单亲二倍体及其检测
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对于大多数染色体来说，UPD没有临床症状。但是，一些染色体包含亲代特异性表 达基因（遗传印记），这些染色体的UPD可以导致临床上可以观察到的症状
现在对于母源7，11，14，15和20号染色体UPD以及父源6，11，14，15和20号染 色体UPD的临床特征已经有了详细的记载
2和16号染色体UPD是否会导致临床症状尚有争议 估计所有染色体（而不仅仅是带有印记区域的染色体）的UPD发生率为2000分之一
单亲二倍体发生机制-三体营救机制
三体营救机制：二倍体配子与正常配子 受精结合形成三倍体合子。此后，细胞 为了维持平衡，启动三体拯救，自动丢 失一条染色体。拯救的后果就是虽然染 色体数目正常了，但如果丢失的染色体 来源于正常配子，就会出现UPD。
单亲二倍体发生机制-单体营救机制
单体营救机制：缺体配子与正常配 子受精结合形成单倍体合子，此后， 细胞为了维持平衡，在卵裂过程中， 单个染色体进行复制变成二倍体合 子，即出现UPD
单亲二倍体检测-芯片
CMA可以根据染色体（包括 其着丝粒周围区域）上明显 存在大量纯合区（regions of homozygosity，ROH）的情 况来很容易识别出整个染色 体的单亲同二体，但常规 CMA分析不能在不检测父母 样本的情况下确定亲本来源
单亲二倍体检测-NGS测序
在全外显子组或全基因组测序的情况下，通过分析家系的SNP分布，也 可以使用算法来检测UPD。
这些工具可以使用外显子测序数据鉴定整条染色体UPD或者大于10Mb的 片段UPD。因为杂合性缺失也可以被误测为片段性UPD，需要用后续的 检测来区分这两种情况。
在大多数临床实验室，UPD的评估并没有常规地纳入临床外显子组或全 基因组测序分析。但是，如果在分析过程中检测到UPD，则可以报告为 次要发现，并建议对符合该次要发现的患者使用经临床验证的分析来确 认。
02
Part Tw o
单亲二倍体的诊断性检测
2020年4月ACMG指南发布了最新的《单亲二倍体(UPD)诊断性检测声明》， UPD已成为临床热点和难点。
单亲二倍体的诊断性检测
短串联重复序列（STR）标记被用于大多数UPD研究。 在临床实践中，UPD病例可以通过使用带有SNP探针的染色体微阵列（CMA）
其他导致UPD的罕见机制也 有报道，包括受精后错误（通 过体细胞重组或基因转换）、 配子互补、衍生染色体的体细 胞重组、染色单体交换校正和 导致额外小标记染色体 (sSMC)的三体校正。
UPD也被观察到可以由染色 体结构异常，包括罗伯逊易位、 等臂染色体、相互易位、衍生 染色体和倒位导致
单亲二倍体与遗传病
UPD通常是由两次不分离事件引起的，第一个发生在减数分裂过程中，第二 个发生在有丝分裂过程中。
单亲异二体:减数分裂I期的不分离是两个同源染色体不能分离，导致来自同 一亲本的两个不同的同源染色体或单亲异二体的概率增加。
单亲同二体:减数分裂II期的不分离是指姐妹染色单体分裂成子细胞失败，造 成单亲同二体。
在1988年报道了首个UPD导致的孟德尔遗传病：一个患有囊性纤维化的孩子遗 传了一个CFTR基因致病变异的两个拷贝，孩子的母亲是这个变异的杂合携带者， 而孩子的生物学父亲不携带变异。
2000年，有报道称UPD在新生儿中的发生率约为1/3500，其中，母源性UPD的 发生率约是父源性UPD的3倍
UPD的域覆盖的基因可能在肿瘤发生过程中发挥重要作用。 其中获得性UPD有研究表明可以作为“二次打击”使抑癌基因，如APC(UPD5q)、
NOTCH1(UPD9q)、ARID1A(UPD1p)、RB1(UPD13q)、TP53(UPD17p)等失 活，从而赋予细胞生长优势，引起恶性转化而导致肿瘤的发生。UPD同样可能覆 盖 原 癌 基 因 ， 如 F LT 3 ( U P D 1 3 q ) 、 W T 1 ( U P D 11 p ) 、 N R A S ( U P D 1 p ) 等 ， 增 强 致 癌活性。 而原发性UPD则主要是产生了多种遗传性疾病，进而增强了癌症易感性，如后文 提到的MUTYH相关腺瘤息肉病就会显著增强结直肠癌的患病风险。
单亲二倍体检测-甲基化
甲基化特异性PCR（MS-PCR）和MS-MLPA。
它们的原理是对染色体较大区域（通常是几兆碱基大小）内的差异甲基化区 （differentially methylated regions，DMRs）或印记中心甲基化状态进行 分析。母源或父源的同源染色体的DMRs有不同的甲基化状态，它们在已知 的具有临床意义的印记染色体区域内被绘制、测序和描述功能特征，并被认 为在建立和维持周围印记基因的起源亲本特异性表达方面发挥作用。
单亲二倍体及其检测
uniparental disomy ,UPD
目 录 / Contents
01 单亲二倍体的概念 02 单亲二倍体检测方法 03 单亲二倍体常见疾病
01
Part One
单亲二倍体的概念
两条同源染色体均遗传自一个亲代，与另一个亲代无 关的现象
单亲二倍体概念
1980年由Eric Engel首先提出，描述两条同源染色体均遗传自一个亲代，与另一 个亲代无关的现象。
平台检测拷贝数异常来确定 在全外显子组或全基因组测序的情况下，通过分析家系的SNP分布，也可以使用
算法来检测UPD 甲基化特异性PCR（MS-PCR）和MS-MLPA
单亲二倍体检测-短串联重复序列（STR）
基于DNA的多态性标记物分析是研究UPD的经典方法。 这些标记物在整个基因组中非常丰富，许多具有非常高的杂合度（反映了群体中等位基因频率的差异）， 并且非常适合多重聚合酶链反应（PCR）。 先证者和父母双方的DNA样本对于描述检测到的STR等位基因的亲代起源都是必要的。如果没有父母双 方的样本，也可以利用一方的样本进行检测，但是，在一些情况下对单亲父母的测试可能不能完全排除另 一方父母的单亲异二体。对每一个目标染色体都应该检测多个标记位点。
合子后的单体挽救（比三体挽救更 为罕见）将导致相同同系物的完全 等位体，没有杂合子区。
单亲二倍体发生机制-有丝分裂交叉互换机制
嵌合及局部UPD影响染色体臂 末端区域的病例，它们作为合 子后事件出现，原因是在早期 胚胎体细胞有丝分裂交叉互换， 导致嵌合型片段单亲二倍体。
单亲二倍体发生机制-其他机制
现在对于母源7，11，14，15和20号染色体UPD以及父源6，11，14，15和20号染 色体UPD的临床特征已经有了详细的记载
2和16号染色体UPD是否会导致临床症状尚有争议 估计所有染色体（而不仅仅是带有印记区域的染色体）的UPD发生率为2000分之一
单亲二倍体发生机制-三体营救机制
三体营救机制：二倍体配子与正常配子 受精结合形成三倍体合子。此后，细胞 为了维持平衡，启动三体拯救，自动丢 失一条染色体。拯救的后果就是虽然染 色体数目正常了，但如果丢失的染色体 来源于正常配子，就会出现UPD。
单亲二倍体发生机制-单体营救机制
单体营救机制：缺体配子与正常配 子受精结合形成单倍体合子，此后， 细胞为了维持平衡，在卵裂过程中， 单个染色体进行复制变成二倍体合 子，即出现UPD
单亲二倍体检测-芯片
CMA可以根据染色体（包括 其着丝粒周围区域）上明显 存在大量纯合区（regions of homozygosity，ROH）的情 况来很容易识别出整个染色 体的单亲同二体，但常规 CMA分析不能在不检测父母 样本的情况下确定亲本来源
单亲二倍体检测-NGS测序
在全外显子组或全基因组测序的情况下，通过分析家系的SNP分布，也 可以使用算法来检测UPD。
这些工具可以使用外显子测序数据鉴定整条染色体UPD或者大于10Mb的 片段UPD。因为杂合性缺失也可以被误测为片段性UPD，需要用后续的 检测来区分这两种情况。
在大多数临床实验室，UPD的评估并没有常规地纳入临床外显子组或全 基因组测序分析。但是，如果在分析过程中检测到UPD，则可以报告为 次要发现，并建议对符合该次要发现的患者使用经临床验证的分析来确 认。
02
Part Tw o
单亲二倍体的诊断性检测
2020年4月ACMG指南发布了最新的《单亲二倍体(UPD)诊断性检测声明》， UPD已成为临床热点和难点。
单亲二倍体的诊断性检测
短串联重复序列（STR）标记被用于大多数UPD研究。 在临床实践中，UPD病例可以通过使用带有SNP探针的染色体微阵列（CMA）
其他导致UPD的罕见机制也 有报道，包括受精后错误（通 过体细胞重组或基因转换）、 配子互补、衍生染色体的体细 胞重组、染色单体交换校正和 导致额外小标记染色体 (sSMC)的三体校正。
UPD也被观察到可以由染色 体结构异常，包括罗伯逊易位、 等臂染色体、相互易位、衍生 染色体和倒位导致
单亲二倍体与遗传病
UPD通常是由两次不分离事件引起的，第一个发生在减数分裂过程中，第二 个发生在有丝分裂过程中。
单亲异二体:减数分裂I期的不分离是两个同源染色体不能分离，导致来自同 一亲本的两个不同的同源染色体或单亲异二体的概率增加。
单亲同二体:减数分裂II期的不分离是指姐妹染色单体分裂成子细胞失败，造 成单亲同二体。
在1988年报道了首个UPD导致的孟德尔遗传病：一个患有囊性纤维化的孩子遗 传了一个CFTR基因致病变异的两个拷贝，孩子的母亲是这个变异的杂合携带者， 而孩子的生物学父亲不携带变异。
2000年，有报道称UPD在新生儿中的发生率约为1/3500，其中，母源性UPD的 发生率约是父源性UPD的3倍
UPD的域覆盖的基因可能在肿瘤发生过程中发挥重要作用。 其中获得性UPD有研究表明可以作为“二次打击”使抑癌基因，如APC(UPD5q)、
NOTCH1(UPD9q)、ARID1A(UPD1p)、RB1(UPD13q)、TP53(UPD17p)等失 活，从而赋予细胞生长优势，引起恶性转化而导致肿瘤的发生。UPD同样可能覆 盖 原 癌 基 因 ， 如 F LT 3 ( U P D 1 3 q ) 、 W T 1 ( U P D 11 p ) 、 N R A S ( U P D 1 p ) 等 ， 增 强 致 癌活性。 而原发性UPD则主要是产生了多种遗传性疾病，进而增强了癌症易感性，如后文 提到的MUTYH相关腺瘤息肉病就会显著增强结直肠癌的患病风险。
单亲二倍体检测-甲基化
甲基化特异性PCR（MS-PCR）和MS-MLPA。
它们的原理是对染色体较大区域（通常是几兆碱基大小）内的差异甲基化区 （differentially methylated regions，DMRs）或印记中心甲基化状态进行 分析。母源或父源的同源染色体的DMRs有不同的甲基化状态，它们在已知 的具有临床意义的印记染色体区域内被绘制、测序和描述功能特征，并被认 为在建立和维持周围印记基因的起源亲本特异性表达方面发挥作用。
单亲二倍体及其检测
uniparental disomy ,UPD
目 录 / Contents
01 单亲二倍体的概念 02 单亲二倍体检测方法 03 单亲二倍体常见疾病
01
Part One
单亲二倍体的概念
两条同源染色体均遗传自一个亲代，与另一个亲代无 关的现象
单亲二倍体概念
1980年由Eric Engel首先提出，描述两条同源染色体均遗传自一个亲代，与另一 个亲代无关的现象。
平台检测拷贝数异常来确定 在全外显子组或全基因组测序的情况下，通过分析家系的SNP分布，也可以使用
算法来检测UPD 甲基化特异性PCR（MS-PCR）和MS-MLPA
单亲二倍体检测-短串联重复序列（STR）
基于DNA的多态性标记物分析是研究UPD的经典方法。 这些标记物在整个基因组中非常丰富，许多具有非常高的杂合度（反映了群体中等位基因频率的差异）， 并且非常适合多重聚合酶链反应（PCR）。 先证者和父母双方的DNA样本对于描述检测到的STR等位基因的亲代起源都是必要的。如果没有父母双 方的样本，也可以利用一方的样本进行检测，但是，在一些情况下对单亲父母的测试可能不能完全排除另 一方父母的单亲异二体。对每一个目标染色体都应该检测多个标记位点。
合子后的单体挽救（比三体挽救更 为罕见）将导致相同同系物的完全 等位体，没有杂合子区。
单亲二倍体发生机制-有丝分裂交叉互换机制
嵌合及局部UPD影响染色体臂 末端区域的病例，它们作为合 子后事件出现，原因是在早期 胚胎体细胞有丝分裂交叉互换， 导致嵌合型片段单亲二倍体。
单亲二倍体发生机制-其他机制