黄海,浙江理工大学硕士毕业论文-2012,实验部分（已删减）

黄海,浙江理⼯⼤学硕⼠毕业论⽂-2012,实验部分（已删减）
第⼆章吡咯⾥西啶⽣物碱的提取分离和催化反应筛选
2.1 引⾔
内容未公开
2.1.1 吡咯⾥西啶⽣物碱的提取分离
内容未公开
2.1.2 吡咯⾥西啶⽣物碱催化的不对称反应的筛选
⼤环吡咯⾥西啶⽣物碱具有多个⼿性中⼼、碗形的刚性次碱母核、柔性次酸⼤环及其连接的功能基团，表现出结构的复杂性和空间、电⼦效应⽅⾯的精细特征。

根据我们查阅的⽂献，结合该催化剂⾃⾝的特点，我们考察了吡咯⾥西啶⽣物碱26催化的不对称Henry反应、不对称Michael加成反应以及不对称还原反应等多种不对称有机反应的筛选研究。

同时我们还考察了26⽤苄氯制备成季铵盐MCTBEC后对查尔酮的环氧化和Darzens反应。

如下图所⽰：
O
O
PhCHO OEt
O
OEt O MCT (10 mol%)N
H O
Ph
OEt
O OEt 不对称Hantzsch 反应
不对称Henry 反应
2
CHO
CH 3NO 2
MCT (10 mol%)
2NO 2
OH
aza-Michae 加成
Ph
Ph
O
PhNH 2
Ph
Ph
O
NH Ph nitro-Mannich (aza-Henry)反应H
N OMe
CH 3NO 2
MCT (20 mol%)HN
OMe
NO 2
TFA (20 mol%) tolene, rt
CHCl 3, rt
35% yield 3% ee 66% yield nd. ee 22% yield nd. ee
88% yield
3% ee
THF, rt
rt
NH 4OAc
Ph
NO 2
Ph
NO 2
MCT (5 mol%)不对称Michael 加成反应
22O
O Ph
NO 2
N H
N H Ph
NO 2
63% yield 6% ee
toluene, rt
O
Cl
CHO
O
O
O 2N
NO 2
23 rt, 3h
65% yield 0% ee 1% yield nd ee Pudovik 反应HP
O
OEt NO 2
CHO
NO 2O OEt P OH
前⼿性酮还原
O
OH
EtOH, rt
不对称Diels-Alder 反应
N O
O Ph O
N O
O Ph HO
CHCl 3, rt
10% yield 8% ee
35% yield 14% ee
O
O
O
rt
环氧化
MCT (9 mol%), tBuOOH, 20% NaOH(aq.), CHCl 3, 48h: 56% yield, 2% ee MCTBEC (5 mol%), 28% NaClO(aq.), CH 2Cl 2, 72h: 15% yield, 2% ee Darzens 反应
Friedel-Crafts 烷基化
48% yield 7% ee
图2.4 MCT 和MCTBEC 筛选的反应
2.2实验部分
2.2.1 仪器和试剂
仪器：微量旋光仪(Rodolph Autopol IV)；Bruker 400 UltraShield TM核磁共振仪(Avance A V 400MHz Digital FT-NMR Spectrometer，CDCl3为溶剂，TMS内标)；美国Nicolet Avatar 370红外光谱仪(KBr压⽚)；Bruker APEX-Ⅱ质谱仪；XT-1型数字显⽰显微熔点仪(温度未校正)；KY-Ⅲ型空⽓压缩机(绍兴卫星医疗设备有限公司)。

试剂：苯胺(⼆次减压蒸馏后使⽤)；苯⼄酮(AR，天津福⾠试剂)；⼄酸⼄酯(重蒸)；苯甲醛(重蒸使⽤)；Quinidine
(QD，99%，J&K Chemical Ltd.)；monocrotaline对照品(99.0%，济南恒化科技有限公司)；β-硝基苯⼄烯(依据⽂献[16]合成)；甲基⼄烯基酮(依据⽂献[17]合成)；exo-7-氧杂双环-[2.2.1]-庚-5-烯-2,3-⼆羧酸酐(依据⽂献[18]合成)；亚磷酸⼆⼄酯(依据⽂献[19]合成)；N-苯基马来酰亚胺(依据⽂献[20]合成)；蒽酮(AR，阿拉丁试剂)；⼆苯甲酰甲烷(AR，阿拉丁试剂)；对硝基苯甲醛(AR，阿拉丁试剂)；硝基甲烷(AR，阿拉丁试剂)；⼄酰丙酮(AR，阿拉丁试剂)；次氯酸钠溶液(28%，阿拉丁试剂)；薄层层析硅胶(GF254，10-40µ)和柱层析硅胶(300-400⽬,青岛海洋化⼯⼚)；碘化铋钾(CP，国药集团化学试剂有限公司)。

2.2.2 植物来源及鉴定
内容未公开
2.2.3 提取与分离
内容未公开
2.2.4 筛选反应
以MCT或其衍⽣的季铵盐MCTBEC为有机催化剂，对Michael加成、aza-Michae 加成、Aldol加成、Hantzsch反应、Henry反应、nitro-Mannich (aza-Henry)反应、Baylis-Hillman反应、Friedel-Crafts烷基化、Pudovik反应、外消旋酸酐的去对称化、Diels-Alder反应、环氧化、Darzens反应等有机反应进⾏了研究。

2.2.4.1 Michael加成
O
NO 2
O
NO 2
CH 2Cl 2, rt
β-硝基苯⼄烯(30mg ，0.2mmol)，MCT(3mg ，0.01mmol)，溶于CH 2Cl 2(3.0ml)中，加⼊蒽酮(47mg ，0.24mmol)，室温搅拌，TLC 跟踪反应。

反应15h 。

硅胶柱层析(⽯油醚:⼄酸⼄酯 = 15:1)，得到产物33mg 。

⽩⾊固体；产率48%；mp.145-147℃；[α]25 D +2.00°(c 0.40, CHCl 3) {⽂献[21]：[α]25 D -23.3
(c 0.90, CHCl 3)，78% ee}；1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 9.1, 7.3, 3.7 Hz, 1H)。

2.2.4.2 Hantzsch 反应
O
O
PhCHO OEt
O
OEt O MCT (10 mol%)N
H O
Ph
OEt
O OEt CHCl 3, rt
NH 4OAc
苯甲醛(重蒸，0.01 ml ，约0.1 mmol)，双甲酮(0.1 mmol)，醋酸铵(0.1 mmol)，⼄酰⼄酸⼄酯(0.1 mmol)，加⼊MCT(3 mg)，加⼊0.02 ml 氯仿，室温搅拌，TLC 跟踪反应4d 。

硅胶柱层析(⽯油醚:⼄酸⼄酯 = 10:1)，得到12mg 产物。

⽆⾊晶体；产率36%；mp.：205-206℃；[α]25 D +0.50° (c 0.10, CHCl 3) {⽂献[22]：[α]20 D
+16° (c 2.5, CHCl 3)，98%ee}；IR(KBr): 3126, 1699, 1211, 1072；1H NMR (400 MHz, CDCl 3):
δ 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (brs, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。

对照反应：以QD (10 mol%)为催化剂，反应3d ，产率77%，[α]25 D +2.50° (c 0.2, CHCl 3)。

2.2.4.3 Henry 反应
NO 2
CHO
CH 3NO 2
MCT (10 mol%)
NO 2
NO 2
OH
THF, rt
间硝基苯甲醛(38 mg ，0.25 mmol)，MCT(9 mg ，0.025 mmol)溶于0.5 ml 的THF 中，加⼊硝基甲烷(0.134 ml ，153 mg
，2.5 mmol)，室温搅拌，TLC 跟踪反应12d,。

硅胶柱层析(⽯油醚:⼄酸⼄酯 = 7:1)，得到47mg 产物。

⽩⾊固体；产率89%；mp. 69-71℃；[α]20 D -0.96° (c 0.94, CH 2Cl 2) {⽂献[23]：[α]20 D +24.0° (c 1.65, CH 2Cl 2)，67% ee}；1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H)。

对照反应：以QD 为催化剂，反应2d ，产率36%，[α]20 D -1.84° (c 0.38, CH 2Cl 2)。

2.2.4.4 aza-Michae 加成
Ph
Ph
O
PhNH 2
MCT (20 mol%)
Ph
Ph O NH
Ph rt
查尔酮(0.25 mmol ，52 mg)，MCT(0.05 mmol,17 mg)，加⼊苯胺(新蒸，0.5 mmol ，47 mg)，室温搅拌，TLC 跟踪反应。

反应12h 。

硅胶柱层析(⽯油醚:⼄酸⼄酯 = 20:1)，得到50mg 产物。

⽩⾊固体；产率66%；mp. 178-180℃；[α]20 D -2.00° (c 0.20, CH 2Cl 2)；1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.01 (dd, J =8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.59 (brs, 1H), 3.54 (dd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 1H)。

对照反应：以QD 为催化剂，产率25%，[α]20 D -23.75° (c 0.08, CH 2Cl 2)。

2.2.4.5 nitro-Mannich (aza-Henry)反应
H
N OMe
CH 3NO 2
MCT (20 mol%)HN
OMe
NO 2
TFA (20 mol%)
tolene, rt
N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺(0.1 mmol ，21 mg)，MCT(0.02 mmol ，7 mg)，溶于0.5ml 甲苯，加⼊硝基甲烷(0.5 mmol ，32 mg)，添加三氟⼄酸(2 mg)。

反应5天。

硅胶柱层析(⽯油醚:⼄酸⼄酯 = 15:1)，得到6mg 产物。

淡黄⾊油状物；产率22%；[α]20 D +0.83°
(c 0.12, 丙酮)；1
H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.39 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H)。

对照反应：以QD 为催化剂，产率40%，[α]20 D -0.45°(c 0.22, 丙酮)。

2.2.4.6 Friedel-Crafts 烷基化
Ph
NO 2
N
H
N
H
Ph
NO 2
MCT (20 mol%)toluene, rt
β-硝基苯⼄烯(0.1 mmol,15mg)和MCT(7mg, 0.02 mmol,20 mol%)，加⼊甲苯(0.10 ml)，加⼊吲哚(0.15 mmol,18 mg)，搅拌。

反应65 h 。

制备薄层硅胶层析分离，以⽯油醚-⼄酸⼄酯(3:1)展开，得到17mg 产物。

⽆⾊油状物；产率63%；[α]25 D -0.59° (c 0.34, CHCl 3) {⽂献[24]：[α]rt D -8°
(c 0.65, CHCl 3)}；1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.11 (brs, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。

对照反应：以QD 为催化剂，产率15%，[α]25 D +11.25° (c 0.08, CHCl 3)。

2.2.4.7 Pudovik 反应
HP
O
OEt
OEt NO 2
CHO
NO 2O OEt P OH
2-硝基苯甲醛(345 mg ，2.3 mmol)溶于7.5 ml ⼲燥甲苯，加⼊新蒸亚磷酸⼆⼄酯(318
mg ，2.3 mmol)，再加⼊MCT(6 mg ，0.018 mmol)，室温搅拌。

反应9d 。

硅胶柱层析(⽯油醚:⼄酸⼄酯 = 15:1)，得到8mg 产物。

⽆⾊晶体；产率1.2%；mp.120-122℃；[α]20 D -3.75 (c 0.16, CHCl 3)；IR(KBr): 3247, 2983, 2925, 2855, 1609, 1531, 1233, 1384, 1266；1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d,
J = 14.0 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 7.6, 6.0 Hz, 4H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 7.2, 3H)。

对照反应：以QD 为催化剂(0.018 mmol)，产率21%，[α]20 D +30.0° (c 0.30, CHCl 3)。

2.2.4.8 内消旋酸酐的去对称化
O
O O O
MeOH
MCT (6 mol%)不反应
exo-7-氧杂双环-[2.2.1]-庚-5-烯-2,3-⼆羧酸酐(0.1mmol ，17mg)和MCT(2mg ，6 mol%)的⼄醚(5.0ml)溶液在氩⽓保护下搅拌0.5h ，加⼊⽆⽔甲醇(CaH 2回流后重蒸使⽤，32mg ，1.0mmol)。

TLC 跟踪反应。

不反应。

对照反应：以QD （6mol%）为催化剂；反应24h ；得到⽩⾊固体；产率89%；1H NMR
(400 MHz, CDCl 3) δ 6.41 (ddd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (m, 2H)。

2.2.4.9 前⼿性酮还原
O
OH
MCT (20 mol%)4EtOH, rt
MCT(32mg ，0.1mmol)加1.5ml ⽆⽔⼄醇使溶解，分5次分别加⼊KBH 4(4mg)的⽆⽔⼄醇(0.1ml)溶液和苯⼄酮(60mg
，0.5mmol)的⽆⽔⼄醇(0.5ml)溶液。

室温搅拌，TLC 跟踪反应10d ，反应完全后⽤1%的盐酸淬灭反应，并调pH=4，⼄醚萃取(3x0.45ml)，⽆⽔硫酸钠⼲燥，浓缩，硅胶柱层析(⽯油醚:⼄酸⼄酯 = 10:1洗脱)，得到6mg 产物。

⽆⾊油状物；产率10%；[α]20 D +3.33° (c 0.12, MeOH) {⽂献[25]：[α]20 D -42.0°
(c 3.7, MeOH)，纯对映体}；1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 4.90 (q,
J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

2.2.4.10 Aldol 反应
不反应
O
MCT （10 mol%）
PhCHO
MCT(10mol%，9mg)，加⼊丙酮（0.3ml ）和甲醇（0.7 ml ），室温搅拌下加⼊苯甲醛（重蒸，0.03ml ），TLC 跟踪反应。

不反应。

2.2.4.11 不对称Morita-Baylis-Hillman (MBH)反应
不反应
O
CHO MCT (10 mol%)-21℃, 2d
NO 2
催化剂MCT(6 mg, 10 mol%)，MeCN(0.25 ml)，2-硝基苯甲醛(33mg, 0.22 mmol)，-21℃(冰盐浴)，搅拌10分钟后加⼊甲基⼄烯基酮(13.3 mg, 0.19 mmol)，反应2d 。

不反应。

对照反应：DABCO?6H 2O (4 mg, 0.019 mmol)催化，反应2d ，产率19%；1
H NMR (400
MHz, CDCl 3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H) 6.23 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.80 (s, 1H)。

2.2.4.12 Diels-Alder 反应
N O
O
Ph O
MCT (12 mol%)
N O O
HO
CHCl 3, rt
Ph
蒽酮(20 mg ，0.1 mmol)，N-苯基马来酰亚胺(17 mg, 0.1 mmol)，MCT(0.012 mmol, 4 mg)，加⼊氯仿(1 ml)，室温搅拌，TLC 跟踪反应2d ，得到13mg 产物。

⽩⾊固体；产率35%；mp. 208-209℃；[α]25 D (c 0.20, CHCl3) -6.00°{⽂献[26]：[α]25 D +33.6° (c 0.39, CHCl
3)，81%ee}；1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 6H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 7.6, 1.2 Hz, 2H), 6.48 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.57 (brs, 1H), 3.49 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J =8.8 Hz, 1H)。

对照反应：以QD(0.012 mmol)为催化剂，产率84.37 %，[α]20 D (c 0.72, 丙酮) +9.84°。

2.2.4.13 Darzens 反应
O
Cl
CHO
O
O
O 2N
NO 2
10%NaOH-H 2O, CHCl 3 rt, 3h
MCTBEC(6mol%，0.015mmol ，7mg)，对硝基苯甲醛(38mg ，0.25mmol)，ω-氯代苯⼄酮(39mg ，0.25mmol)加⼊0.25ml 的10%NaOH 和0.25ml 氯仿的混合液中，室温搅拌3h 。

析出固体以⼄醇洗涤，CH 2Cl 2重结晶。

得到产物44mg 。

⽆⾊晶体；产率65.4%；mp.136-138°C ；[α]20 D +0.51° (c 0.78, CH 2Cl 2) {⽂献[27]：[α]20 D -272° (c 1, CH 2Cl 2)，纯对映体}；1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.27 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 4.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。

2.2.4.14 环氧化
O
O
O
28% NaClO(aq.)
CH 2Cl 2, rt
MCTBEC (9mol%)
查尔酮(0.4 mmol ，84 mg)，⽤0.4 ml CH 2Cl 2和0.4 ml 的28%NaClO 混悬，加⼊MCTBEC(MCT 与苄氯形成的季铵盐，6 mg)，室温搅拌。

在2 h 和46 h 时分别补加28% NaClO 0.14 ml 。

反应72 h ，得到产物13mg 。

⽩⾊固体；mp. 84-85℃；产率14.5%；[α]25 D +4.00° (c 0.20, CHCl 3) {⽂献[28]：[α]25 D
+192° (c 1.0, CHCl 3)，96%ee}。

1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.05-7.96 (td, J = 7.8, 1.2 Hz,
2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 4.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 1.6 Hz,
1H)。

O
O
O
tBuOOH
20% NaOH CHCl 3-H 2O
查尔酮(0.2 mmol ，42 mg)，加⼊MCT(6 mg)，溶于氯仿(0.42 ml)，加⼊20%NaOH ⽔溶液(0.14ml)。

加⼊56mg 叔丁基过氧化氢(约66%)，室温搅拌，TLC 跟踪反应。

反应完全后，加⼊氯仿1ml 、⽔1.5ml ，搅拌5分钟。

有机相以10%的盐酸洗涤
(2x1.5ml)，⽔洗(1.5ml)，Na 2CO 3⼲燥。

硅胶柱层析(⽯油醚:⼄酸⼄酯 = 50:1)。

反应48h ，得到⽩
⾊固体。

产率56%；[α]25
+3.44° (c 0.32, CH2Cl2)。

D
2.2.3 结果与讨论
2.2.
3.1化合物的结构鉴定
内容未公开
2.2.
3.2 筛选反应的结果与讨论
表2.3 吡咯⾥西啶⽣物碱分⼦催化的多种反应的筛选
that of the literatue data[22-26, 28]. [g] Not detemined.
在对MCT催化的多种反应进⾏筛选后，发现其在试验条件下不能催化苯甲醛与丙酮、环⼰酮的Aldol反应，2-硝基苯甲醛与丁烯-2-酮以及苯甲醛与丙烯酸⼄酯的Morita- Baylis-Hillman反应以及内外消旋酸酐的去对称化甲醇解开环反应。

⽽对aza-Michael反应、Henry反应、前⼿性酮还原、Hantzsch反应、nitro-Mannich反应、Friedel-Crafts烷基化、Pudovik反应、Diels-Alder反应等⼤部分反应的进⾏具有⼀定的催化能⼒，产率(1-89%)，其中硝基甲烷与间硝基苯甲醛的Henry反应取得了89%的较⾼分离产率，Friedel-Crafts烷基化和aza-Michael反应也取得了中等的产率(63-66%)。

蒽酮是Michael反应很好的亲核试剂，与β-硝基苯⼄烯反应取得84%的产率和6%的ee值。

同时，我们还发现部分产物具有⼀定的光学活性(2-14%)，这表明MCT具有成为有机⼩分⼦催化剂的巨⼤潜质。

其中，蒽醌与N-苯基马来酰亚胺Diels-Alder反应产物的对映选择性{14.5 ee%，[α]25
D -6.00°(c 0.30, CHCl3)}最⾼，表明我们可以从该类反应⼊⼿，考察底物的适应性，提⾼反应的选择性。

蒽酮在碱性催化剂作⽤下，既可以是Diels-Alder反应的⼆烯体，也可以作为Michael 加成反应的亲核试剂。

⽂献[48-50]报道蒽酮与多种亲⼆烯体的Diels-Alder环加成经历协同机理和分步机理(图 2.7)，分别可获得Diels-Alder环加成产物和Michael加成的产物。

由于Diels-Alder环加成为顺式加成，因此Michael加成中间体的构型在不发⽣构型翻转的情况下实际上已经决定了环加成产物的构型，即(R)或(S)构型的Michael加成中间体正常条件下产⽣(R,R)或(S,S)构型的Diels-Alder环加成产物。

我们分离出的Michael加成产物在溶液中常温放置，发现其能部分转化为Diels-Alder环加成产物。

同时根据⽂献[51]提出了Diels–Alder反应优势构型产物产⽣的过渡态(图 2.7)，以解释产⽣产⽣⼀定的对映选择性的原因。

由于蒽酮与蒽酚在溶液中存在互变异构，吡咯⾥西啶⽣物碱的碱性氮可以吸引蒽酚羟基的质⼦，形成蒽酚氧负离⼦，使其活化。

⽽MCT⼤环上的邻双羟基可以与马来酰亚胺上的羰基氧形成氢键结合⽹络，使其亲电性增强。

蒽酚氧负离⼦的10位在⽴体位阻⼩的⼀侧对马来酰亚胺进⾏加成。

由此可见，该反应本质上是MCT对Michael加成的不对称催化，因此我们拟考察MCT催化的不对称Michael加成反应。

图 2.7 优势构型产物产⽣的过渡态
参考⽂献
[1] 刘尚武. 中国植物志.第77卷.第2分册. 北京:科学出版社, 1989, 4.
[2] Fei D. Q., S. G.; Liu, C. M., Wu G., Gao K. Eremophilane-Type Sesquiterpene Derivatives from the Roots of Ligularia lapathifolia.J. Nat. Prod.2007, 70(2): 241-245. [3] Wang Q., Chen D. A Guaianolide Sesquiterpene, A Chromone and A Flavanone from Ligularia macrophylla. Helv. Chim. Acta.2007, 90(12): 2432-2437.
[4] Klásek A., Vrublovsk P., ?antavy F., Isolation of Pyrrolizidine Alkaloids from the Plants Senecio rivularis D.C. and Ligularia clivorum Maxim. Coll. Czech. Chem. Comm.1967, 32(11): 2512-2522.
[5] Klásek A., Sedmera P., ?antavy F. Stru cture of the Alkaloid Clivorine. Coll. Czech. Chem. Comm.1970, 35(2): 956-969.
[6] Birnbaum K. B., Klásek A., Sedmera P., et al. Revised Structure of The Alkaloid Clivorine. Tetrahedron Lett., 1971, 12(37): 3421-3424.
[7] Hikichi M., Asada Y., Furuya T. Ligularidne, A New Pyrrolizidine Alkaloid From Ligularia dentata. Tetrahedron Lett., 1979,20(14): 1233-1236.
[8] Asada Y., Furuya T. New Pyrrolizidine Alkaloids from Ligularia dentata. Chem. Pharm.Bull., 1984, 32(2):475-482.
[9] Asada Y., Furuya T., Murakami N. Pyrrolizidine Alkaloids from Ligularia japonica. Planta Med., 1981, 42(6):202-203.
[10] 赵显国. 含肝毒吡咯⾥西啶⽣物碱的⼭紫菀类药材系统研究. 南京: 中国药科⼤学，1997.
[11] 檀爱民. 橐吾属四种药⽤植物的化学成分研究. 南京: 中国药科⼤学，2002.
[12] Tan A. M., Li Y. S., Yang H., Wang Z. T., He H. P., Zhang M., Hao X. J. Two New Pyrrolizidines from Ligularia lankongensis. Chin. Chem. Lett.2004, 15(1): 68–70.
[13] Tan A., Wang Z., He H., Zhang M., Hao X. J. New Pyrrolizidine Alkaloids from Ligularia tsangchanensis. Heterocycles, 2003, 60(5):1195-1198.
[14] 刘建群, 张朝凤, 张勉, 王峥涛, 戚欢阳. 宽⾆橐吾的化学成分研究. 中国药科⼤学学报.2005, 36(2): 114-117.
[15] Liu C. M., Wang H. X., Wei S. L., Gao K. Pyrrolizidine Alkaloids and Bisabolane Sesquiterpenes from the Roots of Ligularia cymbulifera. Helv. Chim. Acta.2008, 91(2): 308-316.
[16] Schales, O.; Graefe, H. A. Arylnitroalkenes : A New Group of Antibacterial Agents. J. Am. Chem. Soc.1952, 74(18): 4486-4490.
[17] 樊延能. 有机合成事典. 北京理⼯⼤学出版社. 第⼀版. 1992, 593-594.
[18] 王福来. 有机化学实验. 武汉⼤学出版社. 第⼀版. 2001, 240.
[19] 邓继勇, 袁涌, 林友君. 精细化⼯中间体. 2002, 32(1): 32-33.
[20] 揭元萍, 袁振⽂, 廖本仁. N-苯基马来酰亚胺合成⼯艺研究. 化学世界. 2010, 51(7): 415-420.
[21] He T., Wu X. Enantioselective Organocatalytic Michael Addition of Anthrone to Nitroalkenes. Chin. J. Org. Chem. 2010, 30(9): 1400-1404.
[22] Evans C. G., Gestwicki J. E. Enantioselective Organocatalytic Hantzsch Synthesis of Polyhydroquinolines. Org.
Lett.2009,11(14): 2957-2959.
[23] Jiang J. J., Shi M. Development of new chiral phosphine-salen type ligands and their application in the Cu(I)-catalyzed enantioselective Henry reaction. Tetrahedron Asymmetry 2007, 18(11): 1376–1382.
[24] Herrera R. P., Sgarzani V., Bernardi L., Ricci A. Catalytic Enantioselective Friedel–Crafts Alkylation of Indoles with Nitroalkenes by Using a Simple Thiourea Organocatalyst. Angew. Chem. Int. Ed.2005, 44(40): 6576-6579.
[25] Barbieri G., Davoli V., Moretti I., Montanari F., Torre G. Asymmetric induction and configurational correlations in oxidations at sulphur. Part V. Oxidations of optically active esters of o-(methylthio)benzoic acid by achiral peroxy-acids. J . Chem. Soc. (C),1969, 4(5): 731-735.
[26] Shen J., Nguyen T. T., Goh Y. P., Ye W., Fu X., Xu J., Tan C. H. Chiral Bicyclic Guanidine Catalyzed Enantioselective Reactions of Anthrones. J. Am. Chem. Soc. 2006,128(4): 13692–13693.
[27] BakóP., Czinege E.,BakóT., Czugler M. T?ke L. Asymmetric C–C bond forming reactions with chiral crown catalysts derived from D-glucose and D-galactose. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(23), 4539–4551.
[28] Nemoto T., Ohshima T., Yamaguchi K., Shibasaki M. Catalytic Asymmetric Epoxidation of Enones Using La-BINOL-Triphenylarsine Oxide Complex: Structural Determination of the Asymmetric Catalyst. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(12): 2725-2732. [29] 黄量, 吴克美, 薛智, 程家宠, 徐丽珍, 徐世平, 席与珪. 农吉利抗癌有效成分的分离及其衍⽣物的合成. 药学学报, 1980, 15(5): 278-283.
[30] Constantine M. F., Mehta M. D., Ward R. Pharmacodynamic Compounds. Part V. Some Derivatives of Monocrotaline. J. Chem. Soc. (C),1967, 2: 397-399.
[31] Wang W., Gao K., Jia Z. New Eremophilenolides from Ligulariopsis shichuana.J. Nat. Prod. 2002, 65(5): 714-717.
[32] Wu Q. X., Shi Y. P., Yang L. Eremophilane sesquiterpene lactones from Ligularia virgaurea ssp. oligocephala. Planta Med.2004, 70(5), 479-482.
[33] Zhang S., Zhao G., Li R., Lin G. Eremophilane Sesquiterpenes from Cacalia Roborowskii. Phytochemistry 1998, 48(3): 519-524.
[34] Massiot G., Nuzillard J., Men-Olivier L. L., Aclinou P., Benkouider A., Khelifa A. Eremophilanolides From Hertia Cheirfolia.Phytochemistry1990, 29(7): 2207-2210.
[35] Jia Z. J., Zhao Y., Tan R. X. New Eremophilane Type Lactones from the Roots of Ligularia veitchiana. Planta Med. 1992, 58(4): 365-367.
[36] Zhao Y., Jia Z. J., Tan R. X., Yang L. Eremophilanolides From The Roots of Ligularia veitchiana. Phytochemistry 1992, 31(8): 2785-2787.
[37] Zhao Y., Jia Z. J., Peng H. R. Eight new Eremophilane Derivatives from the Roots of Ligularia przewalskii. J. Nat. Prod.1995, 58(9): 1358-1364.
[38] Zhao Y., Jiang H., MacLeod M., Parsons S., Rankin D. W. H., Wang P., Cheng C. H. K., Shi H., Hao X. J., Guéritte F. C. Isomeric Eremophilane Lactones from Senecio tsoongianus. Chem. Biodiversity2004, 1(10): 1546-1559.
[39] Wang W. S., Gao K., Jia Z. J. New Sesquiterpenes from Ligulariopsis shichuana. J. Chin. Chem. Soc.2004, 51(2): 417-422.
[40] Jia Z. J., Zhao Y., Tan R. X. New Sesquiterpenes from the Roots of Ligularia veitchiana. J. Nat. Prod. 1993, 56(4): 494-499.
[41] Delgado G., Garcia P. E., Bye R. A., Linares E. Eremophilanolides From Roldana Sessilifolia. Phytochemistry1991,
30(5):1716-1719.
[42] Naya K., Kanazawa R., Sawada M. The Photosensitized Oxygenantion of
Furanoeremophiles. I. The Isomeric Hydroperoxides from Petasalbin and Their Transformations to Lactones. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, 48(11): 3220-3225.
[43] Zhao Y., Parsons S., Smart B. A., Tan R. X., Jia Z. J., Sun H. D., Rankin D. W. H. Eremophilane Derivatives with a Novel Carbon Skeleton from Ligularia veitchiana. Tetrahedron1997, 53(17): 6195-6208.
[44] Horinaka A., Naya K. The Transformations of Terpene Ketones by Oxygen. I. The Autoxidation of Fukinone. Bull. Chem. Soc. Jpn.1979, 52(7): 1964-1966.
[45] Wang W. S., Gao K., Yang L., Jia Z. J.Eremophilenolides from Ligularia Fischeri. Planta Med.2000, 66(2): 189-191.
[46] Han Y. F., Pan J., Gao K., Jia Z. J. Sesquiterpenes, Nortriterpenes and Other Constituents from Ligularia tongolensis. Chem. Pharm. Bull. 2005, 53(10): 1338-1341.
[47] Han Y. F., Fei D. Q., Gao K., Jia Z. J. Two New Eremophilenolides from Ligularia tongolensis. Chin. Chem. Lett.2005, 16(8): 1053-1055.
[48] Harrison R., Rickborn B. Synergistic Catalysis of Anthrone Diels-Alder Reactions. Org. Lett. 2002, 4(10): 1711-1713.
[49] Cohen D., Millar lan T., Richards K. E. Diels-Alder adducts of 9-anthrol.J. Chem. Soc.
(C). 1968, 3: 793-795.
[50] Goh Y. W., Jonathan M. White. Structure Correlation Study of Some Diels–Alder Cycloadducts of Anthracene. Aust. J. Chem.2009, 62(5): 419-424.
[51] Uemae K., Masuda S., Yamamoto Y. Asymmetric cycloaddition of anthrone and maleimides catalyzed by C2-chiral pyrrolidines.J. Chem. Soc., Perkin Trans. 12001, 31(9): 1002-1006.
第三章吡咯⾥西啶⽣物碱催化的不对称Michael 反应研究
3.1 前⾔
吡咯⾥西啶类⽣物碱⼴泛存在菊科、⾖科、紫草科等天然植物中，来源⼴泛。

其结构⼀般包括次酸和次碱两个部分。

将次碱或其类似物⽤于不对称有机催化的报道只有两例。

1988年，Drewes 等报道了⽤次碱retronecine 催化对硝基苯甲醛和丙烯酸甲酯的反应，反应30天，产物ee 值仅为11%[1]。

Barrett 等[2]以Boc-L-脯氨醇为起始物料合成了吡咯⾥西啶次碱增碳⾻架衍⽣物催化剂1，催化多种缺电⼦芳⾹醛和甲基⼄烯基酮的不对称Baylis –Hillman 反应。

以2-硝基苯甲醛和甲基⼄烯基酮为模型反应，发现产率在NaBF 4为Lewis 酸共催化剂时，钠离⼦的存在可以使对映选择性提⾼，第⼀次实现了⼤于70%的ee 值，0℃时产率最⾼达93%。

Barrett 等还报道了⽤类似结构的催化剂吖丁啶衍⽣物(2，图3.1)⽤于催化不对称Baylis-Hillman 反应[3]，但结果均不理想。

O 2N
H
H
OSiMe 2tBu 1
2
图3.1 Barrett 的有机催化剂
以丙⼆腈和烯酮为底物的Michael 加成反应在合成多种杂环及活性化合物⽅⾯具有重要价值[4-6]。

其中不对称有机催化的反应报道不多，主要使⽤⾦鸡纳⽣物碱及其衍⽣物为有机催化剂[7-8]。

⽽本⽂则使⽤潜在的新型有机⼩分⼦催化剂—吡咯⾥西定⽣物碱研究其催化不对称Michael 加成反应的能⼒。

本⽂对不同底物类型的不对称Micheal 加成反应进⾏了筛选，发现丙⼆腈和查尔酮的不对称Michael 加成表现最好。

因此本⽂着重研究MCT 催化的丙⼆腈和查尔酮的不对称Michael 加成反应，包括催化剂⽤量、溶剂、温度、底物、添加剂等对反应的影响，并在此过程中研究底物电⼦效应和位阻效应对反应产率和⽴体选择性的影响以及催化剂结构与催化性能之间的关系。