预胶化淀粉在解决卡马西平片质量问题上的创新应用

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DOI ：10.16659/ki.1672-5654.2017.31.042
预胶化淀粉在解决卡马西平片质量问题上的创新应用
王金库,杨家柱,杨晶晶,刘华,钟凯
宜昌人福药业有限责任公司,湖北宜昌 443001
[摘要] 目的 研究预胶化淀粉作为黏合剂在解决卡马西平片原料工艺变更后生产过程中出现溶出度不合格、裂片等问题。

方法 根据预胶化淀粉的性质和特点,进行处方筛选和工艺研究并与原研产品进行比较。

结果 预胶化淀粉作为黏合剂与HPMC联合应用能够有效解决卡马西平片溶出度低、裂片等问题,产品工艺稳定,质量达到原研水平。

结论 预胶化淀粉具有的黏合和崩解的双重性质,可有效解决压片过程中的裂片问题及溶出度检测过程中的崩解促溶问题。

[关键词] 预胶化淀粉;卡马西平;溶出度;裂片
[中图分类号] R97 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654(2017)11(a)-0042-03
预胶化淀粉是淀粉的衍生物,是一种优良的药用辅料,在片剂中应用广泛,已被《中国药典》和美国等国家的药典收载。

预胶化淀粉根据预胶化的程度分为全预胶化淀粉(Fully pregelatinized starch)和部分预胶化淀粉(Partially pregelatinized starch),预胶化程度不同,功能也不同[1],在片剂中可作为黏合剂、崩解剂、填充剂使用[2],其与羟丙基甲基纤维素(HPMC)联合使用时,相互作用能够改善药
物的释放动力学[3]。

该公司片剂产品卡马西平片在开发
过程中选用预胶化淀粉作为填充剂,羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为黏合剂。

商业化生产时由于卡马西平原料供应商从环保及生产安全因素考虑,将合成工艺中的溴素去除,生产工艺发生变更,导致原料固有溶出发生下降,卡马西平片按照原制剂工艺生产时,溶出度降至60%以下,为改善卡马西平片溶出发生下降的问题,从原料药粉碎过筛预处理、处方优化等方面进行了研究,并与市售品进行溶出曲线对比,以期解决由于卡马西平原料生产工艺变更而引起的其片剂溶出度低和裂片的问题。

1 仪器与试药
1.1 仪器
RCZ-8B天大天发溶出仪、CARY60紫外可见分
光光度计、FT-2000A脆碎度检查仪、HT1硬度仪、HLSH2-6A湿法混合制粒机、FBW5B多功能沸腾制粒机、ZPLT14旋转式压片机等。

1.2 试药
自制品批号:2160303、2160304、2160305;卡马西平。

参比试剂, 日本Novartis Pharma K.K.公司,商标名“TEGRETOL”,批号0747。

2 方法
2.1 处方及工艺研究
(1)黏合剂配制:8%HPMC:将所需纯化水的1/3量加热至80℃,加入称量好的HPMC搅拌均匀,加入剩余纯化水搅拌至均匀;15%预胶化淀粉:将纯化水加热至40～60℃,加入预胶化淀粉搅拌至均匀。

(2)试制过程:处方一:将称量好的卡马西平、预胶化淀粉(填充剂)投入湿法制粒机中预混合均匀,按处方加入8%HPMC粘合剂低切低搅,过18目筛制得湿颗粒,见表1。

(2)处方二、三:除卡马西平原料药采用1.0 mm筛网粉碎过筛预处理外,其他试制过程同处方一,见表1。

③处方四、五:将称量好的卡马西平、预胶化淀
处方组成(mg/片)
作用处方一处方二处方三处方四处方五处方六卡马西平原料药100.0100.0100.0100.0100.0100.0预胶化淀粉填充剂20.020.020.018.018.018.0
HPMC 黏合剂 2.5
2.0
3.0 2.0 1.8预胶化淀粉黏合剂 1.5 2.5
4.0羧甲淀粉钠崩解剂 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2二氧化硅润滑剂 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2硬脂酸镁
润滑剂
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3[作者简介]王金库(1981-),男,黑龙江双城人,本科,工程师,研究方向:药物制剂和制药工程。

表1 卡马西平片处方筛选
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法除去粉末,精密称重,减失重量不得过1%,且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片子。

3 结果与讨论3.1 处方及工艺结果
处方一试制过程中软材干硬,制粒困难,不适宜高速搅拌制粒,压片后出现裂片及溶出度不合格的问题;经分析首先采用对原料进行粉碎处理,减小原料粒径,以达到提高溶出的目的,在处方二及处方三中将卡马西平原料药采用1.0 mm筛网粉碎过筛处理后进行试制,处方二减少黏合剂HPMC用量,溶出度符合规定,但存在裂片、硬度外观不合格问题;处方三增加黏合剂HPMC用量脆碎度、硬度、外观合格,但存在溶出度偏低的问题。

通过查阅文献发现预胶化淀粉作为黏合剂使用时对片剂溶出度及片面外观有改善作用,因此在处方四中调整预胶化淀粉部分用量用于黏合剂,同时减少黏合剂HPMC用量,试制过程中软材有所改善,压片后产品溶出度有所提升,但依旧偏低;继续在处方五中将预胶化淀粉黏合剂的用量增加进行试制,试制过程中软材干湿适宜,压片后达到较为理想的质量结果,片面光滑、无裂片,溶出度、脆碎度合格;为了进一步研究预胶化淀粉作为黏
粉(填充剂)投入湿法制粒机中预混合均匀,按处方加入8%HPMC粘合剂低切低搅,再加入15%预胶化淀粉低切低搅,过18目筛制得湿颗粒,见表1。

④处方六:除不加8%HPMC粘合剂外,其它试制过程同处方四、五,见表1。

将制得的软材分别加入流化床中进行干燥,再加入羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁整粒后进行总混。

(3)压片:根据处方量计算片重进行压片。

2.2 检测方法
①溶出度测定方法:取该品照中国药典(2015年版二部)卡马西平片溶出度测定方法,以稀盐酸24 mL加水至1 000 mL为溶出介质,转速为75 r/min,经60 min时取溶液10 mL,滤过,精密量取续滤液适量,用溶出介质稀释成每1 mL中含6~15μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版通则0401) ,在285 nm的波长处测定吸收度,按C 15H 12N 2O 的吸收系数为518计算每片的溶出度。

限度为标示量的70%,应符合规定。

②脆碎度检查方法:取压片后产品约6.5 g,按照中国药典(2015年版四部)片剂脆碎度检查法规定,用吹风机吹去脱落的粉末,精密称重,置圆筒中,转动100次。

取出,同
处方溶出度(≥70%)脆碎度(≤1.0%)硬度(30~50 N)
外观
(光洁无蜂窝)
一54%
裂片不合格不合格
二89%裂片不合格不合格三72%0.6%47.8N 合格四84%0.3%48.6N 合格五96%0.5%41.0N 合格六
98%
裂片
不合格
不合格
批号0 min 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 120 min 180 min f 22160303
0.00
☆
43.48
☆
70.81
☆
80.84
☆
91.24
☆
94.91
☆
96.74
☆
99.12
☆
99.54
☆
54☆0.00Δ40.00Δ66.24Δ77.28Δ89.83Δ94.47Δ96.76Δ99.69Δ100.21Δ59Δ0.00＃39.45＃67.28＃78.55＃90.53＃94.79＃96.80＃99.87＃100.43＃64＃0.00*
39.62*65.11*75.89*88.46*93.33*95.81*99.17*100.03*73*2160304
0.00☆47.86☆70.06☆79.53☆90.07☆94.27☆96.46☆100.13☆100.90☆52☆0.00Δ44.64Δ65.94Δ76.30Δ89.04Δ93.92Δ96.33Δ99.65Δ100.01Δ58Δ0.00＃44.01＃67.05＃77.25＃89.40＃93.83＃96.13＃99.41＃100.02＃60＃0.00*
42.55*64.09*74.45*87.49*92.75*95.39*99.03*100.08*75*2160305
0.00☆45.71☆70.55☆80.18☆90.32☆94.25☆96.29☆100.01☆101.03☆53☆0.00Δ43.13Δ67.18Δ77.77Δ90.25Δ94.89Δ97.06Δ99.83Δ100.12Δ57Δ0.00＃43.32＃67.72＃78.03＃89.57＃93.77＃95.87＃99.28＃99.91＃62＃0.00*
42.80*65.82*76.16*88.55*93.33*95.94*99.36*100.20*70*P0747
0.00☆28.40☆58.18☆70.82☆85.48☆90.92☆93.84☆98.26☆100.02☆
0.00
Δ
31.47
Δ
57.06
Δ
69.41
Δ
84.80
Δ
91.44
Δ
94.49
Δ
98.53
Δ
99.64
Δ
0.00＃33.80＃58.43＃70.43＃85.40＃91.56＃94.57＃98.39＃99.48＃0.00*
37.67*
59.28*
70.50*
85.09*
91.34*
94.41*
98.54*
99.97*
表 3 每批次各取12片样品测得不同时间溶出率均值
表2 检测结果
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合剂在片剂中的应用,在处方六中采用预胶化淀粉完全取代HPMC进行试制,压片后裂片,硬度、外观不合格。

见表2。

3.2 优化后工艺与原研产品对照结果
经分析后确认处方五为最佳处方,按此处方及工艺连续生产三批(2160303、2160304、2160305)与日本Novartis Pharma K.K.公司生产的“TEGRETOL”进行溶出曲线研究。

采用美国FDA推荐的f 2因子法,通过计算相似因子f 2比较变更后工艺生产产品与参比试剂溶
出行为的相似性,f 2=50·log{[1+(1/n)∑=n
t 1(R t
-T t )2]-0.5100},如果50≤f 2≤100,则表示两药品溶出度相似[4]。

分别以水、盐酸(PH1.2)、醋酸盐缓冲液(PH4.5)、磷酸盐缓冲液(PH6.8)做为溶出介质[5],每批次样品各取12片样品测得溶出率研究结果见表3,表4。

经过试制研究,预胶化淀粉中存在直链淀粉和支链淀粉,使其具有黏合和崩解的双重作用,支链淀粉在片芯遇水后吸水发生溶胀,起到促进崩解改善溶出的作用[6]。

卡马西平片处方五中采用预胶化淀粉与HPMC联合作为黏合剂,可明显改善单独使用HPMC做黏合剂时物料偏干、溶出度下降的问题。

同时该公司改进后的处方生产的三批产品在四种溶出介质中的溶出曲线与市售品溶出曲线比较,溶出因子均大于50,可判定为溶出曲线相似,且分别在四种介质中的溶出曲线高度重合,同时批内溶出率的RSD值小于10%,证明优化后的处方工艺重现性好,质量稳定。

参考文献
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(收稿日期:2017-08-09)
批号0 min 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 120 min 180min 2160303
0.00☆ 8.92☆ 4.74☆ 3.85☆ 3.40☆ 3.15☆ 2.85☆ 2.20☆ 1.71☆0.00Δ9.90Δ 5.61Δ 4.51Δ 4.11Δ 3.81Δ 3.54Δ 2.97Δ 2.28Δ0.00＃8.18＃ 4.51＃ 3.82＃ 3.82＃ 3.76＃ 3.34＃ 2.40＃ 1.59＃0.00*
7.88* 4.14* 3.20* 3.31* 3.10* 3.09* 2.43* 1.94*21603040.00☆8.95☆ 4.77☆ 3.85☆ 3.42☆ 3.17☆ 2.88☆ 2.21☆ 1.75☆0.00Δ9.88Δ 5.58Δ 4.50Δ 4.11Δ 3.79Δ 3.53Δ 2.93Δ 2.22Δ0.00＃8.17＃ 4.49＃ 3.80＃ 3.81＃ 3.74＃ 3.33＃ 2.38＃ 1.57＃0.00*
7.90* 4.17* 3.22* 3.33* 3.12* 3.10* 2.45* 1.96*21603050.00☆8.89☆ 4.74☆ 3.82☆ 3.41☆ 3.14☆ 2.85☆ 2.19☆ 1.70☆0.00Δ9.95Δ 5.64Δ 4.53Δ 4.14Δ 3.80Δ 3.56Δ 2.98Δ 2.30Δ0.00＃
8.17＃ 4.50＃ 3.81＃ 3.81＃ 3.77＃ 3.35＃ 2.39＃ 1.60＃21603050.00*
7.90*
4.16*
3.21*
3.34*
3.10*
3.10*
2.44*
1.95*
表 4 自制品批内样品溶出率RSD 值(%)
注：☆,表示以水为介质的样品溶出度均值;Δ,表示以盐酸
缓冲液为介质的样品溶出度均值;#,表示以醋酸盐缓冲液为介质的样品溶出度均值;*,表示以磷酸盐缓冲液为介质的样品溶出度均值。

☆
,表示以水为介质的样品溶出率RSD值;Δ,表示以盐酸缓冲
液为介质的样品溶出率RSD值;#,表示以醋酸盐缓冲液为介质的样品溶出率RSD值;*,表示以磷酸盐缓冲液为介质的样品溶出率RSD值。

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