已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
10
处方工艺技术要求
生产工艺研究 提供详细的工艺研究资料，尤其对生产工艺变更
根据目标产品的质量概况（QTPP），确定制剂关键质量特 性，按照ICH Q8等技术指导原则，通过研究明确影响药品质 量的工艺步骤及工艺参数，加深对工艺理解和改进，确定关 键工作步骤及工艺参数
——提高仿制药质量，坚持按与原研药质量和疗效一 致的原则受理和审批仿制药，提高药品质量安全水平
——加快推进仿制药质量和疗效一致性评价，严格药 品注射剂审评审批
3
前言
国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗 效一致性评价工作的公告（2020年第62号）
《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和 疗效一致性评价工作的公告》政策解读
药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术 要求》
《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报 资料要求》
4
总体考虑
技术要求与国际通行技术要求保持一致
. 元素杂质研究
ICH Q3D
. 加速试验、长期试验在符合GMP条件下进行
. 注册批样品批量
……
5
总体考虑
与参比制剂质量和疗效一致 . 明确注射剂辅料种类和用量通常应与参比制剂一致
. 制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有技术要 求对原料药的质量进行充分研究与评估（有关物质/溶液 澄清度与颜色/溶剂残留/细菌内毒素/微生物限度/元素杂 质/致突变杂质等），满足注射剂工艺和质量的控制要求， 制定内控标准
药品元素杂质控制政策解读——超出PDE的可接受限度的建立
临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature2019 年 第 6 卷第 56 期2019 Vol.6 No.56196药品元素杂质控制政策解读——超出PDE 的可接受限度的建立王 靖1,2，张志新1*（1.四川大学，生物治疗国家重点实验室，四川 成都 610041；2.健进制药有限公司，四川 成都 610097）【摘要】本文结合ICH 发布的元素杂质相关指南Q3D 及各国发布的相关技术指导原则，对如何建立PDE 进行了阐述，并结合案例分析讨论在超出PDE 的情况下如何建立可接受限度并评估产品的安全性。
【关键词】ICH Q3D ；元素杂质；可接受限度【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.56.196.02药品杂质涉及产品安全，一直受到药品监管部门高度关注，也一直是药品生产研发企业研究的重点。
元素杂质，如砷、铅等，可能通过各种来源存在于药品中，给患者带来毒性且不能提供额外的治疗益处。
2018年1月，有关药品中元素杂质控制的相关技术指南，如ICH Q3D [1]、USP ＜232＞[2]、USP ＜233＞[3]等陆续生效，ICH 成员国官方要求各制药企业评估其生产药品中元素杂质的风险并根据评估结果采取适宜的控制措施并对药品中可能出现的元素杂质进行适当的监控。
如今，我国已正式加入ICH ，我国药品监管部门发布的《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》[1]，在质量研究与控制技术要求章节，明确提出对元素杂质的控制要求，要求药品生产企业根据ICH Q3D 的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。
美国食品药品监督管理局于2018年8月发布工业指南[5]，在ICH 及USP 相关章节的技术基础上，明确其对药品中元素杂质的注册及控制要求。
【学习笔记】元素杂质的风险评估怎么做？
【学习笔记】元素杂质的风险评估怎么做？化学仿制药（注射剂）⼀致性评价中关于元素杂质的风险评估（元素杂质风险评估的思路、⽅法和步骤）根据ICH Q9中描述的质量风险管理原则，对于元素杂质应进⾏风险评估。
结合《已上市化学仿制药（注射剂）⼀致性评价技术要求（征求意见稿）》的要求：（1）对于原料药：需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估；（2）注射剂的CQA包括元素杂质，根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、⽣产设备等可能引⼊的元素杂质。
从上述要求可以看出，对于元素杂质的研究和评估，其总体思路都是基于ICH Q9的质量风险原理，也就是对元素杂质进⾏风险识别、风险评估，并根据评估结果制定控制策略。
对元素杂质应进⾏风险评估，需要理解产品及其⽣产⼯艺（ICH Q8和Q11），将风险评估与为患者的安全性考虑联系起来。
因此，针对元素杂质，产品风险评估的重点是结合ICH Q3D指南中的PDE值评估药品中元素杂质的⽔平。
根据ICH Q9的介绍，进⾏风险评估的⼀般步骤包括：列举风险因素的层次（如鱼⾻图、树状图），定义风险等级，评估基本要素风险，量化分值，从⽽得出风险点，并设置纠正预防措施。
ICH Q3D介绍的风险识别主要包括三个⽅⾯：（1）确定已知和潜在的元素杂质来源，发现它们进⼊药品的途径。
（2）通过确定实测或预测的杂质⽔平并与既有的PDE值⽐较，评估药品中存在的特定元素杂质。
（3）总结和记录风险评估。
确定建⽴于过程中的控制是否充⾜或是否需要考虑额外的控制来限定药品中的元素杂质。
1、风险识别（元素杂质的潜在来源）很多情况下，这些步骤都是同步考虑的。
风险评估的结果会是开发⼀种确保潜在元素杂质不超过PDE值的最终⽅法的叠加结果。
⾸先，我们进⾏风险因素的识别和列举。
下⾯是ICH Q3D列出的药品元素杂质潜在来源，并绘制了⼀张鱼⾻图：在原料药、辅料或其它药品成分的⽣产过程中有意添加元素（如催化剂）的残留杂质。
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求
已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求一、申报资料项目（一）概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.参比制剂6.1参比制剂的选择说明参比制剂的遴选和确认情况，并根据查阅文献或专利信息资料，提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述（尽可能了解其特殊的、关键的工艺技术）、辅料与直接接触药品的包装材料和容器情况，以及对参比制剂的考察等。
6.2参比制剂基本信息7.上市许可人信息8.药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。
9.包装、标签设计样稿。
（二）药学研究资料10.药学研究信息汇总表11.药学申报资料（三）非临床研究资料12.非临床研究信息汇总表13.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。
14.其他非临床研究资料（四）临床试验资料15.临床试验信息汇总表16.临床试验资料二、申报资料项目说明（一）概要第1—5项及6.2项资料参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年第120号）相关要求整理。
第7项资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）及相关要求整理。
（二）药学研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）第二部分注册分类4和5.2类相关要求整理。
（三）非临床研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）相关要求整理。
第13项适用于处方有改变的品种。
如无，注明不适用。
第14项适用于特殊注射剂等需要提供其他非临床研究资料的品种。
如无，注明不适用。
（四）临床试验资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）相关要求整理。
如无，注明不适用。
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
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总体考虑
加强药品全生命周期管理 ——加强药品医疗器械全生命周期管理
（厅字〔2017〕42号）
——强化药品上市后监督检查，通过一致性评价的药 品……加大对相关企业的监督检查力度
《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》 (2018年第102号）
. 元素杂质研究
ICH Q3D
. 加速试验、长期试验在符合GMP条件下进行
. 注册批样品批量
……
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总体考虑
与参比制剂质量和疗效一致 . 明确注射剂辅料种类和用量通常应与参比制剂一致
. 制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有技术要 求对原料药的质量进行充分研究与评估（有关物质/溶液 澄清度与颜色/溶剂残留/细菌内毒素/微生物限度/元素杂 质/致突变杂质等），满足注射剂工艺和质量的控制要求， 制定内控标准
基于CQA，各步骤工艺研究 配制（pH、物料顺序、时间、充氮？） 保持时间（含化学和微生物） 冻干，灭菌工艺 ……
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处方工艺技术要求
注射剂生产中不建议使用活性炭 避免因使用活性炭引入的其他污染和安全性风险 为有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、 生产过程等的控制 原料药精制使用活性炭
根据生产工艺进行过滤器相容性研究；根据溶液特点 和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究
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原辅包质量控制技术要求
辅料 应符合注射用要求 制定严格的内控标准——参比制剂要求一致 除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。
直接接触药品的包装材料和容器 符合国家局颁布的包材标准，或USP、EP、JP 国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装
注射剂药品监督管理的通知（食药监办注[2012]132号） 根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料 偏酸偏碱及对pH敏感注射剂，应选择121℃颗粒法耐水
已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）
已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）附件：已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。
三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。
药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。
四、参比制剂的选择作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。
如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。
（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。
（三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。
五、处方工艺技术要求（一）处方注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。
仿制药高质量一致性评价与衡量人体生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿子)
实用文案附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
化药仿制药注射剂一致性评价药学技术要求
2019 年 11 月 北京
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CDE NMPA
前言
• 两轮公开征求意见 • 多轮专家咨询论证会
• 接轨国际：ICH/FDA/EMA/PDA/USP/EP… • 突出关键内容：其他…
• 介绍和解读
提升质量 !
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CDE NMPA
主 要内容
• 一、处方工艺 • 二、原辅包控制 • 三、质量研究与控制 • 四、稳定性研究 • 五、特殊注射剂的药学考虑 • 六、申报资料要求
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 工艺研究 关注点三
仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一 致，如不一致需提供合理性论证。 ✓ 目标：确保临床给药剂量。 ✓ 案例： Studies were conducted to determine the amount of
overfill required to produce the 4 ml nominal fill volumes for drug product vials. A 4.30 ml fill containing 107.5 mg xxx (7,5% overfill) achieves delivery of 100 mg xxx. The overfill requirement is due to the dead volume in the vial and to the syringe used to remove the solution from the vial.
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 生产工艺研究
✓ 基于风险评估和工艺研究，确定影响制剂 CQA 的 生产工艺关键步骤和 CPP ，建立工艺步 骤控制策略。 ✓ 汇总：说明在工艺开发过程中生产工艺的 主要变化（包括批量、设备、工艺参数、中 间体控制等的变化）及支持性验证研究。
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求和申报资料要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
一致性评价方案（范文）
一致性评价方案一致性评价方案篇一：仿制药质量一致性评价工作方案仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效，提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。
《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5～10年时间，对201X年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。
为落实《国家药品安全“十二五”规划》有关要求，特制定本工作方案。
一、工作目标仿制药质量一致性评价是国家食品药品监督管理部门组织相关技术部门及专家，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料，按照给定的评价方法和标准，评价其是否与被仿制药在内在物质和临床疗效上具有一致性的过程。
通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。
二、工作方法（一）先试点、后推开，逐步推进。
选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多并且有明确原研企业的品种先行先试，积累经验，然后逐步推开，全面推进，逐步完善仿制药质量评价体系，构建药品质量持续提高的工作机制。
（二）以科学合理的技术方法进行分类处理。
本着科学合理、分类开展的原则，将仿制药质量一致性评价工作，与药品标准提高、评价性抽验工作相结合，并根据药物自身性质和药物剂型特点分类别、分剂型分步实施。
首先开展口服固体制剂的一致性评价；其次开展注射剂的一致性评价；最后开展其他剂型的一致性评价。
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求注射剂是近年来医疗领域发展迅猛的药品剂型之一，它具有剂量准确、溶解度高、药效强等优点。
为确保注射剂的质量和疗效，各国纷纷制定相关法规，其中包括注射剂仿制药的一致性评价法规及关键技术要求。
本文将从法规和技术两个方面探讨注射剂仿制药一致性评价的内容。
一、法规要求3.生物等效性评价法规：生物等效性评价是注射剂仿制药一致性评价中的重要环节。
各国法规对生物等效性评价有详细的规定，包括评价方法、血浆药物浓度曲线比较、相对生物利用度等。
1.成分分析：注射剂的配方中存在着多种药物成分，进行成分分析可以确定仿制药与原始药在成分含量方面的一致性。
常见的成分分析方法有高效液相色谱法、气相色谱法、质谱等。
2.质量控制：仿制药与原始药在质量方面应具有一致性，因此需要开展质量控制研究。
质量控制的内容包括外观、溶解度、含量、不溶物、细菌限度等多个指标，可以通过物理化学分析、微生物检测等方法进行。
3.体外释放度比较：注射剂的释放度对药效具有重要影响，因此进行体外释放度比较是评价仿制药一致性的重要环节。
体外释放度比较可以通过离体释放度比较法、离体溶出度比较法等方法进行。
4.体内生物等效性评价：体内生物等效性评价是验证注射剂仿制药与原始药一致性的关键技术之一、常用的体内评价方法包括动物生物学评价、临床生物学评价等。
5.统计分析：统计分析对注射剂仿制药一致性评价具有重要作用。
通过统计学方法，可以对仿制药与原始药之间的差异进行分析和判断，并进行置信区间估计等。
综上所述，注射剂仿制药一致性评价的法规和技术要求是确保仿制药质量和疗效的重要保障。
只有在依照相关法规进行评价，同时采用合适的关键技术方法，才能保证仿制药与原始药在质量、疗效等方面具有一致性。
这对于推动注射剂仿制药的合规发展和保障患者用药的安全有效具有重要意义。
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求随着仿制药市场的迅速发展，注射剂作为一种重要的药物剂型，对其一致性评价技术要求也越来越高。
为了确保仿制药注射剂的质量和安全性，各国纷纷制定了一系列评价技术要求，以保证仿制药注射剂与原研药在质量、安全性和疗效方面具有一致性。
一致性评价技术旨在通过科学的方法来评估仿制药注射剂与原研药之间的一致性，主要包括物理化学性质、药效学和毒理学等方面。
以下是关于仿制药注射剂一致性评价技术要求的主要内容：1.物理化学性质：评价仿制药注射剂在成分、溶解度、PH值、晶型等方面是否与原研药一致。
这项评价通常包括原料药的选择、测定方法的确定、分析水平的设定等内容。
2.质量控制：评价仿制药注射剂的生产过程中是否符合标准工艺流程，且质量控制是否得到有效的保障。
包括原料药的质量标准、生产工艺的稳定性、质量控制方法的可靠性等方面的评价。
3.药效学：通过动物实验和临床试验等方式，评价仿制药注射剂的药效是否与原研药相一致。
包括剂量依赖性、生物利用度、药代动力学等方面的比较。
4.毒理学：评价仿制药注射剂的毒理学参数是否符合标准要求，确保药物的安全性。
主要包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等方面的评价。
5.贮存稳定性：评价仿制药注射剂在不同储存条件下的稳定性，确保药物的质量在有效期内得到保障。
主要包括光热稳定性、湿热稳定性等方面的评价。
6.治疗效果评价：评价仿制药注射剂在临床应用中的治疗效果和不良反应是否与原研药一致。
通过临床试验等方式来评价药物的疗效和安全性。
综上所述，仿制药注射剂一致性评价技术要求是确保仿制药安全可靠的重要方法之一、各国相关部门应加强监管，完善评价技术要求，确保仿制药注射剂的质量和疗效与原研药一致。
同时，注重技术的更新和发展，提高评价的科学性和准确性，为患者提供更加安全有效的药物选择。
《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》解读
《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》解读12月22日，CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，虽然只是“技术要求”文件，未明确具体执行时间及节点，但还是引起了业界的轰动。
口服固体制剂一致性评价的镇痛还未结束，注射剂再评价也要来了！对已经走上国际化之路的大型药企来说，无疑又是一次发展机会，但对国内大部分制药企业（尤其是中小型企业）来说，又将是一次艰巨的淘汰战，毕竟生存环境已和从前大不相同。
面对即将临近的新一轮挑战，是被迫淘汰还是涅槃重生？越早寻到良策企业才能稳操胜券。
12月25日，药智网联合创始人、药智数据事业部总裁李天泉受邀参加西南证券主办的《“注射剂一致性评价”解读》电话会议，从技术和大数据层面为企业解读注射剂一致性评价关键问题。
《“注射剂一致性评价”解读》电话会议内容整理如下：【讲解环节】感谢铁林（西南证券研究员陈铁林）的介绍，各位朋友，大家下午好，很高兴受西南证券的邀请在这和大家分享上周五（12月22日）国家药监局刚出台的《关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知》。
准确来说这一文件还不能称之为“政策”，从标题我们可以看出它是一个“技术要求”文件，发文单位是CDE，从这个角度看，文件中未提到管辖范围、时间节点等内容也属正常现象。
但“一叶落而知秋”，既然注射剂一致性评价的技术性要求已经出台，再加上相关联政策的支撑，我们很容易就能知道注射剂一致性评价已经被纳入日程，也即将被开展。
2016年国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，启动仿制药一致性评价（此次主要针对口服固体制剂；道理很简单，口服固体制剂需要进行一致性评价，注射剂也同样需要）；中共中央办公厅、国务院办公厅也印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出注射剂需根据情况开展仿制药一致性评价，所以CDE本次发文，开题就是：为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，道理就在此。
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附件：已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。
三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。
药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。
四、参比制剂的选择作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。
如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。
（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。
（三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。
五、处方工艺技术要求（一）处方注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。
（二）生产工艺1、工艺研究注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下问题：（1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。
（2）注射剂生产中不建议使用活性炭。
为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。
（3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
2、工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证；对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌滤器的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的设备、部件、容器密封系统的灭菌验证；•直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•培养基灌装/模拟验证，并明确规定培养基灌装失败后需要采取的措施；•包材密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
（2）生产工艺验证提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。
特殊情况下，申请人可就工艺验证相关问题与一致性评价办公室进行沟通。
3、工艺控制基于上述无菌产品相关的验证结果，明确无菌工艺控制如灭菌参数（温度、时间、装载方式）/ 除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间、使用前后滤器完整性测试方法和接收标准等），生产关键步骤的时间限度/保持时间限度，并对采用除菌过滤工艺的料液微生物负载（除菌过滤前）进行常规中控监测，对终端灭菌的产品灭菌前样品的微生物负载进行放宽频率的监测。
4、批量注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应符合以下要求：3批注册批样品中至少有2批满足以下要求：（1）拟申报最大商业批量的10%，或（2）对于装量为2ml以上的，批量至少为50L，对于装量为2ml及2ml以下的，批量至少为30L。
对于同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。
第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。
对于批量小于上述规定的，如果申请人的注册批的批量与实际商业化批量一致，经省级药品监管部门核实证明后，则可以免除上述要求；如要放大批量，申请人应按照重大变更进行研究申报。
注册批批量比商业批量小的，要结合注射剂剂型特点、生产工艺对注册批生产设备和商业批生产设备、工艺参数等进行对比分析，对不一致之处进行合理性论述。
无菌相关的验证要考虑商业批批次量进行适当的设计，以确保商业批的生产不超出验证的范围。
需提交注册批批生产记录及生产工艺信息表，并提供注册批和商业批详细生产工艺描述。
六、原辅包质量控制技术要求（一）原料药制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件（含国家局2008年7号文）对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估。
制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。
如发生变更，需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。
（二）辅料辅料应符合注射用要求。
除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。
（三）直接接触药品的包装材料和容器注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的包材标准。
不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。
根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包材相容性研究。
注意根据产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。
七、质量研究与控制技术要求（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。
（二）根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。
1、有关物质重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。
原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。
根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。
结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。
2、异构体对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。
4、遗传毒性杂质根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。
5、元素杂质根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。
（三）自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比（含杂质谱对比），保证自研产品与参比制剂质量一致。
参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。
八、稳定性研究技术要求注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。
对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。
依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究，至少包括两批样品（建议其中一批为近效期样品）；若在临床配伍过程中质量发生显著性变化，需与参比制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度与参比制剂等同。
参照ICH Q1B要求进行光照稳定性研究。
注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，按照CFDA发布的相关技术指导原则并参考ICH Q1设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。
若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。
稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用容器密封性替代。
容器的密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。
根据稳定性研究结果，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。
申请人需提交稳定性研究方案和承诺。
稳定性研究方案至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析方法及可接受限度。
通常，承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相同，若有变化，需提供科学合理的理由。
申请人需承诺在产品获得批准后，继续对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行加速试验与长期稳定性试验。
九、特殊注射剂一致性评价的基本考虑特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。