胆碱能受体和肾上腺素能受体

胆碱能受体和肾上腺素能受体
传出神经系统包括自主神经系统和运动神经系统。

植物神经又分为交感神经（sympathetic nerve）和副交感神经（parasympathetic nerve）。

自主神经自中枢神经系统发出后，都要进入神经节，更换神经元，然后到达所支配的效应器，因此自主神经有节前纤维和节后纤维之分。

运动神经自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达效应器。

一、传出神经系统的递质
1．乙酰胆碱(ACh)
胆碱能神经末梢存在的胆碱和乙酰辅酶A，在胆碱乙酰化酶的催化作用下合成乙酰胆碱。

2．去甲肾上腺素（NE, NA）
去甲肾上腺素的生物合成主要在去甲肾上腺素能神经末梢进行。

酪氨酸是合成去甲肾上腺素的基本原料，在酪氨酸羟化酶的催化作用下合成多巴（dopa），再经多巴脱羧酶作用合成多巴胺（dopamine，DA），后者进入囊泡中，由多巴胺β-羟化酶催化进一步合成去甲肾上腺素，并与A TP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中。

二、传出神经递质的合成、贮存、释放、灭活
1、乙酰胆碱（ACh）
乙酰胆碱其合成部位主要在胆碱能神经末梢，合成原料为胆碱（choline）和乙酰辅酶A（acetyl coenzyme A，AcCoA），参与合成的酶为胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase）。

此酶在细胞体形成，并随轴浆转运至末梢。

乙酰辅酶A在末梢线粒体内形成，但它不能穿透线粒体膜，需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成枸橼酸盐，才能穿过线粒体膜进入胞质液，在枸橼酸裂解酶催化下重新形成乙酰辅酶A。

胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶催化下，合成ACh。

ACh合成后，即转运进入囊泡内与A TP和囊泡蛋白共存。

在上述合成过程中，胆碱可从细胞外由钠依赖性载体主动摄入胞质液中，此摄取过程为ACh 合成的限速因素，这一转运过程可被密胆碱（hemicholinium）所抑制。

当神经冲动到达神经末梢时，以胞裂外排方式释放到突触间隙，与突触后膜的胆碱受体结合并产生效应。

乙酰胆碱作用的消除主要是被突触部位的胆碱酯酶水解，一般在释放后数毫秒之内即被此酶水解而失效。

2、去甲肾上腺素(NE, NA)
去甲肾上腺素生物合成的主要部位在神经末梢。

酪氨酸（tyrosine）从血液由钠依赖性载体转运进入神经元后，经酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase）催化生成多巴，再经多巴（dopa）脱羧酶催化生成多巴胺（dopamine，DA，也是一种重要的神经递质），DA进入囊泡中由多巴胺β-羟化酶（dopamineβ-hydroxylase）催化，转化为NA并与ATP和嗜铬颗粒蛋白以结合的形式贮存于囊泡中。

上述参与NA合成的酶中，tyrosine hydroxylase的活性较低，反应速度慢且对底物的要求专一，当胞浆中DA或游离NA浓度增高时，对该酶有反馈性抑制作用；反之，则对该酶抑制作用减弱，催化作用加强。

因此，tyrosine hydroxylase是整个合成过程的限速酶，此酶的活性可被α甲基酪氨酸（metyrosine）所抑制。

当神经冲动抵达神经末梢时，通过胞裂外排方式，把递质释放入突触间隙。

去甲肾上腺素作用的消除主要由突触前膜将其再摄取人神经末梢内，这种摄取称为摄取1，是一种主动的转运机制，其摄取量为释放量的75％-95％，摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚可进一步被囊泡摄取贮存；部分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞浆中线粒体膜上的单胺氧化酶（mono-amine oxidase，MAO）破坏。

非神经组
织如心肌、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素，称为摄取2，这种摄取之后，即被细胞内的儿茶酚氧酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）和MAO所破坏。

此外，尚有小部分去甲肾上腺素从突触间隙扩散到血液，最后被肝、肾等组织中的COMT和MAO破坏失活。

三、传出神经系统的受体
传出神经系统的受体是根据能与之选择性结合的递质宋命名的，主要有胆碱受体和肾上腺素受体。

（一）胆碱受体
能与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体（cholinoceptor），．可分为两类：
1．毒草碱型受体能与毒蕈碱（muscarine）特异性结合并被激动的胆碱受体称为毒草碱型受体（muscarinic receptor，M受体），主要位于节后胆碱能神经纤维所支配的效应器细胞膜上。

按照药理学特点，M受体至少可分为M1、M2、和M3等亚型。

Hl受体主要分布于神经组织和腺体细胞；M2受体主要分布于心脏组织：M3受体主要分布于平滑肌和腺体细胞。

哌仑西平能选择性阻断Ml受体，阿托品对M1、M2和M3受体均能阻断。

M受体属G-蛋白耦联受体。

2．烟碱型受体能与烟碱（nicotine）特异性结合并被激动的胆碱受体称为烟碱型受体（nicotinereceptor，N受体），主要分布在神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜上，其中神经节细胞膜上的N受体为N1受体，能被樟磺咪芬选择性阻断；骨骼肌细胞膜上的N受体为N2受体，能被简箭毒碱选择性阻断。

N受体属于含离子通道的受体。

（二）肾上腺素受体
能与去甲肾上腺素和肾上腺素（adrenaline，AD；epinephrine）结合的受体称为肾上腺素受体（adrenoceptor），属于G-蛋白耦联受体。

肾上腺素受体可分为。

α肾上腺素受体和β肾上腺素受体。

1．α肾上腺素受体：简称α受体，根据特异性激动剂和阻断剂不同，又可分为两种亚型。

凡能被去氧肾上腺素激动，并为哌唑嗪阻断的α受体称为α1受体，主要存在于血管、瞳孔开大肌、胃肠及膀胱括约肌等处；凡能被可乐定激动，并为育亨宾阻断的α受体称之为α2受体，主要存在于去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜，也存在于血管等处的突触后膜。

2．β肾上腺素受体：简称β受体，可分为β1和β2两种亚型。

βI受体主要分布于心脏组织中；β2受体主要分布于支气管、血管平滑肌细胞上。

四、传出神经按神经递质分类
传出神经系统按其末梢释放的神经递质的不同，可分为胆碱能神经（cholinergic nerve）和去甲肾上腺素能神经（noradrenergic nerve），前者主要释放乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），后者主要释放去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）。

凡末梢能释放乙酰胆碱的神经纤维称为胆碱能神经，胆碱能神经主要包括：①全部交感神经和副交感神经的节前纤维；②运动神经、全部副交感神经的节后纤维；③极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经纤维。

凡末梢能释放去甲肾上腺素的神经纤维称为去甲肾上腺素能神经。

去甲肾上腺素能神经则包括几乎全部交感神经节后纤维。

除上述两类神经外，在某些效应器组织还存在着其他神经，例如肾及肠系膜血管的多巴胺能神经，肠和膀胱的嘌呤能神经，结肠的肽能神经等。

五、传出神经系统的生理功能
作用于传出神经系统的药物均通过拟似或拮抗ENS的功能而发挥作用。

因此熟悉去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的生理功能是各种药物发挥药理作用的基础。

机体的多数器官都接受上述两类神经的双重
支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拮抗。

当两类神经同时兴奋时，则占优势张力（predominant tone）的神经的效应通常会显现出来。

如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，可引起心率加快；当胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，但以后者效应占优势。

如两类神经同时兴奋时，则常表现为心率减慢。

去甲肾上腺素能神经兴奋时，神经末梢释放去甲肾上腺素，引起心脏兴奋，皮肤、粘膜和腹腔内脏血管收缩，支气管和胃肠平滑肌舒张，瞳孔扩大及血糖升高等效应（表2—1）。

这种效应常发生于劳作、危险等情况，称为机体应急反应。

胆碱能神经兴奋时，神经末梢释放乙酰胆碱，在节前纤维和节后纤维引起的功能变化有所不同。

当节后纤维兴奋时，基本上表现为与肾上腺素能神经兴奋相反的效应；节前纤维兴奋时，可引起神经节兴奋和肾上腺髓质分泌增加（表2-1）。

这种效应常发生于静息、睡眠等情况，是机体进行休整的适应性变化。

上述生理作用主要为CNS功能整合的结果，即主要依靠局部和整体水平的负反馈调节机制来实现。

1.局部整合局部整合发生在ENS神经末梢突触前膜。

肾上腺素能末梢释放的NA负反馈抑制NA释放的过程，即为一个典型的局部水平的调控过程，这一效应由位于突触前膜的a2受体介导。

这种前膜受体结合释放的递质，继而调节该递质自身的释放过程，称为“自身受体”；递质释放的调节亦可由其他递质及其受体来介导，称为“异位受体（heteroreceptors），在交感神经纤维末梢，M1受体、组胺受体、前列腺素受体、肽类受体等，均被发现参与NA释放的调节。

2．整体反射整体反射包括血压调节、胃肠道运动调节、膀胱容量调节和呼吸道平滑肌的调节。

其中血压调节主要依赖血管压力感受器活动引起的神经反射调节和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的体液调节。

六、传出神经系统药物的作用机制
（一）直接作用于受体
许多传出神经系统药物能直接与受体结合，结合后可产生两种完全不同的结果。

一种是激动受体，产生与递质相似的作用，称为激动药，例如胆碱受体激动药和肾上腺素受体激动药；另一种是阻断受体，妨碍递质与受体的结合，称为阻断药或拮抗药，例如胆碱受体阻断药和肾上腺素受体阻断药。

（二）影响递质
1．影响递质生物合成宓胆碱抑制乙酰胆碱生物合成，。

α-甲基酪氨酸抑制去甲肾上腺素生物合成，但两者目前无临床应用价值，仅作药理学研究的工具药：
2．影响递质释放例如麻黄碱与氨甲酰胆碱在直接激动受体的同时，还分别具有促进去甲肾上腺素的释放与促进乙酰胆碱释放的作用。

3．影响递质生物转化例如乙酰胆碱主要被胆碱酯酶水解而失活，因此，抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶而妨碍乙酰胆碱水解，使乙酰胆碱堆积产生激动胆碱受体的效应。

4．影响递质贮存利血平主要抑制去甲肾上腺素能神经末梢囊泡对去甲肾上腺素的摄取，使囊泡内去甲肾上腺素减少以至耗竭，从而发挥拮抗去甲肾上腺素能神经的作用；
七、传出神经系统药物分类
简单可分为胆碱受体拟似药和拮抗药、肾上腺素受体拟似药和拮抗药四大类，进一步按其作用特点和对受体的选择性可分为：
1、胆碱受体拟似药/胆碱受体激动剂
直接激动受体剂
（1）M、N受体激动剂（乙酰胆碱、卡巴胆碱）
（2）M受体激动剂（毛果芸香碱）
（3）N受体激动剂（烟碱）
间接激动受体剂
（4）抗胆碱酯酶剂（新斯的明、毒扁豆碱）
2、胆碱受体拮抗剂
（1）M受体阻断剂
非选择性M受体阻断剂：（阿托品、654-2，后马托品、溴丙胺太林）选择性M受体阻断剂：
①M1受体阻断剂（卡吗西平，本妥英钠，哌仑西平、替仑西平）
②M2受体阻断剂（戈拉碘胺）
③M3受体阻断剂（hexahydrosiladifenidol）
（2）N受体阻断剂
①N1受体阻断剂（美卡拉明、樟磺咪芬）
②N2受体阻断剂（筒箭毒碱）
3、肾上腺素受体拟似剂
（1）α、β受体激动药（肾上腺素）
（2）α受体激动药
①α1、α2受体激动剂（去甲肾上腺素）
②α1受体激动剂（去氧肾上腺素）
③α2受体激动药（可乐定）
（3）β受体激动药。