关于新药Ⅳ期临床试验与药品上市后评价的异同点

关于新药Ⅳ期临床试验与药品上市后评
价的异同点
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药品上市后进行的药品研究的目的与范围常引起临床医师与药师们的困惑，他们不但对新药Ⅳ期临床试验与药品上市后再评价各自研究的特点与侧重点不甚明白，而且对于企业借Ⅳ期临床试验之名，实施具“药品促销倾向”的临床验证试验，更让临床机构管理者与医师、药师困惑，严重影响了新药Ⅳ期临床试验等其他正常临床试验研究。

为此，本文将两者的政策法规进行追溯，不但进行了异同点的比较，并对具“药品促销倾向”的临床验证试验的特点进行阐述，同时对临床药品监管部门和临床试验研究中存在的问题进行了探讨，以期临床医师与药师除了对两者的政策规定有一个清晰的认识外，同时期望国家早日出台相关管理规范与技术要求的政策法规，388 中国临床药理学杂志这将有利于对两者的研究，也能更好的为患者安全有效的用药提供保障。

1 新药Ⅳ临床试验的相关政策法规背景
新药Ⅳ期临床是新药一、二类的延续性研究，目
的是为了向国家申请再注册，符合规定的，予以再注册生产，否则，应取消生产文号。

1985 年，《新药审批办法》是中国建国以来首次对新药进行规范性立法，结束了我国新药在各省市、自治区药政部门审评新药的时代，开始了由国家卫生部审评批准药品上市，新药审评管理的方式逐步与国际接轨。

此次政策法规没有对新药Ⅳ期临床试验的明确规定，仅要求药品上市后要继续观察新药的疗效和毒副作用、样本量及细则。

自2003 年，《药品注册管理办法》颁布以来，取消药品的试生产，改再注册; 并规定将新药Ⅳ期临床试验的结果上报省、自治区、直辖市药品监督管理部门，对申报资料进行审查，合格的再上报国家食品药品监督管理总局( CFDA) 批准; 但是对新药Ⅳ期临床试验没有一致性的评价标准，要求太过于笼统，缺乏实际操作的可能性。

2 药品上市后再评价的相关政策背景
药品上市后再评价，原则上是包括新药Ⅳ期临床试验，广泛的定义是完善上市前已知和未知的风险以及在特殊人群中使用的利益与风险等研究。

目前，药品上市后再评价由CFDA 评价中心监管与执法，其主要任务: 回答药品审批部门提出的问题;新药Ⅳ期临床试验以及新药主动监测( 企业) ; 帮助申请在其他国
家的上市和国家多中心临床试验; 药品安全信息更新的要求; 药物政策的依靠( 非处方药，国家基本药物) ; 药品上市后风险管理的要求; 企业市场的开发; 研究内容以安全性、有效性为主体; 研究方法以药物流行病学、临床药理学、毒理学为主。

2011 - 07 - 01，修订《药品不良反应报告和监测管理办法》，增加了药品重点监测、主动开展安全性研究; 2012 年，由CFDA 药品审评中心牵头承担的“十二五”重大新药创制项目“大品种药物Ⅳ期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台”，其中课题之一为Ⅳ期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台，由药审中心具体负责和实施; 非新药中药注射液的上市后临床试验指导原则研究，由CFDA 药品评价中心具体负责和实施。

该项目开展时间为2011 - 01—2013 - 12，计划为新药Ⅳ期临床试验管理规范和技术规范等 6 个方面的上市研究的技术给予指导。

目前已经制定了《中药上市后临床安全性评价指导原则》( 待公布) ; 对新药Ⅳ期临床试验指导原则要求尚没有具体的指导出台。

3 新药Ⅳ期临床试验与药品上市后再评价的异同点
新药Ⅳ期临床试验与药品上市后再评价的相同点药品获得国家正式批准; 在患者中使用; 临床试验单
位、国家药品临床研究机构或者在国家药品监督管理局登记备案的非机构医疗单位。

新药Ⅳ期临床试验与药品上市后再评价的不同点2013 年7 月，葛兰素史克( 中国) 投资有限公司涉嫌经济犯罪案发生后，报道了有些企业将具“药品促销倾向”的临床验证试验借以新药Ⅳ期临床试验之名进入医院研究，许多医院都在自查新药Ⅳ期临床试验的实施状况。

在这次自查过程中，许多医师与药师对新药Ⅳ期临床试验、药品上市后再评价与具“药品促销倾向”的临床验证试验的研究目的与范围发生了困惑与混淆，之后许多医院高级管理者为了避免由于鉴别不清楚引起不必要的麻烦，将此三方面的研究暂缓或者停止，这三者不同点的比较。

4 中美两国家对药品上市后的部分要求比较
2011 年，美国公布了“企业开展药品上市后研究和临床试验指南”，指南中提及具有以下安全性终点的临床试验，被视为药品上市后要求( PMRs) 。

中美两国对药品上市后的要求的不同点。

美国的自主研究与中国新药申请后再进行研究的项目，反应了两个国家的差异。

美国的“企业开展药品上市后研究和临床试验指南”，实例: 在对照实验中，临床试验方案应评估与哮喘吸入治疗的刺激性成分相关的哮喘发作，且试验
中与药物相关的哮喘发作危险因素增加，可能抵消吸入药物的有效性; 在药物获得许可后，利用原来一项随访试验中的随机人群，临床试验方案应测定接受这种药物治疗的患者中心肌梗死的发病率; 临床试验方案应评估两组患者安全性结果的差异; 接受一段时间治疗后，停药的患者，和持续接受治疗的患者( 随机停药实验) ; 临床试验方案应评估综合Q - T 临床试验中，Q - T 波延长的可能性; 对长期接受药物治疗的儿科患者，临床试验方案应衡量其生长发育情况和神经认知功能; 临床试验方案应评估药物在少数民族、特殊族群、弱势群体( 如免疫功能低下的群体) 的安全性; 临床试验方案应评估药物在妊娠妇女群体的安全性; 临床试验方案应评估药物在肝肾功能损害患者群体的药物毒性;对依赖所用载体类型和整合内在风险的细胞和基因治疗产品，临床试验方案应评估其长期安全性; 临床试验方案应评估药物在人类免疫缺陷病毒( HⅣ) - 1合并感染丙型病毒性肝炎或乙型病毒性肝炎患者的安全性。

从中美国家对药品上市后要求研究的条款来讲，美国要比中国可获取的依据征与细则要多些。

目前，我们国家的药品上市后的再评价或者国内外出现药品对患者的重大伤害，均由CFDA 评价中心执法与指导。

CFDA 评价中心根据我国的国情
制定的《中药上市后临床安全评价指导原则》即将颁布，内容包括将中药的特点与细则相结合，制定详尽的要求，这标志我国对上市后药品安全有效的管理与国际接轨。

5 新药Ⅳ期临床试验与具“药品促销倾向”的临床验证的区别
新药Ⅳ期临床试验与具“药品促销倾向”的临床验证试验的区别，前者是在新药一、二类的延续性研究，需要收集数据写出总结报告，上报CFDA、省局药品监督管理部门进行再生产注册。

从某些临床药品机构已经完成具“药品促销倾向”的临床验证所存的档案，许多企业将临床新药Ⅳ期临床试验或者上市后相关的研究方案设计很简单，最重要的临床试验数据( CRF 表) 不收集、没有建立数据分析，没有总结报告上报相关部门盖章与存档，即把资料搁置。

这种形式即是社会上称呼的“药品回扣”销售，目的使自己的产品进入医院的采购目录或者提高企业自己的销量而已。

前些年，许多企业通过具“药品促销倾向”的临床验证试验方式，造成对企业本身或者对医师、患者均有产生了较大的危害。

从2013 年7 月以来，这种具“药品促销倾向”的临床验证试验已大大的减少。

目前上述三种试验单中心试验研究与多中心试验研究形式均共存。

讨论
1 新药Ⅳ期临床试验的法规存在的问题
通过对上述法规和新药Ⅳ期临床试验与药品上市后的异同点比较发现，2003 年至2014 年《药品注册管理办法》取消了一、二类新药的试行标准生产，对药品上市后的监督权利性监管力度不够; 同时对新药Ⅳ期临床没有指导性细则: 一方面，仅仅靠目前的新药I期几十例的健康受试者或者数量不多的患者受试者以及Ⅱ～Ⅲ期200 ～600 例左右的患者中取得安全有效的临床数据，没有延续性大数据的已知风险及未知风险研究，这对患者长期临床安全有效用药的风险是较大的。

另一方面，一些企业借其名实施具“药品促销倾向”的临床验证试验，违反国内外商业政策法规，尽管目前国家已加强此方面整理与规范，但是，并不能杜绝今后死灰复燃，如何完善中国的新药Ⅳ期临床试验政策法规? 笔者认为，可从上述法规中探讨，新药Ⅳ期临床试验试验数据应该由CFDA 药物审评中心审查，很多规范的Ⅳ期临床试验应该按照生产批件上的批注要求进行; 但是，很多企业并没有真正按照批药审中心批注去做，而让省市CFDA 审查，一方面审查者对此药品不熟悉，另一方面地方保护意识较强，很容易使延续性数据研究质量下降，而药审中心
对此药品的审评是从Ⅰ～Ⅲ期，很熟悉此药的要求与特点，是一种延续性审评，Ⅳ期临床数据是否合格，应该由药审中心审查后决定; 同时该中心应该制定技术原则，让临床医师有据可查，真正对研究的药品潜在的风险和已知的风险进行研究。

另外，从美国FDA 的新药审评制度来看，如果我国取消新药Ⅳ期临床试验要求，加大对企业药品上市后的研究的承诺要求，可能对患者安全、有效的用药风险相对要小一些; 同时，如果国家CFDA 评价中心的监管与指导性的权力加强，对制定系列药品上市后研究指南指导相关的研究与监管就会更有力度。

上述CFDA 两中心职权、指南与原则的加强与出台后，违反政策法规的“药品促销倾向”的临床验证试验就会大大减少，有利于患者接受安全有效的治疗。

2 临床试验管理的存在的问题
大部分医院设立3 个不同的伦理委员会，分别接受医学、药品研究等不同的申请进行审查。

新药临床试验向临床药物伦理委员会申请，研究者的概念是清晰的; 但Ⅳ期临床试验、药品上市后的研究与具“药品促销倾向”的临床验证试验是否均是临床药品机构管理与监督范围? 常引起临床药品机构管理者的困惑。

原则上，CFDA 认证中心认证后的临床药品机构管理
范围，是进行新药临床试验的研究，Ⅳ期临床试验是属于新药的延续性研究，应属于临床药品机构管理与监督范围，因此需要向其相关的药物伦理委员会申请批准后进行; 药品上市后研究大多数是科研性的，应由科研部门管理与监督，并向其所属的伦理委员会申请批准后进行。

而具“药品促销倾向”的临床验证试验，应首先对其进行甄别后，再决定是否接受进行研究。

2013 年7 月，葛兰素史克( 中国) 投资有限公司涉嫌经济犯罪一案发生后，报道了有些企业借新药Ⅳ期临床试验之名，将具“药品促销倾向”的临床验证试验进入医院研究，所以如果某些药品研究确定是不合理的，包括新药Ⅳ期临床试验，都应该拒绝。

2011 年，美国的 2 家公司被消费者起诉，指控其没有告知消费者: 吡格列酮会增加患膀胱癌的风险。

2014 年，美国对吡格列酮事件处90 亿的罚款( 武田60 亿美元，礼来30 亿美元) 。

吡格列酮在进入中国市场时，曾经按照中国的法规做了上述标准化的Ⅳ期试验的研究，但是由于上市时间较早，没有严格按照2011 年美国颁布的“企业开展药品上市后研究和临床试验指南”的条款，进行上市后承诺研究。

从此案例发现，我国常规的新药Ⅳ期临床试验技术要求远远达不到出现流行病特征的病例数，如何参照美国药品管
理法规，完善中国药品的法规，更好的进行上市药物的再评价，需要各技术中心制定相关的指导原则。

我们期待CFDA 评价中心制定的“中药上市后临床安全评价指导原则”早日颁布。

同时，在相关的药品上市后的研究，医院设立的不同的伦理委员成员均应该知晓国家新药与药品上市后监管的法规与指南要求，根据每个药品目的要求不同，进行药品已知或者潜在的风险性重点伦理审查，保护患者安全有效用药，保护广大医师能安全为患者服务。

可喜的是，近些年来，临床药品机构对与医疗单位不断开展了药物临床试验管理规范( GCP) 培训，越来越多的临床药品机构对新药Ⅳ期临床试验与药品上市后再评价的定义明确，管理越来越规范与严格，具“药品促销倾向”的临床验证试验已经越来越少。

越来越多的企业和兴趣者正在参与药品上市后的研究与探讨，但是，其研究资金或者发现有风险的( 个案) 进行小规模研究资金，目前仍然是政府管理部门与兴趣研究者面临的急需解决的问题; 同时临床研究者也期望相关部门早日出台对新药Ⅳ期临床试验的规范性技术要求，以便有利于对上市前、有潜在性的、风险的药品进行较深入的研究，真正保证患者安全、有效地用药。

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