准中应收入注射剂的常规检验项目,如性状、鉴别、pH值/酸碱度、澄清度与颜色、干燥失重/水分、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、分子量及分子量分布、装量、含量测定等;涉及到多组分生化药特性的安全性指标应订入标准,如过敏物质、降压物质、异常毒性等;如前所述,活性测定是反映产品质量的重要内容,有时比含量测定更具专属性,应尽量将活性测定项目订入质量标准;为保证申报品种的物质基础与已上市相关品种保持一致,应在全面质量对比研究的基础上,在质量标准中订入杂质检查项目;质量标准所收载的项目限度的确定应遵循化学药物的一般原则;2.稳定性研究稳定性研究可参照化学药品的稳定性研究技术要求,多组分生化药物注射剂的稳定性研究注意以下特点;1稳定性考察指标的选择多组分生化药物注射剂一般采取无菌操作工艺,同时其所含的组分均为动物或人体内源性物质,有可能起到细菌培养基的作用,因此无菌和热原/细菌内毒素等是必须要考察的指标;在放置过程中可能会发生较为复杂的降解反应或化学反应,因此除了常规检查指标外,应进行安全性指标如过敏物质、降压物质、异常毒性等考察,以全面反映产品的稳定性;2放置条件的选择生化药物稳定性影响因素较多,尤其是对温度较为敏感,因此多数生化药物注射剂需要在低温下保存;稳定性试验中的放置条件需要仔细设计,如加速试验条件的选择往往需要考察多个温度下的稳定性,以确定长期稳定性试验的条件;3有效期的确定有效期的确定原则同化学药物;但由于部分多组分生化药物不够稳定,一般以长期试验的结果来确定有效期,而不再根据加速试验的结果外推有效期;五、药理毒理研究在已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致,且产品中各成分包括有效成分明确且可控的前提下,对于注册分类5或6类的多组分生化药注射剂可以借鉴已上市相关品种的药理毒理研究信息；而对于注册分类2的品种,还应按照法规的要求进行相应的药理毒理研究;如果药学研究不能证明物质基础的一致性,则应按照相应的注册分类要求进行申报;六、临床研究。
化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求详解
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工艺(gōngyì)研究
制备工艺的选择 注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容
量注射剂、粉针剂）特点
结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药
物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的 制备工艺
若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进
完善(wá nshà n)，并提供充分的试验依据。
注射的产
品，尽量不选择静脉给药； 临床用药的顺应性 医生用药的方便性 患者使用的顺就性 制剂工业化生产的可行性及生产成本等；
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剂型(jìxíng)选择合理性和必要性
长期用药的药物，不宜首选注射剂； 浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径
(tújìng)更为合
适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收
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处方(chǔfāng)研究
处方筛选和优化——主要包括制剂基本性
能评价、稳定性评价
制剂基本性能评价 设计实验（如比较法，正交设计、均匀设
计等）对关键辅料的种类(zhǒnglèi)和用量 进行最佳选择。
考察评价：影响质量和稳定性的关键项目
：外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物 质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒
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辅料质量(zhìlià ng)控制
使用(shǐyòng)尚未经国家食品药品监督管理
局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述 情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。
（1）使用(shǐyòng)国外公司生产，并且已经
在国外上市注射剂中使用(shǐyòng)，但尚未 正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂 不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该 辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验 报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口 注册。
sfda化学药品注射剂基本技术要求
sfda化学药品注射剂基本技术要求
注射剂是指通过注射途径给药的制剂，常见的有疫苗、抗生素等。
下面是化学药品注射剂的基本技术要求：
1. 药品纯度：化学药品注射剂的纯度要求较高，必须符合药典规定的相应标准，确保药物的安全性和疗效。
2. pH值控制：注射剂中药物的pH值应该在一定范围内，以
确保药物的稳定性和可溶性。
3. 渗透压和温度控制：注射剂中的溶剂和溶质的渗透压应该与体液相当，以避免对组织和细胞产生不良影响。
此外，注射剂的生产和储存过程中，温度应该控制在适当范围内，以防止药物的降解和变质。
4. 稳定性测试：药物注射剂在生产过程中和使用期限内，应进行稳定性测试，确保药物的质量稳定。
5. 灭菌和无菌技术：注射剂是直接进入体内的药物，必须进行有效的无菌技术处理，确保产品不含细菌和其他微生物，以避免注射剂引起感染。
6. 包装和标签：注射剂应采用符合药典要求的密封包装，防止空气和水分进入，避免药物的降解和变质。
此外，药品标签应明确注射剂的使用方法、剂量、有效期等信息，以便正确使用。
这些是化学药品注射剂的基本技术要求，制药企业在生产和质
量控制过程中应严格遵守这些要求，确保注射剂的安全性和疗效。
2008年第7号文国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）【收藏】各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。
国家局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》和《多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）》（以下称《技术要求》），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行研究。
二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。
三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。
附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行）2．多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）国家食品药品监督管理局二○○八年一月十日附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求
剂型选择合理性和必要性
部分止吐药 耐受终端灭菌工艺 √小容量注射剂 ×粉针剂 盐酸伊立替康
无法耐受F0≥8终端灭菌条件， 采用过滤除菌+无菌灌装 ×大容量注射剂
剂型选择合理性和必要性
• 对于由其他给药途径改为注射给药途径的
品种；由普通注射剂改为特殊注射剂的品 种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、 有效性、质量可控性方面的比较分析，阐 明所改剂型的特点和优势；
小结：评价原则
剂型合理性评价： • 临床开发的必需性 • 权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、
工业生产的可行性、临床使用的方便性， 在其中选择最优剂型 规格合理性评价： • 临床用药的合理性 • 临床用药的方便性
原料药质量控制
创新性药物
符合注射用原料药的一般要求，重点关注： • 申报临床： 关注注射给药途经的非临床安全性研究所用 样品的质量。 用于制备临床研究用样品的原料药 在有关物质的种类和含量方面，不得超过非 临床安全性研究用样品的相关指标。
规格的合理性和必要性
所选规格一般应为常规规格（ 大容量 50ml、100ml、
250ml、500ml；小容量 1ml、2ml、5ml、10ml、 20ml 所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病 人用药及药剂科对药品的管理
对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应
有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新 增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进 行安全有效性的系统评价。
注射剂灭菌工艺选择的原则
粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分
装的粉针剂 一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或 直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证 水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能 保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生 产工艺是否严格按照药品生产质量管理规 范（GMP）的要求进行生产与验证。
化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求
工艺研究 制备工艺的选择
➢ 注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射
剂、粉针剂）特点
➢ 结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺
中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的制备工艺
➢ 若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，
并提供充分的试验依据。
➢ 制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜在工艺过
接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平 。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证 SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺 是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP ）的要求进行生产与验证。
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注射剂灭菌工艺选择的原则
小容量注射剂 ✓①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大
容量注射剂。
辅料质量控制
➢上市后药品改变辅料 注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关
内容，例如生产商或质量标准等，应按补充 申请进行申报。
为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应
考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。
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处方研究
处方组成的考察 • 原料药的理化性质、生物学性质，为处方设
计提供依据。
小容量注射剂 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工
艺(F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考 虑选择采用无菌生产工艺的剂型
粉针剂或部分小容量注射剂
第7页，幻灯片共55页
剂型选择合理性和必要性
部分止吐药 耐受终端灭菌工艺 √小容量注射剂 ×粉针剂
盐酸伊立替康
无法耐受F0≥8终端灭菌条件， 采用过滤除菌+无菌灌装
、晶型等；
➢稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状态
化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求
化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求对于化学药品注射剂和多组分生化药注射剂，其基本技术要求包括：1.药物质量标准：注射剂作为特殊的剂型，对药物的纯度和质量要求更高。
因此，制造商必须确保药物达到国家或国际药典的要求，包括纯度、含量和微生物限度等指标。
2. 生产环境：注射剂生产所需的环境条件应符合GMP (Good Manufacturing Practice) 的要求。
这包括洁净区域、管线布局、灭菌设备和操作等方面的要求。
3.质量控制：制造商应建立一套完整的质量控制体系，对原料药、辅料和成品进行质量检测和控制。
生产过程中应有合适的监测和检测手段，确保产品质量的稳定性。
4.注射剂无菌性：由于注射剂直接注入人体，必须确保其无菌性。
生产厂家应采用合适的无菌技术，如灭菌过滤器和无菌操作，确保产品在整个生产过程中不受到微生物的污染。
5.容器和包装：注射剂应采用符合规定要求的无毒、无菌和透明的容器。
同时，药品包装也应符合药典的规定，保证药物在储存和运输过程中不受到各种因素的影响。
6.注射剂稳定性：由于注射剂一般储存时间较长，制造商应对其稳定性进行评估。
通过试验，确定产品的有效期限，并确保在该期限内药物的质量和疗效符合要求。
7.生产工艺和操作规范：制造商应建立合适的生产工艺和操作规范，并对生产人员进行培训，确保每个生产环节都符合规定的要求。
特别是在多组分生化药注射剂的制备过程中，各个组分应按照预定的比例、顺序和条件进行混合和反应。
以上是化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的简要介绍。
当然，具体的要求还需根据不同的药物和药品类型加以详细制定。
制造商在生产过程中需要充分重视质量控制和操作规范，并按照专业标准进行严格的药物质量控制，以确保产品的安全有效。
同时，对于多组分生化药注射剂，制造商还需要对其生产工艺和操作流程进行合理的优化和改进，确保药物组分的稳定性和疗效的可靠性。
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求和申报资料要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
化学药品注射剂基本技术要求
化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂是指以化学药品为主要活性成分，通过注射途径给药的制剂。
注射剂的制备要求严格，涉及到药品稳定性、毒性、注射痛、不良反应等多方面问题。
下面，我将从瓶盖、容器、溶剂、辅料、质量控制等几个方面介绍化学药品注射剂的基本技术要求。
首先，瓶盖对于注射剂的稳定性非常重要。
瓶盖应当具备良好的密封性能和耐腐蚀性能，以防止外界物质进入和药剂挥发。
同时，瓶盖的拧合性能也应当良好，以确保瓶盖在使用过程中不易松动和破损。
另外，瓶盖还需要具备较好的刺破性，以方便使用者轻松拆开。
其次，容器的材质和设计对于注射剂的安全性和稳定性有很大影响。
一般情况下，注射剂容器主要选用透明或棕色的玻璃瓶，因为该材质的透明性能好，可以方便观察药剂的外观和颜色变化。
同时，玻璃瓶具备良好的耐腐蚀性能，能够防止药品与容器相互作用而降低药剂活性。
另外，瓶口设计也很重要，瓶口应当设计成大口径，以方便使用者注射和稀释药物。
注射剂的溶剂也是重要的要素之一、溶剂应当具备较好的溶解性和稳定性，能够将药剂溶解并稳定地保存在制剂中。
同时，溶剂应当具备良好的渗透性，以确保药物能够尽快进入人体血液或组织中发挥作用。
另外，注射剂的溶剂还需要具备合适的渗透压，以避免对血管内皮细胞产生损伤。
注射剂中的辅料也需要符合相应的要求。
辅料应当具备良好的稳定性和可溶性，能够与药物相容，不会对药剂产生不良影响。
辅料还应当具备一定的渗透性和保湿性，以提高药剂在注射过程中的使用性能。
最后，对于化学药品注射剂的质量控制也是非常重要的。
药品的质量控制应该包括外观、溶解度、pH值、无菌性、毒性等多个方面。
在生产过程中，需要对药品进行严格检测和监控，确保注射剂的质量符合规定的标准。
同时，需要做好药品的包装和储存工作，以防止药剂受到光、热、湿、氧等有害因素的影响。
总之，化学药品注射剂的制备过程需要符合一系列的技术要求，包括瓶盖、容器、溶剂、辅料和质量控制等方面。
这些要求的实施可以提高药物的稳定性和可靠性，保证药物能够稳定地保存和有效地发挥作用，从而保障患者的安全和治疗效果。
化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求
的种类及用量应尽可能少； （3）应尽可能采用注射剂常用辅料。
使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料 来源及质量控制的详细资料
ห้องสมุดไป่ตู้
辅料质量控制
使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射
途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外， 均应按新辅料与制剂一并申报。
• 工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生
产设备等的限制）
规格的合理性和必要性
（二）非创新性药物
• 原则上参考已上市规格；（所仿产品无详
细临床研究资料，对于规格的合理性尚不 能肯定的情况除外）
• 新增规格：
应在说明书规定的用法用量范围内，一般 不得小于单次最小用量，或者大于单次最 大用量
规格的合理性和必要性
原料药质量控制
• 申报生产时 应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全
性研究结果。
原料药的上市质量标准——有关物质的限度
要求原则上不得超过临床研究用样品和安全 性评价样品的检测数据。相关技术要求可参 考《化学药物杂质研究的技术指导原则》
用于粉末直接分装的原料药——工艺中应采
用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥 、包装应在百级环境下进行，质量应达到无 菌保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查 应符合规定。
品，尽量不选择静脉给药；
临床用药的顺应性
医生用药的方便性 患者使用的顺就性 制剂工业化生产的可行性及生产成本等；
剂型选择合理性和必要性
长期用药的药物，不宜首选注射剂； 浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径更为
合 适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收
不 规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠
注射剂2008 7号文件
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注[2008]7号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。
国家局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》和《多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）》（以下称《技术要求》），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行研究。
二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。
三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。
附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行）2．多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）国家食品药品监督管理局二○○八年一月十日附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
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国食药监注［2008］7号化学药品注射剂基本技术要求(试行) 本技术要求适用于化学药品中各种注册分类得注射剂、本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产与使用中存在得突出问题,在遵循一般评价原则得基础上,通过分析可能影响注射剂临床使用安全性得主要因素,结合品种得上市基础等,提出化学药品注射剂审评中得重点关注点与相应得技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择得必要性、合理性(一)选择注射途径给药剂型得必要性、合理性对剂型得必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素:１、药物得理化性质、稳定性与生物学特性药物得理化性质(溶解度、ｐKa、分配系数、吸湿性、晶型等)、稳定性(对光、湿、热得稳定性,固、液状态下得稳定性与配伍稳定性)与生物学特性(吸收、分布、代谢、消除等)可以为剂型得选择提供指导,在有些情况下甚至可能限定剂型得选择。
2、临床治疗得需要在明确药物理化性质及生物学性质得基础上,应结合药物临床治疗需求选择剂型。
例如:用于出血、休克、中毒等急救治疗得药物,需要快速起效,通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求,除特殊需要外,不宜再开发注射制剂;如肌肉注射能够满足临床需要,尽量不选择静脉给药。
3、临床用药得顺应性包括医生用药得方便以及患者使用得顺应性。
除此之外,还要考虑制剂工业化生产得可行性及生产成本等。
对于由其她给药途径改为注射给药途径得品种,以及由普通注射剂改为特殊注射剂得品种,应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面得比较分析,阐明所改剂型得特点与优势、(二)注射剂不同剂型选择合理性得评价原则注射剂一般包括大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20mｌ以下)以及粉针剂三种剂型。
在选择确定剂型时,要权衡考虑各种剂型得无菌保证水平、杂质得控制水平、工艺得可行性、临床使用得方便等,从中选择最优剂型。
对于国内外已上市得注射剂,根据当前对注射剂不同剂型选择合理性得认知,如已上市剂型为最优剂型,研制产品一般应首选已上市剂型;如已上市剂型不就是最优剂型,则不宜再仿制该剂型。
对于国内外均未上市得注射剂,或依据国内外已上市注射剂改变剂型得产品,在遵循剂型选择一般原则得基础上,从无菌保证水平考虑,剂型选择尚应遵循以下原则:1、首先要考虑被选剂型可采用得灭菌工艺得无菌保证水平得高低。
原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺,并保证SAL≤1０—6。
2。
对于有充分得依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药得品种,可考虑选择采用无菌生产工艺得剂型。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
3.大容量注射剂、小容量注射剂与粉针剂之间得互改,如无充分得依据,所改剂型得无菌保证水平不得低于原剂型、二、化学药品注射剂规格得合理性、必要性(一)未在国内外上市得药物规格确定得一般原则1、根据临床研究确定得用法用量,从方便临床用药、满足临床用药需要得角度确定,可以伴随临床研究进行必要得修订。
２、工艺得可行性(如可能要考虑溶解性、生产设备等得限制)、(二)在国外与/或国内已上市药物规格确定得一般原则产品规格应根据说明书中规定得用法用量,从方便临床用药、满足临床用药需要得角度确定,并应符合国家有关规定。
对于国内外已上市注射剂,根据当前对注射剂规格选择合理性得认知,如已上市规格合理(被仿制产品无详细临床研究资料,对于规格得合理性尚不能肯定得情况除外),应选择已上市同剂型得相同规格。
对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品得规格选择、对已上市产品增补规格得,应符合以下要求: 1、所选规格应在说明书规定得用法用量范围内,一般不得小于单次最小用量,或者大于单次最大用量。
2.所选规格一般应为常规规格(如小容量注射液体积常规为1、２、5、10、2０ml;大容量注射液体积常规为5０、10０、2５0、５00ml等)。
3、所选规格应为临床必需,且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品得管理。
４、对于新增规格特别就是给药浓度发生变化得情况,应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。
如新增规格涉及用药人群/用法用量得改变,一般应进行安全有效性得系统评价。
三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源(一)原料药质量控制1、未在国内外上市得注射剂未在国内外上市得注射剂原料药得质量应符合注射用原料药得一般要求,并应重点关注以下问题:(1)申报临床时,应关注注射给药途经得非临床安全性研究所用样品得质量。
用于制备临床研究用样品得原料药,在有关物质得种类与含量方面,不得超过非临床安全性研究用样品得相关指标、(２)申报生产时,应关注临床研究用样品得质量与杂质得安全性研究结果。
原料药得上市质量标准中,有关物质得限度要求原则上不得超过临床研究用样品与安全性评价样品得检测数据。
相关技术要求可参考《化学药物杂质研究得技术指导原则》。
(3)用于粉末直接分装得原料药,工艺中应采用可靠得方法进行灭菌,原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行,质量应达到无菌保证得要求,无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。
2.在国外与/或国内已上市得注射剂(1)采用购买已批准上市得注射用原料药申报注射剂者,应提供原料药合法来源及质量控制得详细资料,包括生产企业、批准文号、执行得质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等。
若为进口原料药,还应提供进口注册证。
(２)采用新研制得原料药申报注射剂者,应与制剂同时申报原料药,并应按照注射用原料药得要求提供规范完整得申报资料、原料药经技术审评符合要求就是其注射制剂批准临床注册得必要条件。
(3)有注射用原料药上市得,应使用有合法来源得注射用原料药申报注射剂、若尚无注射用原料药上市,需对原料药进行精制并制定内控标准,使其达到注射用得质量要求。
在注册申请时,除提供相关得证明性文件外,应提供精制工艺得选择依据、详细得精制工艺及其验证资料、精制前后得质量对比研究资料等。
精制得主要目标就是降低杂质含量,使其符合注射用要求,故应对精制后样品按照《化学药品杂质研究得技术指导原则》得要求进行规范得杂质研究。
3、上市后药品改变原料药注射剂经批准上市后,如需更改原料药得生产商或质量标准等,应按补充申请进行申报。
(二)辅料质量控制1、辅料选用得基本原则(1)应采用符合注射用要求得辅料;(2)在满足需要得前提下,注射剂所用辅料得种类及用量应尽可能少;(3)应尽可能采用注射剂常用辅料。
2。
使用已批准上市得注射用辅料使用已批准上市得注射用辅料,应提供辅料来源及质量控制得详细资料,包括生产企业、执行得质量标准、检验报告、购买发票、供货协议,有批准文号得还应提供批准文号,进口辅料还应提供进口注册证。
３.使用尚未批准供注射途经使用得辅料使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口得辅料,除下述情况外,均应按新辅料与制剂一并申报。
(１)使用国外公司生产,并且已经在国外上市注射剂中使用,但尚未正式批准进口得辅料,在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》,但须提供该辅料得国外药用依据、执行得质量标准及检验报告。
在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
(２)对于注射剂中有使用依据,但尚无符合注射用标准产品生产或进口得辅料,可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求,并制定内控标准。
申报资料中应提供详细得精制工艺及其选择依据、内控标准得制定依据。
必要时还应进行相关得安全性试验研究。
４。
上市后药品改变辅料注射剂经批准上市后,如需更改辅料得相关内容,例如生产商或质量标准等,应按补充申请进行申报。
为尽量减少注射剂灭菌前得微生物负荷,应考虑对所用原辅料进行相应得微生物控制。
四、化学药品注射剂处方及制备工艺合理性、可行性研究,特别就是灭菌工艺得选择及验证研究、工艺稳定性研究等(一)处方研究注射剂处方研究应包括对处方组成(原料药、辅料)得考察、处方设计、处方筛选及优化、处方确定等内容。
1。
处方组成得考察(1)原料药:处方设计前应详细调研分析原料药得理化性质(如外观色泽、pＨ、ｐKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等,以及在固态与/或溶液状态下对光、热、湿、氧等得稳定性情况、所含杂质情况)、生物学性质(如在生理环境下得稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等),为处方设计提供依据、(2)辅料:应调研分析拟用辅料得理化性质与合理用量范围,调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间得相容性,了解已经明确存在得辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况,以避免处方设计时选择存在不良相互作用得辅料。
对于缺乏相关研究资料得,应进行相容性研究。
对辅料用量超出常规用量且无文献支持得,需进行必要得药理毒理试验,以验证在所选用量下得安全性。
对于改变给药途径得辅料,应充分证明在注射途径下得安全性。
2.处方设计处方设计应在上述对药物与辅料有关研究得基础上,根据具体剂型得特点及临床应用得需要,结合相关文献及具体工作实践,先设计几种基本合理得处方,然后结合制备工艺研究,以制剂得外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标,对不同处方进行考察。
通过考察确定初步处方,并明确影响制剂质量得关键因素、３、处方筛选与优化处方筛选与优化就是在处方设计得基础上,针对确定得影响制剂质量得关键因素,采用各种实验设计(如比较法,正交设计、均匀设计等),做进一步优化,对关键辅料得种类与用量进行最佳选择、考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外,还应包括稳定性评价。
处方研究阶段得稳定性评价主要通过影响因素试验进行,对于给药时需使用附带专用溶剂得,或使用前需要用其她溶剂稀释、配液(如静脉滴注用粉针与小水针)得,还需要进行配伍稳定性研究。
另外,制剂得稳定性就是否符合要求,最终需要通过加速与长期留样稳定性考察来确定、4、处方得确定通过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方。
对于需要进行临床试验得注射剂,处方得最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品得数据积累结果,必要时需要对处方做进一步修订完善、(二)制备工艺研究1。
制备工艺得选择注射剂制备工艺应根据剂型(大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂)特点,在对具体剂型得常用制备工艺进行研究分析得基础上,结合具体药物及辅料得理化性质(如容易氧化得药物工艺中应采用充氮、除氧等措施),选择适当得制备工艺。
若常规制备工艺不能满足需要,需对工艺进行改进完善,并提供充分得试验依据。
制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。
某些不宜在工艺过程中进行除热原处理得品种,可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制,或者先对原辅料分别进行除热原处理、2。
工艺参数得确定基本得制备工艺选择确定后,应结合药物得理化性质、制剂设备等因素,通过试验研究确定具体得工艺参数。