仿制药一致性评价申报流程图
仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南
附件1仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）（征求意见稿）一、适用范围国产仿制药，进口仿制药。
二、资料接收/受理部门由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心接收/受理。
三、申报资料基本要求（一）申请表的整理1.种类与份数要求药品补充申请表三份，一份为原件。
2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（食品药品监管总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。
注：确认所用版本为最新版（以最新发布的公告为准），所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。
各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或代理机构骑缝章。
3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。
（二）申报资料的整理1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。
每套装入相应的申请表及审查文件。
2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。
档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。
国产品种使用受理软件打印档案袋封面，贴于正面和底边。
3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）》等有关公告通告中规定的要求提供。
4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。
右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。
5.资料和文件统一使用A4规格纸张。
仿制药申报PPT课件
THANK YOU
2019/6/20
申报注册的隐形条款：制剂方面
处方中所用辅料存在安全性隐患 。 注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合《化药药品
注射剂基本技术标准》规定 。 制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研
制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小。 局部用药需要报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行
方法同上总杂质3.0%。 未收载
同EP
杂质A-E（5 个），同EP
未收载
原料药杂质研究思路
以EP标准中的检查方法及限度为参考依据，进行必要的方 法验证。
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度 的其他杂质——达到研究目标。
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善 工艺（精制；优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量 ）。
仿制药物申报注册的关键因素
合成：工艺可控适合工业放大 分析：杂质谱研究，起始原料的质量控制（有关
物质和异构体）。有关物质和异构体的研究。稳 定性和质量研究工作的计划性和真实性。 制剂：工艺，与原研产品的对比。质量研究和稳 定性工作要做全（口服片剂的微生物限度，注射 剂的澄清度，不溶性微粒，无菌等） 现场考核：数据的真实性，人员的真实性，原始 记录，发票，GMP培训，清洁记录，仪器设备的校 验记录等。
不符合规定
国家局审批20日
批准文号或临床批件
仿制药申报注册的相关法规
中华人民共和国药品管理法（主席令45号） 中华人民共和国药品管理法实施条例（国务院令360号） 药品注册管理办法（局令28号） 药品生产监督管理办法 （局令14号） 药品生产质量管理规范（局令9号） 药监局通知，办事指南，指导原则等
一致性评价流程图
未改变处方工艺的，提交《仿制药质量 和疗效一致性评价申请表》、生产现场 检查申请和研究资料（四套，其中一套 为原件）
药学评价资料 +BE试验资料
省局受理流程及形式审查
不符合要求的，出具一致性评价申请不 予接收通知书或补充申请不予受理通知 书，并说明理由 符合要求的，出具一致性评价申请接收通知书或补 充申请受理通知书
研制现场核查+生产现场检查 （3批动态）
临床试验数据核查
研制现场核查报告、生产现场 检查报告、复核检验报告
临床研究核查报告
资料汇总及报送
一致性评价办公室
多方进行技术审评
符合要求
不符合要求
申请人补充资料
CFDA公示及审批
批件领取
BE样品制备及通过伦理
化学药BE试验备案信息表
BE试验备案
20151201国家食品药品监督管理总局关 于化学药生物等效性试验实行备案管理 的公告（2015年第257号）
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿 制药人体生物等效性研究技术指导原则
BE试验
关于发布药物临床试验数据现场核查要点的 公告（2015年第228号）附件-药物临床试验 数据现场核查要点 改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求， 申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研 究资料（四套，其中一套为原件）。
参比制剂选择及药学研究
参比制剂备案
20160318参比制剂的备案资料要求 参比制剂备案表
产品一致性评价
化学药品仿制药口服固体制剂 一致性评价申报资料要求（征 求意见稿）
药学一致性评价
普通口服固体制剂溶出曲线测 定与比较指导原则
BE临床机构遴选 未改变处方工艺 改变处方工艺
仿制药一致性评价试验备案填报说明
仿制药一致性评价试验备案填报说明2016年10月31日填报须知按照《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）和总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）要求，对已上市的仿制药，需对其质量和疗效进行一致性评价并实行备案管理。
仿制药一致性评价的备案要求包括：1)有参比制剂的，应进行生物等效性（BE）试验备案；2)对于找不到且无法确定参比制剂的，需进行临床有效性试验备案。
本填报说明仅针对仿制药一致性评价试验备案的操作步骤，化学药生物等效性（BE）试验备案操作步骤请参见《化学药生物等效性（BE）试验备案填报说明》。
目录1用户注册 (1)2用户登录 (3)3新建备案 (4)3.1生物等效性（BE）试验 (5)3.1.1承诺书 (6)3.1.2备案信息申请表 (6)3.1.3备案信息表及相关附件 (10)3.1.4生成备案号 (11)3.2临床有效性试验 (12)3.2.1承诺书 (12)3.2.2备案信息申请表 (13)3.2.3备案信息表及相关附件 (16)3.2.4生成备案号 (17)4告知单 (18)4.1生物等效性（BE）试验 (18)4.2临床有效性试验 (19)5中止备案 (20)1用户注册打开网址后，如果用户未注册账号，首先在申请人之窗进行用户注册，操作如下图：点击进入注册图1.1用户注册图1.2注册信息填写在上图1.2中填写用户信息后，点击立即注册。
2用户登录企业用户须使用药审中心的申请人之窗账户需要进行登录。
登录方式有两种：账号密码登录和UKEY证书登录。
如下图：图2.1普通登录图2.2证书登陆登录成功之后进入个人首页，此页面包含两部分：用户信息、功能模块。
根据药品备案需求选择不同的备份入口。
本文档主要介绍仿制药一致性评价试验备案（面向已上市的化学药）的操作步骤。
图2.3个人首页3新建备案备案前期准备：在网站首页或者备案信息列表页面下载《生物等效性（BE）试验备案信息表模板》和《临床有效性试验备案信息表模板》，按模板要求填写，并了解需要准备的相关材料附件。
一致性评价流程图 国产药品
筛选品种
准
备 阶
调研原研产品
段
总体规划，时间，费用，代理 参比制剂备案（60个工作日）
参比制剂选择顺序： 进口原研(国产原研要原研证明)>国内上市在 国外有参比制剂资质>国外有参比制剂资质
采购参比制剂，申请《进口药品批 件》，通关
处方、标准、晶型、粒度和杂质等
药学研究
审
评
阶
是
段
处方工艺是否变更
否
药品审评中心审评
核查中心对临床研究 数据进行抽查
发现问题，通知核查 中心进行有因核查
必要时 申请人补充
一致办技术评审， 专家委员会审议
国家局审核
获得公告、《补充申请批件》 或不予批准
BE备案（开展前30日前备案）
开展BE（必要时预BE）
世
BE是否等效
维
是
资料整理
否
省局形审，是否受理
省局临床研究核查
是
省局：研制现场核查、生产现场核 查，抽取三批样品送检
一致办指定药检所复检
形式审查意见、研制现场核查报告 、生产现场检查报告、境内临床研 究核查报告、复核检验结果及申报
资料，省局汇
变更原料来源或精制，调整处 方等
研 究 阶 段
h 是否一致
否
处方调整、二次开发
alt 是
elhe lth 是否需要BE W a 是
e 否
友康 Welh health 生产企业申报 维世 维世友康 友康 Wel 一致性评价办公室组织审核公布
联络临床基地、定BE方案、过伦理 否
仿制药一致性评价操作指南PPT课件
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。
药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。
生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。
当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。
一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括：1、药学研究（CMC :包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性（BE :包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照H期、川期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价（CMC&BE的主要工作内容第一阶段：项目评估♦项目的市场价值♦竞争品种的多少♦是否有参比制剂♦评估需要的费用和周期♦咨询相关官员与专家♦项目立项确定进行BCSI类或者川类豁免 BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足 CFDA勺2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免究。
第二阶段：药学研究（CMC♦参比制剂的选择及备案♦购买参比制剂♦与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质）♦药学等效判定♦处方工艺等的二次开发♦溶出曲线的对比♦处方工艺的确定及中试放大♦三批中试产品的工艺验证♦中试样品的质量和参比制剂的一致♦API的溶解性和渗透性研究（限BCS I和BCS川类）♦制剂稳定性和包装考察♦申报资料的撰写及整理，提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于n和”的产品必须进行BE研究，不能够豁免；BCSI类或者川类，符合豁免 BE的条件可以不进行 BE研究，否则就必须进行♦BE研究方案的制定♦统计分析计划的制定♦I期临床基地、生物样品测试单位等的确定♦伦理委员会的审核♦在CDE的BE备案♦生物样品分析方法的验证♦招募受试者♦服用药物及生物样品的采集♦生物样品的分析♦数据管理及统计分析♦撰写总结报告。
仿制药质量和疗效一致性评价工作程序
附件仿制药质量和疗效一致性评价工作程序为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程，特制定本工作程序。
一、评价品种名单的发布国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。
药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。
二、企业开展一致性评价研究药品生产企业是开展一致性评价的主体。
对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第61号），选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。
参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第99号）执行。
仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第257号）进行备案。
对为开展一致性评价而变更处方、工艺等已获批准事项的仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照本工作程序执行。
其他补充申请，按照《药品注册管理办法》的有关规定执行。
三、资料的提交和申报完成一致性评价研究后，国产仿制药生产企业向企业所在地省级食品药品监督管理部门提交和申报有关资料。
未改变处方工艺的，提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）；改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求，申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研究资料。
已在中国上市的进口仿制药品按照上述要求，向国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称受理中心）提交和申报一致性评价有关资料。
四、资料的接收和受理省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内一致性评价资料的接收和补充申请资料的受理，并对申报资料进行形式审查。
流程图-仿制药
仿制药（６类）2号资 1号资料（药品名称):表述药品名称,阐明名称命名理由或来源,附国家药品标准。
ﻫ2.、申报人的资质：生产厂的“三证”(注意名称地址的一致和有效料（证明性文件)：ﻫ12.２、专利查询报告、不侵权保证书（加盖所有申请人的红章）期）;ﻫ２.３、属特殊药品的须有SＦDA安监司的立项批件ﻫ42.、制剂用原料药的合法来源（上省批件或进口注册证、原料厂家的三证、供货协议、购买发票、质量标准、出厂报告书及自2．5、申请人同时检报告书）,向经销单位购买的,还需提供经销商与原料厂的供货协议; ﻫ申报原料与制剂的则不提供“２.４”的资料,若同时申请原料和制剂的厂家不是同一家，则须提供原料厂与制剂厂之间的供货协议或合作开发协议以及原料药受理单。
（相同制剂,原料药只能和一个申请人合作申报)。
2.2.6、直接接触药品的包装材料或容器的供应商资质、包材注册证、报告书、质量标准ﻫ７、对照样品的购买发票、质量标准及检验报告书2．９、 2.8、委托试验:应提供委托合同,并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
ﻫ新开办企业、新建车间或新增剂型的,在《生产许可证》上载明相应事项的后,方可申报生产4号资料（对主要研究结 3号资料（立题目的与依据)：参考药审中心的指导原则要求ﻫ5号资料(药品说明书、起草说明及相关果的总结及评价)：参考药审中心的指导原则要求ﻫ参考文献):格式符合24号令要求,贮藏条件与稳定性考察结果是否符合,提供被仿产品的最新的说明书复印件。
ﻫ６号资料(包装、标签设计样稿）:内容符合24号令要求8号资料（原料药生产工７号资料(药学研究资料综述）:参考药审中心的指导原则要求ﻫ艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）：参考现场检查要求,申报时要确定规模化生产工艺、质控要点及工艺验证ﻫ９号资料（确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料）：不提交10号资料（质量研究工作的试验资料及文献资料）：参考药审中心的指导原则要求ﻫ１１号资料(药品标准及起草说明）:参考国家标准,不能低于现有标准,附上国家标准等参考标准 12号资料(样品的检验报告书)：中试规模以上申报样品的自检报告书(3批),完成生物等效试验后还应附上药检所检验的三批报告书复印件ﻫ1３号资料（原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书)：原料合法来源证明文件一套(同２号资料中的原料资质)辅料的来源(厂家三证、上省批件、质量标准、出厂报告书及自检报告书)研制制剂所用的进口原料药未取得《进口注册证》的，必须经SＦＤA批准ﻫ１4号资料（药物稳定性研究的试验资料及文献资料）：参考相关的技术指导原则,加速６个月,长期至15号资料(直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准）:选择理由来少1年ﻫ自14号研究结果,附上包材的来源及质量标准17～２7号资料免报(注射剂、外用剂需报２1号 16号资料：参考相关的技术指导原则ﻫ资料)参见《办法》附件二的要求２1号资料:（注射剂、外用剂提供）提供的样品批号一定是前面工艺、质量、稳定性研究的样品之一，有合格的全检报告书；对照样品（阳性药)、全检报告书、购买的发票(复印件）试验单位盖鲜章的试验报告、动物合格证及相关照片、图谱等(图片向试验单位索要一式三套以上),照片、图谱有准确标注2８号资料(国内外相关的临床试验资料综述):参考相关的技术指导原则,是否申请免临床在此说明理由２9~32号资料:参考相关的技术指导原则,完成生物等效性实验后提交，参考相关的技术指导原则,人体生物利用度研究,必须提交包括方法学研究在内的全部研究图谱。