仿制药一致性评价
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药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》 (国发「2012」5号)2012-01-20发布
（一）全面提高国家药品标准
实施国家药品标准提高行动计划。参照国际标准，优先 提高基本药物及高风险药品的质量标准。提高中药(材)、 民族药（材）质量标准与炮制规范。
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
制定仿制药质量一致性评价的年度目录 制定仿制药质量一致性评价相关技术指导原则 药品生产企业参照有关技术指导原则开展研究，评价其
生产的药品与被仿制药的一致性 经评价研究，认为其仿制药与被仿制药一致的，提交相
关资料，经省药监局审核后，报国家药监局审评
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强 医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导 作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
具有艰巨性：涉及企业多、文号数量大
（基本药物：570个化学品种涉及3.3万个文号）
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物
有机杂质分类 特定已知杂质
特定未知杂质 未知杂质
杂质编号 Impurity-A Impurity-B Impurity-C Impurity-Ⅰ 单个未知杂质
杂质限度设定依据 基于ICH质控阈值
作合理的科学论述 基于ICH鉴别阈值
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
0.2 0.25 0.25 0.1 0.2 0.8
限度(%)
？ ？ ？ ？ ？ ？
依据
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/day
Name ICH Q3(B)
USP RC-A USP RC-B USP RC-C USP RC-E 最大单杂
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
对药品安全性、有效性和质量可控性进行全面综合分析、研究
原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计 原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据 制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据 对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估 杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究 溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究 药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估 药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况 生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物
对杂质高于ICH质控阈值，可基于下列理由作适当的限 度调整
✓ 药典专论或科学文献（注：未知杂质不包括在内） ✓ 主要代谢产物 ✓ 与原研药对比 ✓ 药理/毒理研究
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物
Name LotP034 RLD(MK) Limits
Impurity- 0.80% A
1.5%
NMT 1.5%
Impurity- 0.40% E
1.0%
NMT 1.0%
未知杂质 ≤0.07% ≤0.05% NMT0.2 %
总1.杂RLD(MK)1=.56%4mg/d3a.y7,%IT=0.2N%MT2.5 %
0.08
每日服用量 (mg)
0.84=1
IT None/yes
1.52=2
None/yes
QT None/yes None/yes
0.183
0.18
3.42=3
None/yes None/yes
0.192
0.19
3.61=4
None/yes None/yes
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
质控阈值(QT)
≤1g ＞1g
＜1mg 1-10mg 10mg-2g ＞2g
＜10mg 10-100mg 100mg-2g ＞2g
0.1% 0.05%
1.0% or 5ug 0.5% or 20ug 0.2% or 2mg 0.10%
1.0% or 50ug 0.5% or 200ug 0.2% or 3mg 0.15%
（二）强化药品全过程质量监管
严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术 指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。
严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生 产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。
严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管 理规范认证体系。
提高药品标准，完成6500个药品标准提高工作。其中：
化学药2500个 中成药2800个 生物制品200个 中药材350个 中药饮片650个
提高139个直接接触药品的包装材料标准，制定100个 常用直接接触药品的包装材料标准。
提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
Example: MDD=0.5g RT=0.05% I T=0.1% or 1.0mg QT=0.15% or 1.0mg
原始结果 (%)
报告结果 (%)
每日服用量 (mg)
0.044
Not
0.2
reported
0.0963
0.10
0.5
？ ？
IT
None/yes
None/yes
QT None/yes None/yes
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
用最大日剂量(MDD)计算ICH所规定的杂质限度限 度
✓ 报告阈值Reporting Threshold(RT)
超出此限度的杂质均应定量报告
✓ 鉴别阈值Identification Threshold(IT)
依据 代谢参物 代谢参物
ICH Q3(B) 低于RLD
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/day
Name ICH Q3(A)
USP RC-A
？
USP RC-B
？
USP RC-C
？
USP RC-D
ICH USP
源自文库
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/day
Name ICH Q3(B)
USP RC-A
？
USP RC-B
？
USP RC-C
？
USP RC-E
？
最大单杂
？
总杂
？
USP Limit(%)
药品生产必须严格执行国家标准，达不到国家标准的， 一律不得生产、销售和使用。
加强国家药品标准研究，重点加强安全性指标研究。
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
( 一）全面提高国家药品标准
全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理 办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行 质量一致性评价
超出此限度的杂质均应进行定性鉴别，确定其化学结构
✓ 质控阈值Qualification Threshold(QT)
质量标准中一般允许的杂质限度，超出此限度的杂质均应进 行安全毒性评估
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
ICH Q3A(R):原料药
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
ICH Q3B(R):制剂产品
Example:MDD=1.9g
RT=0.05%
IT=0.2% or 2mg
？
QT=0.2% or 3mg
？
原始结果 (%) 0.044
0.079
报告结果 (%)
Not reported
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》 《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 《化学药物原料药制备研究的技术指导原则》 《化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则》 《化学药物制剂研究接班技术指导原则》年 《口服固体制剂溶出度实验技术指导原则》 《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》 《化学药物稳定性研究技术指导原则》 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
总杂
0.25 0.25 0.25 0.25 0.2
--
USP Limit(%)
0.2 0.25 0.25 0.1 0.2 0.8
限度(%)
依据
0.2 0.25 0.25 0.1 0.2 0.8
USP USP/ICH USP/ICH
USP USP/ICH
USP
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成， 未通过 质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。
药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿 制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
（一）全面提高国家药品标准
0.12
0.12
0.6
None/yes None/yes
0.1649
0.16
0.8
None/yes None/yes
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
ICH Q3B(R):制剂产品
MDD
Threshold
报告阈值(RT) 鉴定阈值(IT)
0.15 --0.15 0.15 --0.15 0.15 0.1 0.75
Proposed Limits 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.10 0.75
Justificati on
USP/ICH ICH
USP/ICH USP/ICH
ICH USP/ICH USP/ICH
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能达 到一致性要求的，应先按照《药品注册管理办法》的要 求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价资料
对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药品 批准文号
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
将对整个制药业的优胜劣汰起到了积极的助推作用。
国外的借鉴：
➢ 美国：药的再评价 1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种
➢ 日本：《日本药品品质再评价工程》 1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品 （主要采用溶出曲线对比的方法；大幅提高了产品的质量）
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/day
Name
USP RC-A USP RC-B USP RC-C USP RC-D USP RC-E USP RC-G USP RC-H 最大单杂
总杂
ICH Q3(A) USP Limit(%)
0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.10 ---
？
USP RC-E
？
USP RC-G
？
USP RC-H
？
最大单杂
？
总杂
---
USP Limit(%)
0.15 --0.15 0.15 --0.15 0.15 0.1 0.75
限度(%)
？ ？ ？ ？ ？ ？ ？ ？ ？
依据
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
Name
Orign
API
RLD
Proposed justificatio
(Lot)
(at
limit
n
一、产品质量标准的建立e—xp—iry有) 关物质
Impurit有y A机杂(Dhey质gdrr/ao有dlyas关nist物) 质0./2降0%解产物1（.5%Drug NMMDTD0=.58%0mgM/edtaabyolite
最大日剂量 MDD ≤ 2g
＞2g
报告阈值 RT
0.05%
0.03%
鉴定阈值 IT
0.10% 1.0mg/day
0.05%
质控阈值 QT
0.15% 1.0mg/day
0.05%
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
ICH Q3A(R):原料药
《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》 (国发「2012」5号)2012-01-20发布
（一）全面提高国家药品标准
实施国家药品标准提高行动计划。参照国际标准，优先 提高基本药物及高风险药品的质量标准。提高中药(材)、 民族药（材）质量标准与炮制规范。
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
制定仿制药质量一致性评价的年度目录 制定仿制药质量一致性评价相关技术指导原则 药品生产企业参照有关技术指导原则开展研究，评价其
生产的药品与被仿制药的一致性 经评价研究，认为其仿制药与被仿制药一致的，提交相
关资料，经省药监局审核后，报国家药监局审评
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强 医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导 作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
具有艰巨性：涉及企业多、文号数量大
（基本药物：570个化学品种涉及3.3万个文号）
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物
有机杂质分类 特定已知杂质
特定未知杂质 未知杂质
杂质编号 Impurity-A Impurity-B Impurity-C Impurity-Ⅰ 单个未知杂质
杂质限度设定依据 基于ICH质控阈值
作合理的科学论述 基于ICH鉴别阈值
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
0.2 0.25 0.25 0.1 0.2 0.8
限度(%)
？ ？ ？ ？ ？ ？
依据
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/day
Name ICH Q3(B)
USP RC-A USP RC-B USP RC-C USP RC-E 最大单杂
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
对药品安全性、有效性和质量可控性进行全面综合分析、研究
原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计 原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据 制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据 对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估 杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究 溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究 药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估 药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况 生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物
对杂质高于ICH质控阈值，可基于下列理由作适当的限 度调整
✓ 药典专论或科学文献（注：未知杂质不包括在内） ✓ 主要代谢产物 ✓ 与原研药对比 ✓ 药理/毒理研究
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物
Name LotP034 RLD(MK) Limits
Impurity- 0.80% A
1.5%
NMT 1.5%
Impurity- 0.40% E
1.0%
NMT 1.0%
未知杂质 ≤0.07% ≤0.05% NMT0.2 %
总1.杂RLD(MK)1=.56%4mg/d3a.y7,%IT=0.2N%MT2.5 %
0.08
每日服用量 (mg)
0.84=1
IT None/yes
1.52=2
None/yes
QT None/yes None/yes
0.183
0.18
3.42=3
None/yes None/yes
0.192
0.19
3.61=4
None/yes None/yes
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
质控阈值(QT)
≤1g ＞1g
＜1mg 1-10mg 10mg-2g ＞2g
＜10mg 10-100mg 100mg-2g ＞2g
0.1% 0.05%
1.0% or 5ug 0.5% or 20ug 0.2% or 2mg 0.10%
1.0% or 50ug 0.5% or 200ug 0.2% or 3mg 0.15%
（二）强化药品全过程质量监管
严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术 指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。
严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生 产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。
严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管 理规范认证体系。
提高药品标准，完成6500个药品标准提高工作。其中：
化学药2500个 中成药2800个 生物制品200个 中药材350个 中药饮片650个
提高139个直接接触药品的包装材料标准，制定100个 常用直接接触药品的包装材料标准。
提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
Example: MDD=0.5g RT=0.05% I T=0.1% or 1.0mg QT=0.15% or 1.0mg
原始结果 (%)
报告结果 (%)
每日服用量 (mg)
0.044
Not
0.2
reported
0.0963
0.10
0.5
？ ？
IT
None/yes
None/yes
QT None/yes None/yes
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
用最大日剂量(MDD)计算ICH所规定的杂质限度限 度
✓ 报告阈值Reporting Threshold(RT)
超出此限度的杂质均应定量报告
✓ 鉴别阈值Identification Threshold(IT)
依据 代谢参物 代谢参物
ICH Q3(B) 低于RLD
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/day
Name ICH Q3(A)
USP RC-A
？
USP RC-B
？
USP RC-C
？
USP RC-D
ICH USP
源自文库
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/day
Name ICH Q3(B)
USP RC-A
？
USP RC-B
？
USP RC-C
？
USP RC-E
？
最大单杂
？
总杂
？
USP Limit(%)
药品生产必须严格执行国家标准，达不到国家标准的， 一律不得生产、销售和使用。
加强国家药品标准研究，重点加强安全性指标研究。
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
( 一）全面提高国家药品标准
全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理 办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行 质量一致性评价
超出此限度的杂质均应进行定性鉴别，确定其化学结构
✓ 质控阈值Qualification Threshold(QT)
质量标准中一般允许的杂质限度，超出此限度的杂质均应进 行安全毒性评估
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
ICH Q3A(R):原料药
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
ICH Q3B(R):制剂产品
Example:MDD=1.9g
RT=0.05%
IT=0.2% or 2mg
？
QT=0.2% or 3mg
？
原始结果 (%) 0.044
0.079
报告结果 (%)
Not reported
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》 《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 《化学药物原料药制备研究的技术指导原则》 《化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则》 《化学药物制剂研究接班技术指导原则》年 《口服固体制剂溶出度实验技术指导原则》 《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》 《化学药物稳定性研究技术指导原则》 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
总杂
0.25 0.25 0.25 0.25 0.2
--
USP Limit(%)
0.2 0.25 0.25 0.1 0.2 0.8
限度(%)
依据
0.2 0.25 0.25 0.1 0.2 0.8
USP USP/ICH USP/ICH
USP USP/ICH
USP
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成， 未通过 质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。
药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿 制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
（一）全面提高国家药品标准
0.12
0.12
0.6
None/yes None/yes
0.1649
0.16
0.8
None/yes None/yes
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
ICH Q3B(R):制剂产品
MDD
Threshold
报告阈值(RT) 鉴定阈值(IT)
0.15 --0.15 0.15 --0.15 0.15 0.1 0.75
Proposed Limits 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.10 0.75
Justificati on
USP/ICH ICH
USP/ICH USP/ICH
ICH USP/ICH USP/ICH
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能达 到一致性要求的，应先按照《药品注册管理办法》的要 求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价资料
对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药品 批准文号
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价-上市药品再评价
将对整个制药业的优胜劣汰起到了积极的助推作用。
国外的借鉴：
➢ 美国：药的再评价 1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种
➢ 日本：《日本药品品质再评价工程》 1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品 （主要采用溶出曲线对比的方法；大幅提高了产品的质量）
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
有机杂质/有关物质/降解产物（Drug MDD=80mg/day
Name
USP RC-A USP RC-B USP RC-C USP RC-D USP RC-E USP RC-G USP RC-H 最大单杂
总杂
ICH Q3(A) USP Limit(%)
0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.10 ---
？
USP RC-E
？
USP RC-G
？
USP RC-H
？
最大单杂
？
总杂
---
USP Limit(%)
0.15 --0.15 0.15 --0.15 0.15 0.1 0.75
限度(%)
？ ？ ？ ？ ？ ？ ？ ？ ？
依据
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
Name
Orign
API
RLD
Proposed justificatio
(Lot)
(at
limit
n
一、产品质量标准的建立e—xp—iry有) 关物质
Impurit有y A机杂(Dhey质gdrr/ao有dlyas关nist物) 质0./2降0%解产物1（.5%Drug NMMDTD0=.58%0mgM/edtaabyolite
最大日剂量 MDD ≤ 2g
＞2g
报告阈值 RT
0.05%
0.03%
鉴定阈值 IT
0.10% 1.0mg/day
0.05%
质控阈值 QT
0.15% 1.0mg/day
0.05%
药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价
一、产品质量标准的建立——有关物质
可接受标准
ICH Q3A(R):原料药