氯法齐明治疗耐多药结核病有效性与不良反应的研究进展

氯法齐明治疗耐多药结核病有效性与不良反应的研究进展
桂敏陈敬芳邓国防付亮曾谷清
【摘要】氯法齐明是治疗耐多药结核病领域中老药新用的代表性药品，可有效增加耐多药结核病的痰菌阴转 率、病灶吸收率及空洞缩小率，且不增加药物不良反应发生率，是世界卫生组织推荐治疗耐多药结核病的重要药 品作者对氯法齐明治疗耐多药结核病的临床有效性和不良反应进行简要综述.旨在为临床用药和临床研究提供参考。

【关键词】结核，抗多种药物性；氯法齐明；药物毒性
Research progress on the effectiveness and adverse reactions of clofazimine in the treatment of multidrug-resistant tuIxTculosis GUI M i n', CHEN J in g-fm ig1'2 ■,DENG G uo-fang1. FU L ia n g1, ZENG G u-qitig1. 1School o f N ursing, University o f South China , H unan Province, H mgyan^ 421001. China-, ' C rude/ff Hospitals Create O ffice, Nfiliiimil Clinical Resemrh Center for Infectious Disease, the Third Pm lilp's Husliilal o f Shenzhen , Shenzhen 5hS112, China-, 1the Sm m d Department of Pulmonary Diseases, the Third People' s Hospital o f Shenzhen, Shenzhen ^1SI I2,China
Cm'mpmiding uuttwr:CHEN Jing-j'm g, Em nil:138****9640@163.cum
【Abstract】Clofazimine is a representative repurposed drug in the field of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Clofazimine can effectively increase the sputum negative conversion, lung lesion absorption, and cavity reduction of MDR-TB, without increasing the incidence of adverse reactions. It is an important drug recommended by the WHO guidelines. We briefly reviewed the clinical application progress and adverse reaction management of clofazimine in the treatment of MDR-TB. in order to provide references for clinical medication and clinical research.
【Key words】Tuberculosis，multidrug-resistant; Clofazimine; Drug toxicity
耐药结核病疗程长、治愈率低.已成为重大公共卫生问 题•研发抗结核新药和探索治疗新方案迫在眉睫。

近年来，结核病领域的新药研发仍然没有新的突破.老药新用成为了 重要的补允。

氯法齐明（clofazimine，Cfz)可有效增加耐多药 结核病（MDR-TB)患者的痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞缩 小率.且不增加药物不良反应发生率>6 •已逐渐成为MDR- T B治疗中可选择的重要药品之一…笔者现对氯法齐明治疗 M DR-TB的临床应用进展和不良反应管理进行简要综述. 旨在为含氯法齐明方案治疗M DR-TB提供参考。

一、氯法齐明治疗M DR-TB有效性的研究进展
(一）氯法齐明简介
氯法齐明亦称氯苯吩嗪或克风敏等.是一种红色的亚氨
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doi： 10. 3969/j. issn. 2096-8493. 2021. 01. 017
基金项口：2018年度深圳市卫生系统科研项目（SZLY2018017) 作者单位：421001衡阳.南华大学护理学院（桂敏、陈敬芳、曾谷清国家感染性疾病临床医学研究中心深圳市第三人民医院 三甲办[陈敬芳]，肺病二科（邓国防、付亮）
通信作者：陈敬芳，Email:********************基苯嗪类药物.其关键结构特征是吩嗪核.使其具有高亲脂 性高效跨膜渗透特性7。

目前.氯法齐明的作用机制尚不完 全清楚。

其既可通过与结核分枝杆菌（m t b)d n a的鸟嘌 呤碱基结合而抑制细菌的复制和转录，抑制依赖I)N A的R N A聚合酶.阻止R N A和蛋白质合成_8_9 ;还可通过影响细 胞内氧化还原循环和介导膜的不稳定性而产生抗结核作用i n i。

同时，氯法齐明与7_干扰素的协同作用，以及逆转 吞噬细胞对M T B源性因子杀伤机制的抑制作用也有可能 与其抗M T B活性有关[12W。

多种作用机制导致氯法齐明 与其他抗结核药品相比.更不易产生耐药性:11:。

氯法齐明 对缓慢繁殖的M T B具有较好的抗菌活性•其最低抑菌浓度 (M I O和最低杀菌浓度（M B C)值分别为0.06 m g/L和 0•3 m g/L:丨:1-。

(二）国外研究进展
自世界卫生组织（W H O):l s_K批准含氯法齐明的短疗 程方案以来.越来越多的国家开始重视其临床研究，如巴基 斯坦1l s1、瑞典™、巴西(2°]、南非“21和孟加拉国:22:等国家做 了系统性评价、回顾性队列研究、全国性报告等，结果表明含 氯法齐明治疗方案可提高M D R-T B患者痰培养的阴转率.有助于缩短M D R-T B的治疗时间。

2019年，美国出版了《耐药结核病的治疗:一个官方的 美国胸科协会/疾病预防控制中心/欧洲呼吸学会/美国传染 病学会的临床实践指南:该指南肯定了氯法齐明在治
疗
M D R-T B中的作用，并指出当进行倾向得分配对分析时，氯法齐明和贝达喹啉的组合可提高耐药结核病患者的治疗成 功率;且对倾向得分匹配的个体患者数据的荟萃分析显示，与未接受氯法齐明的对照组相比，含氯法齐明的治疗方案可 增加患者的治疗成功率和提高患者6个月内痰培养阴转率.且不增加患者死亡率。

因此•可以将氯法齐明加人到治疗方 案中，以使治疗M D R-T B患者的有效药品达到5种。

P a d a y a t c h i等针对南非夸祖鲁-纳塔尔省成年广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis.X D R-T B)患者 进行了一项回顾性队列研究，结果显示，接受含氯法齐明治 疗方案组在治疗6个月时的痰培养阴转率较未接受含氯法 齐明治疗方案组增加2倍。

2015年，D i a c o n等「25:为A I D S 与M D R-T B共病患者探究新的治疗方案以缩短结核病的治 疗和管理时间，结果表明.贝达喹啉与吡嗪酰胺及氯法齐明 联合使用可能有助于缩短M D R-T B的治疗时间。

为评估氯 法齐明在巴西M D R-T B标准化治疗方案中的有效性、安全 性和耐受性，〇31〇51111〇等[26=发表了巴西关于氯法齐明临床 应用疗效与不良反应的全国性报告，指出氯法齐明在巴西 M D R-T B标准化治疗方案中表现为有效、安全，且不增加耐 药性，也为临床应用提供了一定的参考价值。

G o p a l等^做了一项随机效应荟萃分析.结果表明，接受含氯法齐明治疗 方案的M D K-T B患者治愈率卨达65%,氯法齐明町作为治 疗M D R-T B的组成药品，起到防止耐药性增加和改善治疗 效果的作用；同时，也表明氯法齐明可杀灭持留M T B,并与 现有的抗结核药品有协同作用。

(三)国内研究进展
我国研究成果对于推进氯法齐明的临床应用贡献较大。

不少研究证实，含氯法齐明方案对M D R-T B/X D R-T B具有 良好的治疗效果[28_31:。

对于应用含氯法齐明联合方案治疗 M D R-T B的疗效及安全性问题，有研究对189例受试者进 行了大量的临床试验，结果显示含氯法齐明治疗方案的治愈 率(67%)明显高于不含氯法齐明的治疗方案(48.5%)「3’,符合国际治疗水平的要求。

D u等:1为探讨含氯法齐明短程方案治疗M D R-T B的临床价值，对135例M D R-T B患者进行了一项前瞻性、多中 心、随机对照研究。

其中，对照组患者接受18个月的治疗方 案.而观察组患者接受含氯法齐明的12个月治疗方案。

结 果显示，两组患者痰培养阴转率的差异无统计学意义，但观 察组患者的痰培养阴转时间更早。

D u a n等_2«为探讨氯法齐明在M D R-T B治疗方案中的效果.也对国内17家结核病 专科医院中筛选出的156例M D R-T B患者进行了一项随机 多中心研究.且将患者随机分组，结果显示，对照组（标准化 疗方案）的治愈率明显低于干预组（在标准化疗方案的基础 上加人氯法齐明），说明在标准化疗方案中加人氯法齐明可 提高M D R-T B的治疗效果。

T a n g等:28]在我国6家结核病 专科医院招募了 105例痰培养阳性的M D R-T B患者，随机 分组，并进行21个月的治疗。

结果表明，含氯法齐明的治疗 方案可加速患者痰培养阴转率和提高治疗成功率。

李学玲等也观察了含氯法齐明的联合化疗方案对M D R-TB的临 床应用价值.结果显示，完成疗程后的观察组(含氯法齐明方 案组）的痰培养阴转率及肺部病灶吸收率均高于对照组，与 国内其他研究认为M DR-TB患者使用含氯法齐明治疗方案 能够明显提高患者痰培养阴转率、空洞闭合率及临床治疗效 果，且不增加药物不良反应的结果一致12’:6’3334]。

尽管氯 法齐明已被广泛研究，其在治疗M D R-TB中的作用也被证 实，但由于其皮肤变色明显的不良反应.使其在我国的临床 应用存在一定局限性。

2020年5月，我国专家制定了《氯法齐明治疗结核病的 临床应用指南》，该指南采用W H O推荐的证据质量分级 和推荐强度系统对推荐意见的级别和循证医学证据的质量 进行了评估，其中“应用含氯法齐明化疗方案治疗MDR/ XDR-TB患者.可使空洞愈合更快、痰菌阴转时间更短、复发 率更低;同时，全程应用的疗效好于单纯强化期应用”的评估 为高质量的循证医学证据且强烈推荐。

(四）含氯法齐明化疗方案的研究进展
近期的临床研究证实，含氯法齐明的治疗方案可成功缩 短M D R-T B的治疗疗程，且治疗成功率达84%〜89%。

Van D eu n等3«在一项治疗初治M D R-T B的研究中将含氯 法齐明短程方案[4〜6高剂量G f x-E-Z-C f z-K m-P to-H/5高 剂量G f x-E-Z-C M G f x:加替沙星；E:乙胺丁醇；Z:吡嗪酰 胺;C f z:氯法齐明；K m:卡那霉素；P to:丙硫异烟胺；H:异烟 肼)]的治疗周期由20个月缩短至9个月，达到了 87. 9%的治疗成功率。

另一项研究也使用该短程方案对纳人的515 例患者进行了研究，发现50%的患者9个月内完成了治疗，95%的患者12个月内完成了治疗，且治疗成功的435例患 者中有93. 1%的患者完成了至少1年的随访[22]。

而西非的 9个国家采用该短程方案也达到了 81. 6%的治疗成功率.即 使是H I V阳性患者也获得了相当高的治疗成功率[37]。

喀 麦隆的一项研究也显示了该短程方案的治疗成功率为89%,且患者随访1年无复发:38]。

一项M e ta分析结果表 明，氯法齐明可明显改善患者的治疗成功率而不影响死亡 率S u n等基于吡嗪酰胺的药物敏感性试验结果.开拓性地采用该方案治疗了 M D R-T B患者，取得了 82. 4%的 治疗成功率，探索出基本适合我国国情的M D R-T B短程治 疗方案。

中华医学会结核病学分会和中国防痨协会分别于 2019年制订了《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家 共识(2019年版）》[sr和《耐药结核病化学治疗指南（2019年 简版）》["'均针对M D R-T B和利福平耐药结核病（RR-TB) 推荐含氯法齐明的长程或短程治疗方案。

目前，正在进行许多含氯法齐明方案治疗M D R-T B的 临床试验，如 N C T03828201、N C T02754765、N C T02409290 项目 分别对“贝达喹啉+德拉马尼+左氧氟沙星+利奈唑胺+氯 法齐明”全口服方案、新的联合疗法、M D R-T B抗结核药品 标准治疗方案的有效性和安全性进行评估；N C T03057756 项目在使用“阿米卡星+莫西沙星+丙硫异烟胺十异烟肼+氯法齐明+乙胺丁醇+吡嗪酰胺”方案治疗9个月时，对
M D R
- T
B
患者的治愈率和不良事件的发生率等进行评估.
这些临床试验的结果值得期待。

二、氯法齐明治疗M
D K
-T
B
发生药物不良反应的研究
进展
(一）氯法齐明的药物不良反应种类及发生率
氯法齐明的药物不良反应主要包括皮肤红染、光敏性及 色素沉着，皮肤干燥及负鱗病样改变，消化道反应，以及嗜 睡、眩晕、失眠等神经系统反应，并可能延长心电图Q T
间
期。

其中，皮肤变色最为常见。

1.
皮肤改变及其影响：氯法齐明是一种红色的亚胺基苯
嗪类药品.在肝、脾、肺、脂肪组织中的浓度较高.在骨骼、肌 肉、皮肤等其他部位相对浓度较低.也存在于人体各种体液 中.如尿液、唾液、汗液等。

在倾向得分匹配的个体患者数据 荟萃分析中u •共有81例患者接受了含氯法齐明的治疗方 案.其中有2例患者因药物不良反应而中止使用氯法齐明. 棕褐色皮肤色素沉着的发生率为75%〜100%,皮肤鱼鳞病 样改变的发生率为8%〜20%。

另有研究也表明，几乎所有 的患者服用氯法齐明几周后.即可出现不同程度的皮肤变 色.部分患者的眼睛、尿液、粪便、痰液和汗液等也会发生变 色“272s ，呈粉红色、棕色，甚至黑色。

着色程度与剂董、疗 程呈正比，停药2个月后色素逐渐减退.约1〜2年可完全 恢复。

氯法齐明致皮肤发生颜色和鱼鱗病样改变.在一定程度 上影响了患者的日常交际.影响患者服药依从性.尤其在亚 洲黄种人中，皮肤变色是影响患者放弃使用氯法齐明的主要 原因.但目前对于患者如何看待氯法齐明致皮肤变色的研究 并不确定_ 。

由于M I _)R -T
B
患者普遍存在不同程度的心
理障碍.氯法齐明所致不良反应可能会进一步使患者远离人 群，加剧抑郁状态。

一项回顾性观察性队列研究报告1例使 用氯法齐明且继发皮肤变色的患者出现了抑郁症。

同 时.D e y 等¥也注意到皮肤变色可加剧患者的抑郁状态。

因此.在制定含氯法齐明治疗方案时，应与患者充分沟通，说 明该药使用的治疗价值，告知服药后可能出现的皮肤改变及 停药后可逐渐恢复的药学特征「2^311，应在患者充分理解和 接受的前提下使用。

2.
其他不良反应：胃肠道不良反应和神经系统障碍的发
生率分别为4〇%〜50%和13%:$2!r 。

X u 等^进行的一项
回顾性观察性队列研究显示• 44例患者服用氯法齐明后有
39例发生了不良事件，其中.头晕1例，皮肤变色并发抑郁
症1例.同时出现骨髓抑制、神经毒性或皮疹者4例（9%)。

张建武等对使用含氯法齐明方案治疗的32例M D K -T B 患者进行了临床疗效和安全性的观察，结果显示，29例 (90. 6%)患者出现了不良反应，其中，皮疹、头晕、抑郁各 1例（3. 1%)，胃肠道反应11例（34. 4%)。

2016年，程武 等「探讨氯法齐明在M
D R
-T
B
治疗中的药物不良反应，发
现抑郁、胸痛、头痛、皮肤瘙痒、恶心等不良反应的发生率高 达25%(4/16)。

而另一项前瞻性、多中心、随机对照研究显 示.11.3%的患者表现为胃肠功能紊乱，而神经系统不良反
应的发生率则低于。

还有研究表明.在氯法齐明与贝 达喹啉和德拉马尼联合使用时.具有潜在的延长Q T 间期的 作用m
，甚至有可能产生协同心脏毒性1。

因此，当需
要氯法齐明与其他可能导致Q T 间期延长的药品（如氟喹诺
酮类、大环内酯类、贝达喹啉和德拉马尼）联合使用时.应 谨慎。

(二)氯法齐明致药物不良反应的处理
尽管氯法齐明存在诸多药物不良反应，但不良反应通常 较轻微.且多与剂量相关.停药后通常可逐渐恢复故导 致永久性停药的不良事件发生率很低h "。

应在其使用前 得到患者的充分理解和接受，并在使用过程中积极处理出现 的不良反应.通过调整剂M 和积极对症治疗使不良反应减弱 或消失k .从而提高患者治疗依从性，减少停药的发生。

但 目前对氯法齐明致药物不良反应管理的相关研究较少.国内 更是缺乏相关队列研究和临床试验资料。

1.
皮肤不良反应的处理:对于使用氯法齐明后出现不同
程度的皮肤色素沉着一般不需要特殊处理，停药后数月至数 年即可逐渐恢复正常。

当患者皮肤变为红黑色或发生 鱼鱗病时，应及时告知医生.可将氯法齐明的剂童减至 100 m g;并建议患者尽M 减少日光照射.多吃新鲜蔬菜水果. 适当使用有美白功效和补水润肤类护肤品等，可以在定程 度上减缓皮肤干燥及皮肤颜色改变的速度和色度。

当患者 出现皮瘆时，可使用抗组胺类药品1:1 .视皮疹严重程度可 暂停用药。

2.
胃肠道反应的处理：氯法齐明应随饭服用，与香蕉同
服可适当减轻恶心或呕吐等胃肠道反应;41 ;也可同时使用 盐酸甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮(吗丁啉)等护胃药品以 减轻胃肠道反应32]。

3.
心血管系统不良反应的处理:使用氯法齐明期间需注
意药品叠加作用导致的心血管系统不良反应^ :_1]及可能产 生的协同心脏毒性应定期复查心电图等项目若患 者出现头晕头痛等症状，可通过静坐、静卧.或减少剂量的方法来缓解:32。

综上所述，应用氯法齐明治疗可增加M DR-TB 患者的 痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞缩小率.缩短治疗时间，且不
增加药物不良反应发生率,疗效及安全性均较好.值得临床
推广。

但由于其可导致皮肤变色明显，尽管可在停药后逐渐
恢复，但在黄种人中的药物不耐受问题仍较为突出，使得氯
法齐明在亚洲的临床应用普及率还有待提高。

另外,对于含
氯法齐明短程治疗方案的制定.以及剂M 和疗程等有待深入
研究。

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(收稿R期：2020-l卜22)
(本文编辑:孟莉李敬文）。