化学药物研究中有关药学方面的技术问题
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化学药物研究中有关药 学方面的技术问题
一、化学药物原料药制备研究的技术要 求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求；
一．化学药物原料药制 备研究的技术要求
（一）概述
1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以 及微生物发酵或天然产物分离获得 的，用于制造药物制剂的活性成分。
例1. 温度的影响
固态状态下头孢类产品聚合速度与温度的关系:
品名 头孢曲松 头孢噻肟 头孢哌酮
温 度(℃)
4 37 4 37 4 37
聚合物峰高 值(nm)
28 240
24 32
27 288
阿德福韦酯:
在合成工艺中,以腺嘌呤为起始原料, 经缩合、酯化、脱乙基化得阿德福韦, 再与新戊酸氯甲酯生成阿德福韦酯(双 酯) 。
COOTMSO TMS
-TMSOAc
S I N
COOTMS
S I N
COO
S I N
COO
• 溶剂
• CH2Cl2 • Freon TF • Cl3CCF3 • CH3CHCl2 • CH2Cl3 • Cl3CCl3 • CCl4 • CH3CN • ClCH2CH2Cl • ClCH=CHCl • PhCH3 • CL2CHCH2Cl • Cl2=CCl2 • PhCl
季铵化后的比例 Ratio △3/△2
42/35 70/9 76/9 36/36 33/31 45/17 37/42 47/12 52/14 27/51 43/17 44/22 42/2 17/1
实例2：仿制的喹诺酮药物：
碳酸二乙酯
碳酸二甲酯
• 闪点 • 毒性 • 成本
77ºC 17.1元/500ml
b. 对所选择的路线进行初步分析，对该 化合物的国内外研究情况、知识产权状况有 一个总体的认识；
c. 对所采用的工艺有一个初步的评价；
通过以上研究为药物的评价提供可靠依 据。
新的化学实体
① 根据其结构特征，综合考虑：
a. 起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短; c. 收率的高低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;
须控制温度60℃,以避免杂质(单酯) 产生。
例2. 光照的影响
头孢噻肟钠水溶液: 用254 nm光照射45分钟,能降解50%, 照射4小时,能降解95% 。产物主要是 反式异构体,其抗菌活性仅为顺式构型 的1/40—1/100。 头孢曲松钠粉末： 置2000LX日光灯下照射10天后,反式 异构体量从0.56%增加到1.10%。
强调：合理性
（3）申报资料中存在的主要问题
• ①未列出所有可能的合成路线及工艺，对其进行比 较选择，仅写出一条路线；
• ②没有对合成路线进行认真的筛选，采用了价格昂 贵，来源困难的原材料、试剂、溶剂等致使成本过 高；
• ③采用了超低温、高压等苛刻的反应条件，以致无 法工业化生产；
• ④参考文献中使用了对环境有较大影响的Ⅰ、Ⅱ类 溶剂，申报单位未进行替换溶剂的研究工作；
• ⑤未附有关参考文献的复印件；
2、起始原料、试剂和有机溶剂 要有标准
强调：规范性
研究的目的：
原料药制备工艺研究的基础； 为质量研究提供有关杂质的信息；
(1) 起始原源自文库的选择原则:
①质量稳定、可控，应有来源、标准和供 货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的 要求建立内控标准。
②对特殊的专用中间体，更是强调要提供 相关的工艺路线和内控质量标准。
(二)原料药制备研究的一般过程
六个阶段
• 1. 确定目标化合物； • 2. 设计合成路线； • 3. 制备目标化合物； • 4. 结构确证； • 5. 工艺优化； • 6. 中试放大研究；
（三）原料药制备工艺研究的主要 内容及评价要点
主要内容
1. 合成路线的选择与设计要有依据； 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要有 标准; 3. 合成中间过程要进行控制; 4． 有机溶媒残留量要进行检测; 5. 工艺的研究要强调优化与放大;
3、合成中间过程要进行控制 强调：可控性
中间过程的控制
---- 对中间体的控制 ---- 对工艺条件的控制
（1）对中间体的控制
目的、意义 ①有利于控制产品的质量，稳定制
备工艺; ②为原料药的质量研究提供重要信
息; ③中间体的结构研究也可以为终产
品的结构确证提供依据;
FDA对于主要中间体的归纳
美国FDA关于原料药制备工艺指导原则
起始原料的控制程序：
应将起始原料列表，提供可接受的包括鉴 别、定量及纯度在内的质量标准。分析方法 应简单叙述。
当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度 的控制（如用色谱法对杂质定性或定量）。
实例: 6APA“开环”过程
HH
R
N
S
H+ or HgCl2
HN
O
COOH H
（1）为药物研发过程中药理毒理研究、 制剂研究、临床研究提供合格的原料 药; （2）为质量研究提供详细的信息; （3）提供符合工业化生产的制备工艺;
4. 原料药制备工艺技术要求 的目的
（1）在原料药制备工艺的研究中，要遵循原 料药研发的自身规律，强调关注原料药制备 全过程的控制，以保证顺利过渡到稳定的工 业化生产。 （2）提供一个原料药研发的科学思路和理念， 指导原料药的制备研究朝着更科学、更合理 的方向发展。
（3）内控标准的制订
在药物的制备工艺中，由于起始原料和 反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过 程中无法将其去除或者参与了副反应，对终 产品的质量有一定的影响，因此需要对其进 行控制，制定相应的内控标准。
一般要求对产品质量有一定影响的起始 原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在 工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要 试剂规格的改变对产品质量的影响。
1. 合成路线的选择与设计 要有依据
强调：合理性
美国FDA关于原料药制备工艺指导原则
要求提供详细的合成路线或制备工 艺的主要原因：
第一. 特定的合成路线与杂质群及特定的固体 状态有关；
第二. 合成路线也为化学结构的确证提供了进 一步的线索；
（1）主要步骤
a. 对拟合成的目标化合物进行文献调研， 设计或选择合理的合成路线；
③对起始原料在制备过程中可能引入的杂 质应有一定的了解，特别是对由起始原料引 入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提 供质量控制方法；对具有手性中心的起始原 料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对 映异构体的限度。
美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中 对“原料”的要求
① 是原料药的重要结构组件； ② 有商业来源； ③ 其名称、化学结构、理化性质和杂质情 况在化学文献中均有明确描述： ④ 其获取方法是众所周知的（主要指从动 植物提取的起始原料及半合成抗生素）。
手性中心引入的三种方式:
第一. 直接从起始原料中带入 应提供控制起始原料光学纯度的方法及质 量标准
第二. 通过不对称合成
第三. 消旋体的拆分 应注意手性拆分试剂的光学纯度的控制
（2）溶剂、试剂的选择原则:
应选择毒性较低的试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂， 控制使用二类溶剂； 应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明， 以便于在生产过程中加以控制。
例3. pH的影响
O
在青霉素类抗生素、头孢类抗生素 合成工艺中要使用6-APA、7ACA作起 始原料时，首先要掌握这类β-内酰胺抗 生素降解物的规律，对它们可能引入 的杂质，即：开环物进行相关的研究 工作，并制订质量控制的方法。
特殊的专用中间体
FDA要求：要用这样的化合物进行原料 药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式， 提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信 息。
共分五类:
----生产地点、研究设施、操作程序及人员; ----原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质; ----包装材料; ----赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质; ----管理部门认可的参考资料;
3、原料药制备工艺在药物研发 中的地位
原料药的制备是药物研发的起始 阶段，是药物研发的基础。
确定合理的合成路线。
②根据国内外对类似结构化合物的文献报道， 进行综合分析，确定适宜的合成方法。
结构已知的药物
通过文献调研，对该药物制备的研究情况 有一个全面的了解，重点关注：
a. 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化） b. 可控性（反应条件是否温和、易控） c. 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是
2、原料药的管理
• 中国----实行批文号管理，需注册申报。
• 欧美、加拿大等国----采用递交药品主 卷（DMF，Drug Master File )备案的 形式或作为新药申请资料的一部分。
药品主卷（DMF，Drug Master File )是 指向药品管理部门提供的在药品生产、包装 及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或 物品的有关保密资料.
（4）申报资料中主要存在的问题
• ①未提供起始原料相关生产工艺及使用有机溶剂的 概况，对其引入的杂质情况不了解，给终产品的质 控带来困难；
• ②对具有手性中心的起始原料，未对其光学纯度进 行控制；
• ③对专用中间体未提供其合成路线，且未制订其质 控标准；
• ④工艺中使用的有机溶剂不符合要求，如采用了Ⅰ 类溶剂，或不适合工业化生产的溶剂（如乙醚等）；
枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体;
关键中间体：通常是分子中重要部分第一 次形成的中间体。如：具有立体异构的分 子第一次引入手性原子的中间体;
最终中间体：原料药合成最终反应的前一 步;
化学药物原料药制备研究的技术指导原则
已知结构的关键中间体（指已有文献报道的，
对终产品的质量或安全性有影响的物质） ----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解 度等）； ----质量控制（性状、异构体、有关物质、含量 等）； ----结构研究 （如因产品结构确证的需要，应对 其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；
否稳定） d. 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性） e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）
实例1. 头孢类△2异构体
母环结构如下：
R2 H S
R1HN 7 6 1 2
8 N5 4 3
R3
O
CO2R4
可能的反应机理如下：
H
S
TMSN
TMSI
OAc
O COOTMS
S MeN
O I
新结构的中间体 （指尚无文献报道的中间体）
----结构研究（包括红外、紫外、核磁共振、质 谱等） ----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解 度等）； ----质量控制（性状、异构体、有关物质、含量 等）；
已知结构的一般中间体
----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶 解度等）； ----质量控制（采用TLC、HPLC、GC等方法，对 其在反应过程中进行定量或定性控制）； ----结构研究 （如因产品结构确证的需要，应 对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；
评价的重点
• 关键中间体的质量 • 一般中间体的定性控制方法 • 新结构中间体的结构确证
（2）工艺条件的控制
① 工艺操作步骤的描述应详细； ② 工艺条件, 如：反应装置、温度、压 力、时间、溶剂、pH值、光照等的控制应严格； ③ 反应终点（ 提示原料转化为目的生成物 的程度、杂质的生成情况等）的判断应明确；
内控标准应重点考虑以下几个方面
① 对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； ② 要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工 艺； ③ 提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含 有毒溶剂）进行定量或定性的描述； ④ 如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其 质量应有特殊要求； ⑤ 对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其 精制方法进行研究；
13ºC 对皮肤接触有害
25.1元/250ml
原甲酸三乙酯
原甲酸三甲酯
• 闪点
85 ºC
• 毒性 3.2-6.4 mg/kg
(LD50大鼠口服)
60 ºC <2.0 mg/kg 对眼睛有强刺激
（2）技术评价的重点
对工艺路线的分析，说明选择该路 线依据和理由
a. 理论依据 b. 文献依据 c. 试验依据
O OH
RS
+
N
H HN
青霉酸
Penicilloic Acid H COOH
R
OH N
O OH
HO
青霉醛酸
-CO2
Penldic Acid
O
R
O
HN
青霉醛 Penilloaldehyde
7ACA “开环”过程
O HH
S
RN H
HO- O N
O
O O OH
O HHS
RN H N O OH
O OH
HO +
一、化学药物原料药制备研究的技术要 求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求；
一．化学药物原料药制 备研究的技术要求
（一）概述
1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以 及微生物发酵或天然产物分离获得 的，用于制造药物制剂的活性成分。
例1. 温度的影响
固态状态下头孢类产品聚合速度与温度的关系:
品名 头孢曲松 头孢噻肟 头孢哌酮
温 度(℃)
4 37 4 37 4 37
聚合物峰高 值(nm)
28 240
24 32
27 288
阿德福韦酯:
在合成工艺中,以腺嘌呤为起始原料, 经缩合、酯化、脱乙基化得阿德福韦, 再与新戊酸氯甲酯生成阿德福韦酯(双 酯) 。
COOTMSO TMS
-TMSOAc
S I N
COOTMS
S I N
COO
S I N
COO
• 溶剂
• CH2Cl2 • Freon TF • Cl3CCF3 • CH3CHCl2 • CH2Cl3 • Cl3CCl3 • CCl4 • CH3CN • ClCH2CH2Cl • ClCH=CHCl • PhCH3 • CL2CHCH2Cl • Cl2=CCl2 • PhCl
季铵化后的比例 Ratio △3/△2
42/35 70/9 76/9 36/36 33/31 45/17 37/42 47/12 52/14 27/51 43/17 44/22 42/2 17/1
实例2：仿制的喹诺酮药物：
碳酸二乙酯
碳酸二甲酯
• 闪点 • 毒性 • 成本
77ºC 17.1元/500ml
b. 对所选择的路线进行初步分析，对该 化合物的国内外研究情况、知识产权状况有 一个总体的认识；
c. 对所采用的工艺有一个初步的评价；
通过以上研究为药物的评价提供可靠依 据。
新的化学实体
① 根据其结构特征，综合考虑：
a. 起始原料获得的难易程度; b. 合成步骤的长短; c. 收率的高低; d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;
须控制温度60℃,以避免杂质(单酯) 产生。
例2. 光照的影响
头孢噻肟钠水溶液: 用254 nm光照射45分钟,能降解50%, 照射4小时,能降解95% 。产物主要是 反式异构体,其抗菌活性仅为顺式构型 的1/40—1/100。 头孢曲松钠粉末： 置2000LX日光灯下照射10天后,反式 异构体量从0.56%增加到1.10%。
强调：合理性
（3）申报资料中存在的主要问题
• ①未列出所有可能的合成路线及工艺，对其进行比 较选择，仅写出一条路线；
• ②没有对合成路线进行认真的筛选，采用了价格昂 贵，来源困难的原材料、试剂、溶剂等致使成本过 高；
• ③采用了超低温、高压等苛刻的反应条件，以致无 法工业化生产；
• ④参考文献中使用了对环境有较大影响的Ⅰ、Ⅱ类 溶剂，申报单位未进行替换溶剂的研究工作；
• ⑤未附有关参考文献的复印件；
2、起始原料、试剂和有机溶剂 要有标准
强调：规范性
研究的目的：
原料药制备工艺研究的基础； 为质量研究提供有关杂质的信息；
(1) 起始原源自文库的选择原则:
①质量稳定、可控，应有来源、标准和供 货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的 要求建立内控标准。
②对特殊的专用中间体，更是强调要提供 相关的工艺路线和内控质量标准。
(二)原料药制备研究的一般过程
六个阶段
• 1. 确定目标化合物； • 2. 设计合成路线； • 3. 制备目标化合物； • 4. 结构确证； • 5. 工艺优化； • 6. 中试放大研究；
（三）原料药制备工艺研究的主要 内容及评价要点
主要内容
1. 合成路线的选择与设计要有依据； 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要有 标准; 3. 合成中间过程要进行控制; 4． 有机溶媒残留量要进行检测; 5. 工艺的研究要强调优化与放大;
3、合成中间过程要进行控制 强调：可控性
中间过程的控制
---- 对中间体的控制 ---- 对工艺条件的控制
（1）对中间体的控制
目的、意义 ①有利于控制产品的质量，稳定制
备工艺; ②为原料药的质量研究提供重要信
息; ③中间体的结构研究也可以为终产
品的结构确证提供依据;
FDA对于主要中间体的归纳
美国FDA关于原料药制备工艺指导原则
起始原料的控制程序：
应将起始原料列表，提供可接受的包括鉴 别、定量及纯度在内的质量标准。分析方法 应简单叙述。
当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度 的控制（如用色谱法对杂质定性或定量）。
实例: 6APA“开环”过程
HH
R
N
S
H+ or HgCl2
HN
O
COOH H
（1）为药物研发过程中药理毒理研究、 制剂研究、临床研究提供合格的原料 药; （2）为质量研究提供详细的信息; （3）提供符合工业化生产的制备工艺;
4. 原料药制备工艺技术要求 的目的
（1）在原料药制备工艺的研究中，要遵循原 料药研发的自身规律，强调关注原料药制备 全过程的控制，以保证顺利过渡到稳定的工 业化生产。 （2）提供一个原料药研发的科学思路和理念， 指导原料药的制备研究朝着更科学、更合理 的方向发展。
（3）内控标准的制订
在药物的制备工艺中，由于起始原料和 反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过 程中无法将其去除或者参与了副反应，对终 产品的质量有一定的影响，因此需要对其进 行控制，制定相应的内控标准。
一般要求对产品质量有一定影响的起始 原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在 工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要 试剂规格的改变对产品质量的影响。
1. 合成路线的选择与设计 要有依据
强调：合理性
美国FDA关于原料药制备工艺指导原则
要求提供详细的合成路线或制备工 艺的主要原因：
第一. 特定的合成路线与杂质群及特定的固体 状态有关；
第二. 合成路线也为化学结构的确证提供了进 一步的线索；
（1）主要步骤
a. 对拟合成的目标化合物进行文献调研， 设计或选择合理的合成路线；
③对起始原料在制备过程中可能引入的杂 质应有一定的了解，特别是对由起始原料引 入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提 供质量控制方法；对具有手性中心的起始原 料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对 映异构体的限度。
美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中 对“原料”的要求
① 是原料药的重要结构组件； ② 有商业来源； ③ 其名称、化学结构、理化性质和杂质情 况在化学文献中均有明确描述： ④ 其获取方法是众所周知的（主要指从动 植物提取的起始原料及半合成抗生素）。
手性中心引入的三种方式:
第一. 直接从起始原料中带入 应提供控制起始原料光学纯度的方法及质 量标准
第二. 通过不对称合成
第三. 消旋体的拆分 应注意手性拆分试剂的光学纯度的控制
（2）溶剂、试剂的选择原则:
应选择毒性较低的试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂， 控制使用二类溶剂； 应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明， 以便于在生产过程中加以控制。
例3. pH的影响
O
在青霉素类抗生素、头孢类抗生素 合成工艺中要使用6-APA、7ACA作起 始原料时，首先要掌握这类β-内酰胺抗 生素降解物的规律，对它们可能引入 的杂质，即：开环物进行相关的研究 工作，并制订质量控制的方法。
特殊的专用中间体
FDA要求：要用这样的化合物进行原料 药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式， 提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信 息。
共分五类:
----生产地点、研究设施、操作程序及人员; ----原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质; ----包装材料; ----赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质; ----管理部门认可的参考资料;
3、原料药制备工艺在药物研发 中的地位
原料药的制备是药物研发的起始 阶段，是药物研发的基础。
确定合理的合成路线。
②根据国内外对类似结构化合物的文献报道， 进行综合分析，确定适宜的合成方法。
结构已知的药物
通过文献调研，对该药物制备的研究情况 有一个全面的了解，重点关注：
a. 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化） b. 可控性（反应条件是否温和、易控） c. 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是
2、原料药的管理
• 中国----实行批文号管理，需注册申报。
• 欧美、加拿大等国----采用递交药品主 卷（DMF，Drug Master File )备案的 形式或作为新药申请资料的一部分。
药品主卷（DMF，Drug Master File )是 指向药品管理部门提供的在药品生产、包装 及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或 物品的有关保密资料.
（4）申报资料中主要存在的问题
• ①未提供起始原料相关生产工艺及使用有机溶剂的 概况，对其引入的杂质情况不了解，给终产品的质 控带来困难；
• ②对具有手性中心的起始原料，未对其光学纯度进 行控制；
• ③对专用中间体未提供其合成路线，且未制订其质 控标准；
• ④工艺中使用的有机溶剂不符合要求，如采用了Ⅰ 类溶剂，或不适合工业化生产的溶剂（如乙醚等）；
枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体;
关键中间体：通常是分子中重要部分第一 次形成的中间体。如：具有立体异构的分 子第一次引入手性原子的中间体;
最终中间体：原料药合成最终反应的前一 步;
化学药物原料药制备研究的技术指导原则
已知结构的关键中间体（指已有文献报道的，
对终产品的质量或安全性有影响的物质） ----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解 度等）； ----质量控制（性状、异构体、有关物质、含量 等）； ----结构研究 （如因产品结构确证的需要，应对 其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；
否稳定） d. 先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性） e. 合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）
实例1. 头孢类△2异构体
母环结构如下：
R2 H S
R1HN 7 6 1 2
8 N5 4 3
R3
O
CO2R4
可能的反应机理如下：
H
S
TMSN
TMSI
OAc
O COOTMS
S MeN
O I
新结构的中间体 （指尚无文献报道的中间体）
----结构研究（包括红外、紫外、核磁共振、质 谱等） ----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解 度等）； ----质量控制（性状、异构体、有关物质、含量 等）；
已知结构的一般中间体
----理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶 解度等）； ----质量控制（采用TLC、HPLC、GC等方法，对 其在反应过程中进行定量或定性控制）； ----结构研究 （如因产品结构确证的需要，应 对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；
评价的重点
• 关键中间体的质量 • 一般中间体的定性控制方法 • 新结构中间体的结构确证
（2）工艺条件的控制
① 工艺操作步骤的描述应详细； ② 工艺条件, 如：反应装置、温度、压 力、时间、溶剂、pH值、光照等的控制应严格； ③ 反应终点（ 提示原料转化为目的生成物 的程度、杂质的生成情况等）的判断应明确；
内控标准应重点考虑以下几个方面
① 对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； ② 要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工 艺； ③ 提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含 有毒溶剂）进行定量或定性的描述； ④ 如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其 质量应有特殊要求； ⑤ 对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其 精制方法进行研究；
13ºC 对皮肤接触有害
25.1元/250ml
原甲酸三乙酯
原甲酸三甲酯
• 闪点
85 ºC
• 毒性 3.2-6.4 mg/kg
(LD50大鼠口服)
60 ºC <2.0 mg/kg 对眼睛有强刺激
（2）技术评价的重点
对工艺路线的分析，说明选择该路 线依据和理由
a. 理论依据 b. 文献依据 c. 试验依据
O OH
RS
+
N
H HN
青霉酸
Penicilloic Acid H COOH
R
OH N
O OH
HO
青霉醛酸
-CO2
Penldic Acid
O
R
O
HN
青霉醛 Penilloaldehyde
7ACA “开环”过程
O HH
S
RN H
HO- O N
O
O O OH
O HHS
RN H N O OH
O OH
HO +