新版GMP对除菌过滤工艺及验证的要求

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过滤器验证项目
Chemical化学性能
Compatibility w Extractables 兼容性＼析出物
w
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Physical物理性能
Integrity完整性
Biological生物性能
Microbial Retention微生物 截留
– Product/water BP ratio产品／水起 – Customized to客户定制 泡点 Flow Rate流速 – Diffusion ratio扩散流
PDA Technical Report n° 26 PDA技术报告26号
“... It generally is regarded as a cGMP requirement that filters or filter systems routinely be integrity tested both prior to and after use.“ use 一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现行GMP的要求. EU GMP “The integrity of the sterilised filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as bubble point, diffusive flow or pressure hold test.”对于已灭菌的滤器的完整性检测应该 test 在使用前和使用后立即执行,例如泡点,扩散流及压力保持试验.
分类
测试名称
测试实施者
破坏性
细菌挑战测试
起泡点测试，扩散测试 ，保压实验，水侵入法
制造商
非破坏性
制造商及使用者
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应该在什么时候做完整性测试?
n
灭菌前？
n
灭菌后，过滤前使用前？
n
过滤后？
什么时候检测完整性？
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施 加 压 力
P1 Air
σ θ
P2 d Wate r L L
P0 P A
扩散流测试方法
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上游压力
压缩空气
下游监测气流速度
侵入法
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2.6
2.6
2.6
2.6
0
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P atm
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求： （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭 菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用 0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液 滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或 支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的 不足。
BP = ----------------d 这里 k =形状校正因子 γ = 表面张力 θ = 接触角 d = 孔径
P1 Air
σ θ
P2 d Water
测试起泡点的方法
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冲洗
加压
增加压力直到连续起泡在下游出现
扩散流检测原理
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为什么要进行完整性测试?
除菌工艺需要：
滤器性能 过滤线的设计与滤器灭菌 完整性测试标准的确定
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法规要求及贸易需要
出口认证（FDA，COS, EDMF) SDA检查
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法规中认可的两类完整性测试方法
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冗余过滤的设计
快捷方式 到 过滤设计 Application_book_1_10_2004.ppt.lnk
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第十二章 灭菌方法
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求： （三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其 完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩 散流试验或压力保持试验。
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根据过滤阶段
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孔径逐渐减小的过滤系 列
澄清
在过滤系列开始是最大 的过滤容量
预滤
在过滤系列终端是最大 的过滤截留率
除菌
3 根据过滤阶段 Filtration stage
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主要除菌过滤器应该放在无菌区还是有菌区？
P atm
cut view
0 10 Time min 20
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第十二章 灭菌方法
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求： （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤 一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏 离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查 结果应当归入批记录。
预过滤 澄清过滤
培养基预过 滤及除菌过 滤
除菌过滤
大/小容量注射剂 LVP and SVP
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预过滤
除菌过滤
API原料药
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N FF - Sterilization
气体除菌
澄 N FF - B ulk 清过滤
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根据过滤阶段
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n
可能有纤维脱落 截留率小于95% 厚度(3-30毫米),通常有吸附 较大的承污能力 例如-玻璃纤维,线绕式,压板式 压力承载范围
n
n
n
n
n
dun
根据过滤阶段
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n
可以给出公称空径，均匀 较薄(小于1毫米),较小吸附 给出颗粒减少的比例(95-99.9%) 例如-纤维素酯涂纤维或聚酯片 多空聚合物铸造而成，可以控制孔 径，均匀的多，可以预测截留情况
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不同灭菌工艺的无菌保证能力
过度杀 灭法 残存概 率法 流通蒸 汽法 除菌 过滤法 Fo>12 10-6 Fo>8 10-6
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热稳定性好的产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段 热稳定性一般产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位， 而不是仅依赖最终灭菌去消除污染
热不稳定产品 不计算Fo 以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是 除菌过滤的补充手段 不能加热的产品 LRV=log reduction value 过滤对数下降值， 一般上游为107下游为1，则LRV=7
LRV>7 0.1%
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灭菌工艺选择的决策树
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n
n
n
n
根据过滤阶段
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n
坚强，硬不易碎，更薄 曲折的通道 65%-75%开孔率 大小排除－颗粒截流与流速和压力无关 无菌过滤器必须具有大于99.99999%截流
n
n
n
n
0.22um的意义
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Binding吸附
FTIR R eference Spectrum of Polycarbonate
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Sterilizing filtration
P 1
P 1
NMT 10 cfu / 100 ml
P 1
P 1
P 1
P 2
Redundant
As required
P 1
P 1
P 2
In series
As required
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冗余过滤
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第十二章 灭菌方法
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求： （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭 菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用 0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液 滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或 支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的 不足。
Sterile Gas Filter
P1 P2
F1 “Redundant”
F2 “Primary”
P3
Filling Line Waste Line
Drug Product Flow
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第十二章 灭菌方法
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求： （二） 应采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二个 已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤 器应尽可能接近灌装点。
第十二章 灭菌方法
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求： （二） 应采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二个 已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤 器应尽可能接近灌装点。
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什么是双级过滤？什么是冗余过滤？
Bioburden reduction
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新版GMP对除菌过滤 工艺及验证的要求
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第十二章 灭菌方法
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求： （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭 菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用 0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液 滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或 支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的 不足。
起泡点测试原理
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起泡点是气体从湿润的最大膜孔快速流 出的压力
压力
σ θ
P2 d Water
空气
起泡点显示过滤结构内保持液体的力的 大小
最传统的非破坏性测试
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起泡点等式
起泡点可表达为:
4 . k . γ . cos θ
FDA对无菌过滤工艺的指南
“Normally, integrity testing of the filter is performed prior to processing, after the filter apparatus has already been assembled and sterilized.” 正常情况下, 滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完整性检测. “It is important that the integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration.”非常重 要的是:在过滤后对滤器进行完整性检测,从而查看滤器是否泄漏和膜已破损.
TFFC on centration 切向流浓缩
N FF -
除菌过滤 n Sterilizatio
N FF -
TF F除 yro genatio n D ep热 源
混 M ixer 和
结 晶 C rystallizer
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第十二wk.baidu.com 灭菌方法
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产品是否可以121℃湿热灭菌15分钟
否 是
产品是否可以湿热灭菌F0≥8 分钟，达到SAL≤10－6
否 是
（一）使用高压 灭菌锅121℃15 分钟 （二）使用湿 热灭菌F0≥8 分钟 （三）无菌过滤 和无菌加工结合 使用
产品处方是否可以通过微生 物滞留过滤器过滤
否 是
（四）使用无菌组分 配制和灌封
C larificatio n
预C larificatio n 过滤
N FF - S olven t
种子培养 entor Ferm
Seed
发
Ferm entor
酵
有机溶剂萃取 Extraction
Solvent
层 析/活性碳/溶剂沉淀
N FF预过滤 C larificatio n
预 larificatio n 过滤 C