树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞用于急性白血病治疗的研究
肿瘤生物治疗
肿瘤的生物治疗进展摘要：肿瘤是严重危害人类生命的重大疾病之一，我国恶性肿瘤发病率总体呈上升趋势，目前临床采用的常规治疗方法手术、放疗、化疗无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，常出现肿瘤转移或复发。
肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。
随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究和生物技术的发展，生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式，越来越受到重视。
目前最常用的生物治疗方法有免疫治疗、基因治疗、体细胞疗法与细胞因子疗法疗、分子靶向治疗等。
本文概述了有关肿瘤生物治疗的发展与前景。
关键词：肿瘤；生物疗法；免疫治疗；肿瘤转移一、介绍肿瘤是严重危害人类生命的重大疾病之一，一半以上发生在发展中国家。
我国恶性肿瘤发病率总体呈上升趋势，发病率以年均3%-5%的速度递增。
2008年，全国有280万人发生癌症，195万人死于癌症。
预计到2020年，我国将有400万人发生癌症，300万人死于癌症。
其中肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌和乳腺癌是癌症发生和死亡的主要癌种。
由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的常规治疗方法手术、放疗、化疗无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。
而且常规化疗的特异性较低，在杀伤肿瘤细胞的同时也给正常细胞带来很大的损伤，尤其损伤在抗肿瘤机制中占重要地位的机体免疫系统，有较严重的不良反应，癌症患者常因不能耐受而被迫停止接受治疗。
肿瘤三大常规治疗方法的局限性促使人们去寻找新的治疗手段，肿瘤的生物治疗因其安全、有效、不良反应低等特点逐渐脱颖而出，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式。
肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。
二、当前肿瘤治疗的主要策略1、增强机体的抗肿瘤免疫正常人体的免疫系统具有免疫监视功能，能共识别和清除突变和衰老的细胞，而肿瘤细胞可以通过低免疫原性等途径逃避机体的免疫监视，这是肿瘤发生的重要原因之一。
DCs和CIK细胞的研究进展
DCs和CIK细胞的研究进展汤明忠;高维实【摘要】近几年,随着肿瘤的过继免疫治疗的新近发展,DCs和CIK细胞治疗恶性肿瘤逐渐成为国内外关注的焦点.自上世纪80年代发现这种细胞起,人们对于DCs、CIK细胞生物学特征的认识一直在不断的更新.目前以DCs和CIK细胞为主的治疗恶性肿瘤的技术已经在国内临床开展,并有望成为肿瘤综合治疗研究的新方向.【期刊名称】《内蒙古医学杂志》【年(卷),期】2011(043)004【总页数】4页(P448-451)【关键词】树突状细胞;杀伤细胞【作者】汤明忠;高维实【作者单位】内蒙古医学院研究生院,内蒙古,呼和浩特,010059;内蒙古自治区医院肿瘤外科,内蒙古,呼和浩特,010017【正文语种】中文【中图分类】R392.11恶性肿瘤的发生、发展与机体的免疫功能状态密切相关,免疫系统无法识别和清除恶变或突变的细胞致使肿瘤细胞逃逸机体免疫系统的监视和清除。
随着免疫学的发展,肿瘤的生物治疗逐渐兴起,肿瘤的过继免疫治疗(Adoptive immunotherapy of tumors,A IT)已渐渐成为肿瘤的生物治疗中的领域之一。
细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cells,CIK)和树突状细胞(dendritic cells,DCs)是人体免疫系统中两种关键的免疫活性细胞,在抗感染和抗肿瘤过程中都起着关键性作用[1]。
CIK细胞是用人外周血单个核细胞(peripheral bloodmononuclear cells,PBMCs)在体外用多种细胞因子诱导而获得的一群异质细胞。
大量研究表明CIK细胞是一种新型、高效、广谱杀瘤活性的非主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex,MHC)限制性免疫效应细胞,在肿瘤免疫治疗中体现着巨大的应用价值与前景。
DCs是目前已知的功能最强的专职抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC),参与抗原的捕捉、处理和提呈,是淋巴细胞活化、增殖及发挥效应的始动环节,在免疫应答的过程中具有独特的地位。
CIK细胞的特点及临床应用
78742788719 Watson RA ,Thomas M ,Banks L ,et al 1Activity of the human papil 2lomavirus E6PDZ 2binding motif correlates with an enhanced mor 2phological transformation of immortalized human keratinocytes 1J Cell Sci ,2003,116(24):492524934110 G ardiol D ,Kuhne C ,G launsinger B ,et al 1Oncogenic human papillo 2mavirus E6proteins target the discs large tumour suppressor for proteasome 2mediated degradation 1Oncogene ,1999,18(40):548725496111 Nakagawa S ,Y ano T ,Nakagawa K ,et al 1Analysis of the expressionand localisation of a LAP protein ,human scribble ,in thenormal and neoplastic epithelium of uterine cervix 1Br J Cancer ,2004,90(1):1942199112 Thomas M ,Laura R ,Hepner K ,et al 1Oncogenic human papillo 2mavirus E6proteins target the MA GI 22and MA GI 23proteins for degradation 1Oncogene ,2002,21(33):5088250961(收稿日期:2004204228 修回日期:2004206206) 作者单位:450007河南省郑州市中心医院内三科CI K 细胞的特点及临床应用秦福丽综述 张绍林 孙慧审校 摘要 细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK )是一种新型的免疫活性细胞,CIK 增殖能力强,细胞毒作用强,具有一定的免疫特性。
骨髓增生异常综合征中树突状细胞的免疫异常与免疫治疗——现状与前景
㊃综述㊃基金项目:甘肃省科技重大专项(1302F K D A 029);甘肃省技术研究与开发专项计划(1305T C Y A 020)通信作者:张连生,E m a i l :z l s 2170@y a h o o .c o m骨髓增生异常综合征中树突状细胞的免疫异常与免疫治疗现状与前景刘 洋,李莉娟,马愔花,刘树梅,张连生(兰州大学第二临床医学院兰州大学第二医院血液科,甘肃兰州730030) 摘 要:有多重因素参与骨髓增生异常综合征(m y e l o d y s p l a s t i c s yn d r o m e ,M D S )的进展,其中免疫调节异常在M D S 发病机制中日益受到重视㊂树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s ,D C )作为一种重要的免疫调节细胞,在M D S 发病过程中受到不同亚群㊁成熟程度㊁细胞因子分泌和诱导T 细胞增殖能力等多方面的影响㊂去甲基化药物有助于促进D C 的发育进程,修复D C 的功能㊂D C 疫苗的出现,对M D S 患者将是一种新的免疫治疗选择㊂本文就M D S 免疫异常机制中D C 的作用以及D C 负载抗原的靶向治疗方面作一综述㊂关键词:骨髓增生异常综合征;树突细胞;免疫疗法;疫苗中图分类号:R 551.31 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)05-0573-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.05.026 骨髓增生异常综合征(m y e l o d y s pl a s t i c s yn d r o m e ,M D S )是一组造血干细胞异质性克隆性疾病,特点是无效造血㊁病态造血和不同程度的血细胞减少,易向急性髓系白血病(a c u t e m ye l o i d l e u k e m i a ,AM L )转化[1]㊂国际预后积分系统(i n t e r n a t i o n a l p r o g n o s t i c s c o r i n g s ys t e m ,I P S S )根据患者染色体核型㊁骨髓原始细胞百分比和血细胞减少程度将M D S 患者分为低危㊁中危-1㊁中危-2㊁高危4个危险等级,习惯将低危㊁中危-1归为相对低危组,中危-2㊁高危归为相对高危组[2]㊂目前能治愈M D S的唯一途径仍然是异基因造血干细胞移植(a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s pl a n t a t i o n ,H S C T )㊂因为M D S 诊断的中位年龄达71岁,故能接受H S C T 治疗的患者很少,且只有30%~40%的患者接受H S C T 治疗后可长期无病生存㊂虽然一些患者对药物治疗有良好的反应,但非H S C T 治疗M D S 还是效果欠佳,比如对目前可用的改善疾病病情的治疗的完全缓解率低,应答也不持久[3]㊂这就为M D S 的治疗提出了新的挑战㊂1 树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s ,D C )在M D S 免疫异常机制中的作用1.1 M D S 的免疫异常 目前可以确定有多重因素参与M D S 的进展,如染色体异常,癌基因与抑癌基因异常,骨髓造血干㊁祖细胞体外生长分化行为异常,单克隆性造血,造血细胞凋亡增多,免疫学异常等方面㊂其中免疫调节异常在M D S 发病中日益受到重视㊂首先,M D S 患者存在自身免疫紊乱[4]㊂免疫调节中最重要的就是淋巴细胞及细胞因子等免疫组分质和量的变化㊂如在M D S 疾病的进展过程中,T 淋巴细胞亚群的质与量均发生变化:C D 3+C D 4+的辅助性T 细胞(h e l pe rTc e l l ,T h )表达降低,而C D 3+C D 8+的抑制性T 细胞(s u p pr e s s o rTc e l l ,T s )表达增高,T h /T s 比值倒置,比例失衡[5]㊂T h /T s 细胞比例的失调是M D S 患者细胞免疫紊乱的表现之一,且T s 细胞(如调节性T 细胞)也可能存在异常克隆:调节性T 细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l ,T r e g )数量减少,导致了自身反应性T 细胞的克隆活化,进而引起凋亡,这正是低危M D S 的重要特征;而高危M D S 患者体内T r e g 细胞的数量增加,这就抑制了针对异常克隆的有效免疫应答,使异常克隆扩增,促使疾病进展㊂另外,自然杀伤(n a t u r a l k i l l e r ,N K )细胞功能减弱,B 细胞的异常活化,D C 的异常均在免疫调节过程中起重要作用[6]㊂其次,M D S 患者的造血功能在免疫治疗后能够改善,例如抗胸腺细胞球蛋白(A T G )和环孢素治疗低危M D S 有效㊂有研究表明,M D S 患者自身的T 淋巴细胞在体外能抑制红系和粒系造血祖细胞的增殖,其作用是通过C D 8+T 淋巴细胞经靶细胞上主要组织相容性复合体(m a jo r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x ,MH C )I 类分子损伤造血细胞实现的,从骨髓细胞中移除T 细胞可增加集落的形成[7]㊂最后,M D S 发病时免疫系统的功能失调,这种免疫功能的紊乱在不同危险度的M D S 中有明显区别:低危M D S 免疫系统呈免疫亢进,导致造血祖细胞的凋亡增加;而高危M D S 免疫抑制环境常㊃375㊃‘临床荟萃“ 2016年5月5日第31卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 5,2016,V o l 31,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.导致异常克隆扩增及免疫逃逸的发生[8]㊂1.2 D C的作用及分类 D C是机体重要的免疫调节细胞,其主要功能是专职提呈抗原㊂D C起源于骨髓,在免疫系统攻击抗原及对自身抗原耐受的过程中扮演调节器的角色㊂在不成熟阶段,D C从机体环境中摄取抗原,随后逐渐成熟㊂这个复杂的过程包括改变形态以迁移到淋巴器官,在细胞表面表达必要的受体和共刺激分子,及从捕获阶段到细胞因子分泌再到抗原提呈阶段形态的转变㊂D C迁移到淋巴结会通过MH C及MH C样分子向幼稚T细胞提呈处理过的抗原,诱导效应细胞的形成,及必需的免疫应答[8]㊂D C主要包括两个亚群:浆样树突状细胞(p l a s m a c y t o i dd e n t r i t i c c e l l s,p D C)及髓样树突状细胞(m y e l o i dd e n d r i t i cc e l l s,m D C)[9]㊂s l a n D C是新发现的一类D C亚群,它是人类炎性D C,以特异性表达6-磺基乳糖胺(s l a n)为特征[10]㊂p D C受到刺激时可通过T o l l样受体(T o l l l i k e r e c e p t o r,T L R)活化,从而使单核细胞㊁巨噬细胞㊁B细胞㊁N K细胞及初始T细胞进一步活化,形成初始免疫过程;而m D C受到刺激时则表达MH C-Ⅰ类分子㊁MH C-Ⅱ类分子,共刺激分子B7,还可分泌白细胞介素(i n t e r l e u k i n, I L)-12等细胞因子,这就使C D4+细胞和C D8+细胞分别向T h1和细胞毒性T淋巴细胞(c y t o t o x i c l y m p h o c y t e,C T L)转化,从而形成继发免疫过程[11]㊂1.3 M D S发病过程中D C的作用多种疾病的发生与D C相关,D C在疾病发生的过程中可能对免疫应答过程产生了影响,M D S的发生也不例外㊂在低危M D S患者的骨髓中,凋亡细胞的交叉递呈可能是由D C摄取完成的(例如B D C A3+D C)㊂低危M D S 高水平表达的促炎因子如I L-6和肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)等能促使D C的成熟,随后这些完全成熟的负载抗原的D C可以诱导特定的T细胞分化为造血前体细胞,从而使前体细胞凋亡增加㊂D C成熟对于抗原T细胞的激活至关重要,D C摄取抗原,但不会完全激活,诱导交叉耐受和T细胞失效[12]㊂有研究表明,在高危M D S中D C的数量减少,且活化能力降低[12]㊂与健康志愿者相比,在体外环境下来源于M D S患者外周血的D C数量减少㊂另一项研究报道了M D S中D C的数量减少,而且这种减少在外周血中比在骨髓中更有意义㊂此外,各类D C亚群数量的变化是不同的:如一种新定义的C D141i n t D C亚群在M D S中增加[13]㊂D C亚群,如p D C㊁m D C,与M D S患者免疫调节相关,这就增加了D C作为免疫治疗策略靶点的可能性[13]㊂M D S患者的D C较正常人的D C有明显的成熟障碍,一些表面抗原,比如C D54㊁C D80㊁C D86的表达降低,在混合淋巴细胞反应中刺激T细胞的能力明显减低,且抗原提呈能力也显著减弱㊂还有一些研究证实M D S 患者浆细胞和骨髓细胞来源的D C数量减少,功能受损[14],提示D C的成熟受限,诱发T细胞增殖的能力减弱㊂以上研究均说明了M D S患者来源的D C与正常D C的不同㊂M D S患者的不成熟D C在干扰素-γ(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ)的刺激下可选择性分泌细胞因子:其分泌较少的I L-12p70,但能分泌较多的I L-10㊂健康人群中诱导成熟的D C执行抗原提呈功能, M D S患者的D C则分泌I L-12,T N F-α,I L-10等细胞因子[8]㊂大部分体外研究中使用的是C D14+单核细胞衍生的D C(m o n o c y t e d e r i v e d D C,M o D C)和骨髓C D34+干细胞来源的D C㊂M D S患者中M o D C的功能和行为与自然存在的D C显著不同㊂有研究表明N F-κB和MA P K通路的缺陷导致M D S患者M o D C 的功能异常[15]㊂另一项研究证实骨髓增生异常综合征中的间充质干细胞(M D S-M S C)对D C的分化起了强有力的抑制作用㊂但是,正常M S C和M D S-M S C对D C的影响不同,包括对D C抗原摄取功能的影响,I L-12的分泌以及对T细胞增殖的抑制等方面㊂此外,研究还显示了低危和高危M D S-M S C对D C分化功能的影响也是不同的:与高危M D S-M S C 相比,低危M D S-M S C的特点是抑制D C分化和成熟的能力弱,对D C抗原摄取功能影响轻,轻度降低I L-12的分泌,对D C抑制T细胞增殖的影响小㊂对这些抑制效应起主要作用的是来源于M D S-M S C的转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β1,T G F-β1)㊂M D S-M S C可能调节免疫系统:不仅直接刺激T细胞的活化,还通过抑制D C的分化和成熟,从而在免疫应答的第一步就起作用㊂这些结果说明M S C 在低危㊁高危M D S的D C发育中的免疫调节作用的角色不同,这可能对理解M D S的发病机制和开发新型免疫疗法治疗M D S非常重要[16]㊂如上所述,M D S患者的D C受到不同亚群㊁成熟程度㊁细胞因子分泌和诱导T细胞增殖能力等多方面的影响㊂D C参与M D S的发病,在一定程度上解释了M D S发病过程中D C功能紊乱的原因㊂然而, D C究竟影响疾病本身还是影响疾病发病中的免疫应答过程尚不清楚㊂2D C与M D S免疫治疗2.1传统药物治疗㊃475㊃‘临床荟萃“2016年5月5日第31卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2016,V o l31,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.2.1.1去甲基化药物众所周知,在不同的血液恶性肿瘤中,各种表观遗传的变化会导致恶性克隆的发生[17]㊂在M D S中,一些肿瘤抑制基因往往高度甲基化㊂机体内几种重要的机制,如D N A修复㊁细胞周期控制和细胞凋亡的过程均会受到甲基化的影响[18]㊂去甲基化药物,如阿扎胞苷和地西他滨,通过直接并入D N A抑制甲基转移酶,可诱导一些基因的再表达[19]㊂其中阿扎胞苷对D C功能的影响最近也在研究中[20]㊂D C联合阿扎胞苷治疗可以促进D C 成熟并上调共刺激分子(C D40和C D86)的表达㊂此外,在阿扎胞苷作用下D C分泌低水平的I L-10和I L-27㊂因此,对M D S患者,去甲基化药物有助于促进D C的发育进程,修复D C的功能,这将提供一种调节免疫应答的新途径[8]㊂2.1.2免疫调节药物免疫调节药物(i mm u n o m o d u l a t o r y d r u g,I M i D),如来那度胺,是一种沙利度胺的衍生物,对于d e l(5q)的低危M D S 患者,可以选择性地抑制d e l(5q)克隆,延长非输血依赖的时间,并能逆转细胞遗传学和细胞的异常[21]㊂来那度胺对D C功能的影响也已经被证实:来那度胺治疗后的D C能更有效的提呈抗原并表达高水平的成熟标记物C D86[22]㊂研究发现,来那度胺治疗后, D C激活的C D8+T细胞的增殖显著增加,同时这些T细胞胞内产生的I F N-α增加[8]㊂这些结果表明I M i D s在D C靶向治疗方案中潜在的作用,包括疫苗策略[23]㊂2.2新的治疗策略2006年之后美国食品及药物管理局(F o o da n dD r u g A d m i n i s t r a t i o n,F D A)未批准治疗M D S的新药,目前的药物即使在治疗初会有良好的反应,但在2~3年后大部分患者还是会出现病情反复㊂因此,当前迫切需要新的有效的治疗药物㊂研发新型药物的一大挑战是M D S中以活化激酶为目标的突变很罕见,一些新报道如影响前体m R N A拼接或转录调控的突变,目前还不知如何针对其开展靶向治疗研究㊂不仅在M D S甚至那些在实体肿瘤详细研究几十年的基因突变,如T P53突变,R a s家族成员,或MY C,截至目前都没有F D A批准的针对这些基因突变的靶向治疗㊂此外,M D S的克隆异质性和复杂性对其治疗也提出了新的挑战,因为M D S发病过程中突变发生的先后顺序还不清楚㊂再者,一旦致病的造血干细胞被清除,M D S的大多数患者可能因缺乏健康的造血干细胞来代替疾病克隆,其克隆细胞的减少可能导致更长期㊁严重的血细胞减少[3]㊂尽管存在以上方面的挑战,研究者正在试验新的方式来改善M D S目前的治疗效果㊂2.2.1低危M D S免疫治疗 T h17细胞是C D4+T 细胞亚群的一种,主要分泌I L-17,通过介导自体免疫损伤在自身免疫性疾病中发挥重要作用[24]㊂有报道称低危M D S患者体内T h l7细胞的量比高危M D S明显增加,I L-17等细胞因子的水平也在低危M D S中明显增高,从而导致了凋亡增加和骨髓衰竭[6]㊂T h17抑制剂可能会降低T h17在低危M D S 患者中的数量,并抑制细胞毒性效应,这与低危疾病的自身免疫特性有关㊂而组蛋白去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t y l a s e s,H D A C)以及F L T3抑制剂是通过调节D C功能,减少T h1和T h17极化细胞因子表达发挥作用的[12]㊂因此,潜在致病性T h17的增加可能为治疗低危M D S提供一个有效的治疗干预目标㊂2.2.2高危M D S免疫治疗高危M D S患者治疗的目标是在杀灭恶性克隆,恢复正常造血功能的同时,刺激正常残存造血干/祖细胞,改善病态造血克隆的造血效率㊂M D S相关性抗原在很大程度上是未知的,D C将会递呈所有潜在的抗原,故D C前体细胞产生的自体疫苗是一种治疗高危M D S有吸引力的方法㊂然而,M D S患者不成熟单核细胞衍生树突状细胞(M o D C)对脂多糖(L P S)/I F N-γ的反应相比正常M o D C产生更少的I L-12和更多的I L-10㊂另外,非克隆自体单核细胞或异体单核细胞产生的D C,含有确定的抗原,如WT1和B M I1,其在d e l(5q)干细胞过表达,可用于D C疫苗[25]㊂目前,WT1m R N A 电脉冲自体D C疫苗在高危M D S/AM L患者已经有Ⅰ/Ⅱ期研究[12]㊂2.2.3 D C疫苗多种肿瘤有免疫逃逸功能,使D C 失去充分诱发细胞毒性T淋巴细胞应答的能力㊂这种在肿瘤中可改变的D C行为使D C成为免疫治疗的完美目标,因为这样能重建它们的功能,并对抗肿瘤免疫更有利㊂一种能通过D C创造特别的抗肿瘤应答的方法就是D C疫苗㊂现有的临床试验大多数采用肿瘤细胞裂解物㊁独特性抗体㊁抗原肽㊁肿瘤D N A或总R N A等多种方式负载D C,还采用了肿瘤细胞与D C融合的技术来制备D C疫苗㊂D C疫苗目前正在进行治疗黑色素瘤㊁肾癌㊁淋巴瘤㊁白血病等多种疾病的临床研究[11]㊂用于临床Ⅰ㊁Ⅱ期试验的D C疫苗几乎全部都取得了显著的免疫学指标改观,患者的生活质量也得到改善,同时不良反应少㊁患者耐受性好,作用于实体肿瘤的个别患者,也发现其肿瘤体积明显缩小[26]㊂另外,p D C因其可能有抗原递呈的功能,可介导继发免疫过程,但能否制备肿瘤疫苗还有待研究[11]㊂在血液系统疾病中,D C疫苗的研㊃575㊃‘临床荟萃“2016年5月5日第31卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2016,V o l31,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.究和临床试验已经完成,比如在AM L患者中微小残留病灶(m i n i m a l r e s i d u a l d i s e a s e,M R D)的应用㊂随着D C疫苗的应用,已经有很多尝试去减少这些M R D细胞以预防复发㊂这些D C显示出迁移能力并能诱导C D8+T细胞应答[27]㊂一项研究调查了D C O n e T M的可行性,它是一种同种异体的AM L来源的D C疫苗,这种疫苗来源于已经完全缓解或者有稳定疾病状态的AM L患者[28]㊂另一项已经完成的研究审核了一种混合物的可耐受性,这种混合物包括地西他滨和来自复发的AM L患者的D C疫苗[29]㊂迄今为止,关于疫苗治疗M D S患者的临床研究还很有限㊂然而,已经证明在无血清条件下能成功的生产出M D S来源的D C[30]㊂这些D C使C T L直接作用于发育异常的细胞克隆,改善了D C疫苗策略,为发展及修饰获得性免疫疗法铺路,这对M D S 患者是一种新的免疫治疗选择,尤其是对同种异体干细胞移植后复发的患者[31]㊂总之,阐明D C在M D S发病机制中的作用将提供一个更好的对M D S免疫失调机制的理解㊂D C亚群表型和功能之间的差异和它在T细胞极化和交叉递呈中的作用在新的免疫治疗药物的发展中至关重要㊂针对高低危M D S需要不同的方法㊂可以推测,免疫抑制治疗在低危疾病中是理想的,而在高危疾病,耐受性环境需要被克服来激活 抗发育异常 反应㊂因此,不同的基于D C的疗法结合传统方案,形成了一种引人关注的方法来改善M D S患者在不同风险组的治疗效果㊂参考文献:[1] P f e i l s töc k e r UM.A S H2014u p d a t e:m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s a n da c u t e m y e l o i dl e u k e m i a[J].M e m o,2015,8(3):162-165.[2] M i y a z a k iY.R e v i s e di n t e r n a t i o n a l p r o g n o s t i cs c o r i n g s y s t e m(I P S S-R)f o r m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s.[J].R i n s h oK e t s u e k i,2013,54(6):545-551.[3] B e j a r R,S t e e n s m a D P.R e c e n t d e v e l o p m e n t s i nm y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s.[J].B l o o d,2014,124(18):2793-2803.[4] Pül h o r nH,H e r r m a n n M,H a r m s H,e ta l.A p o p t o t i cc e l l sa n d c l o n a l l y e x p a n d e d c y t o t o x i c T c e l l s i nb o n e m a r r o wt r e p h i n e s o f p a t i e n t s w i t h m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e[J].H i s t o p a t h o l o g y,2012,61(2):200-211.[5]张秋荣,陈令松,张桂华,等.骨髓增生异常综合征患者细胞及体液免疫功能分析[J].临床荟萃,2012,27(1):7-8. 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树突状细胞研究进展 (带参考文献)
树突状细胞研究进展摘要：树突状细胞（dendritic cells ,DC）是目前已知的功能最强的专职性抗原呈递细胞（APC），1973年Steiman和Cohn首次从脾脏中分离出一类与粒细胞、巨噬细胞、和淋巴细胞形态和功能都不相同的白细胞，因其细胞膜向外伸出，形成与神经细胞轴突相似的膜性树突状突起，故命名为树突状细胞。
DC膜表面高度表达MHC的I类和MHCⅡ类分子以及其他多种与免疫应答有关的细胞因子，DC能有效摄取、加工、提呈抗原，并能显著刺激初始型T淋巴细胞的增殖分化和成熟，并在免疫应答中起着重要作用，本文就DC的免疫应答研究进展作一综述。
关键词：树突状细胞结构功能免疫激活免疫耐受近年来随着免疫学与分子生物学的最新进展，人们认识到树突状细胞是机体抗原提呈细胞中最主要的和最有效的成分，在调控机体细胞免疫中起重要的作用。
树突状细胞是开启免疫反应的始动细胞，也是机体免疫应答反应过程中的关键环节。
因此对DC的生物学特征研究越来越受到人们的关注。
1 DC的生物学特征1.1 DC的来源在研究中人们发现DC的来源主要起源于两种途径：1）骨髓来源的DC，大多数DC 来源于骨髓，由骨髓CD34+细胞分化而来，数量较少仅占外周血单核细胞的1％以下。
骨髓CD34+具有双潜能，由M-CSF可诱生为巨噬细胞，而由Ⅵ-CSF／TNF-α可诱生为DC。
骨髓来源的DC 分布广泛，外周血中存在有骨髓来源的DC前体细胞，DC前体细胞进入外周血后进一步分化成熟。
2）淋巴组织来源的DC，是胸腺中分离的前体细胞发育而来，表达低水平的CD34，无其他T细胞标志，主要分布于胸腺髓质T细胞居留区，这类细胞可能与自身及外来抗原的免疫耐受有关。
1.2 DC的形态特征及表面标志不同发育阶段的DC具有不同的形态特征，谢遵江等在体外培养小鼠骨髓树突状细胞的观察研究中，在无菌条件下提取小鼠骨髓细胞进行分化增殖，在光镜下观察。
培养7天后可见，细胞体积增大，周边刺突十分明显，突起较粗大，分支较明显，细胞形态似星形或梭形，细胞核明显，细胞聚集生长。
凌丹康复方并树突状细胞调节联合细胞因子诱导的杀伤细胞治疗缓解后急性白血病5例报告
２ ３ ｌ ５ ｌ ９ ２ ０
Ｂ Ｆ Ｙ １ 基因阳性急性髓系白血病 Ｃ ￣Ｍ Ｈ １ 急性 Ｂ淋 巴细胞 白血病 急性 Ｂ淋 巴细胞 白血病 Ａ ＵＥ ） Ｍ Ｒ 阳性急性髓性 白血病
１ １ ｌ ０ 铝 ２ ５
１ｔ ｍ ￣ ｃ 单 抗 和 １００ｕ Ⅱ ｄ Ｌ ｃ ０ ／Ｉ Ｌ的重 组人 白细胞 介 素
状细胞调节联合 细胞 因子诱 导 的杀伤细胞 （ Ｃ—ＣＫ 是 Ｄ Ｉ）
分别培养 Ｄ Ｃ与 ＣＫ， Ｉ 然后 再共 同培养 ， Ｄ 使 Ｃ诱 导 ＣＫ特 Ｉ 异性应答 ， 较单 纯 ＣＫ更完 善。现今 白血病 的缓 解 率 已 Ｉ 达 ７ ％以上 ， ０ 但多数 患者最 终 因为残 留 白血病 的存 在会 复发而死亡 。清除微小残 留白血病 （ Ｒ ） Ｍ Ｌ 是治 愈 白血病 的关键 。我们采用凌丹康复方并 Ｄ Ｃ—ＣＫ治疗血液 学缓 Ｉ 解后急性 白血病 ５ ， 例 取得较好临床疗效 ， 现报告如下 。
１ 资 料 与 方 法
１２ Ｄ ． Ｃ—ＣＫ培养 、 增 Ｉ 扩
１２ １ Ｄ ＣＫ细胞 的体 外分 离 ．． Ｃ、Ｉ
在 河北 省石家 庄平安
医 院 细胞 培 养 室 完 成 ， Ｃ Ｂ Ｅ Ｈ ￣机 按 Ａ ￡一Ｐ Ｓ 用 Ｏ ＥＳ Ｃ Ｌ Ｐ ｕ ０ ＢＣ
程序行血 细胞分离 ， 采集外周血单个核细胞 （ Ｎ ） Ｍ Ｃ 。并用 淋 巴细胞分离液 （ ｉ Ⅱ Ｆｃ ）再 次分离 出 Ｍ Ｃ， ＡＭ —Ｖ无 ０ Ｎ 用 Ｉ 血清培养基调细胞浓度 为（ ４～６ ×１ 个／ Ｌ 置于 ３ ℃ 、 ） ｍ ， ７
维普资讯
１７ ０４
河北中医 ２０ 年 １ ０７ ２月第 ２ 卷第 １ ９ ２期
DC-CIK与间充质干细胞在肿瘤治疗中的研究进展
DC-CIK与间充质干细胞在肿瘤治疗中的研究进展雷茜;谭小军;刘丽【摘要】Malignant tumor is one of the diseases with the highest mortality at present .The biological immunotherapy therapy as an important adjuvant therapy of malignant tumors to the three conventional treatments ,has demonstrated excel-lent anti-tumor properties and the ability to enhance the immune system in patients withcancer .Mesenchymal stem cells are pluripotent stem cells with self-renewal and multilineage differentiation potential ,which can inhibit graft versus host reac-tion,and have a direct inhibitory effect on tumor growth. Because of its unique advantages, the combination of biological immune therapy and stem cells has attracted more and more attention , but there is mutual inhibition between the two meth-ods.How to combine the two methods to achieve the best effect of the treatment of cancer is still in an immature stage .A large number of basic experiments are needed to explore the best combination of the two methods ,and provide a basis for the clinical applications .%恶性肿瘤是目前病死率最高的疾病之一,而生物免疫疗法作为恶性肿瘤三大常规治疗后的重要辅助治疗,在临床上表现出很好的抗肿瘤特性及重建与增强肿瘤患者的免疫系统的能力.间充质干细胞是一群具有多向分化及自我更新能力的多能干细胞,并具有抑制移植物抗宿主反应的作用,同时也具备直接抑制肿瘤生长的作用.生物免疫疗法与干细胞联合应用因具有其独特的优势而越来越受关注,但两者联合的同时存在相互抑制作用.对于两者如何联合来发挥各自的最大优势,并进行肿瘤的治疗仍处于不成熟阶段,故需大量的基础试验来探索两者的最佳联合方式,并为临床的应用提供依据.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)005【总页数】5页(P921-925)【关键词】肿瘤;树突状细胞;细胞因子诱导的杀伤细胞;间充质干细胞【作者】雷茜;谭小军;刘丽【作者单位】南华大学,湖南衡阳421000;湘潭市中心医院生殖中心,湖南湘潭411000;中南大学湘雅三医院超声科,长沙 410008【正文语种】中文【中图分类】R730.54根据2015年全国肿瘤登记中心的最新数据显示，2012年全国癌症死亡数达218.7万例,其中肺癌是发病率和病死率最高的肿瘤，其次为胃癌、食管癌和肝癌[1]。
树突状细胞调节和细胞因子诱导的杀伤细胞的抗肿瘤机制及其在结直肠癌治疗中的应用前景
胞 因子 诱 导 的杀 伤 细 胞 （ｙ ｋｎ ｄｃｄｋｌｒ ＣＫ 细 胞 ） ｃｔ ｉｅｉ ｕｅ ｉｅ， Ｉ ｏ ｎ ｌ ， 以肿 瘤 抗 原 冲击 Ｄ Ｃ，将 经过 抗 原 冲 击 的 Ｄ 和 Ｃ Ｋ细 胞 按 Ｃ Ｉ
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胃肠 病 学 ２ ０ ０ ７年 第 ｌ 第 ３期 ２卷
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１ ９・ ７
树 突状 细 胞 调 节 和 细胞 因 子诱 导 的杀 伤 细胞 的抗 肿 瘤 机 制 及 其 在 结 直 肠癌 治 疗 中 的应 用 前 景
黄 玮 综 述 吴云 林 审校
一
靶 细胞 Ａ ４ ５ ９的 杀 伤 率 为 ３ ％ ，５ ９ 原 刺 激 的 Ｄ Ｉ 细胞 ４ Ａ４ 抗 ＣＫ
对 Ａ４ ５ ９细 胞 的 杀 伤 率 为 ６ ％（＜ ． ）ｌ 胰 腺癌 细胞 系 ２ Ｐ ０ ５ ［。对 ０ １ Ｏ Ｄ Ｎ Ｇ杀 伤 活 性 的研 究 ［发 现 。 Ｉ Ａ — １ １ １ Ｃ Ｋ细 胞 对 肿 瘤 的 杀 伤 率 为 （５３ ７ ） ， Ｃ Ｋ细 胞 为 （０８ １．） ， 负 载 肿 瘤 相 关 １．± ． ％ Ｄ Ｉ ２ ７ ．＿ ４６ ％ 而 ＋ 抗原的 Ｄ Ｉ Ｃ Ｋ细 胞 杀 伤 率 增 加 到 （６２ ３２ ％ ， 明抗 原 冲 ８． Ｍ ．） 表 击 能显 著 提 高 Ｄ Ｉ ＣＫ细 胞 对 肿 瘤 的杀 伤活 性 。 进 一 步研 究 为 Ｄ Ｉ 细 胞 的 体 内 抗 肿 瘤 活 性 。 嵩 等 【 以 白血 病 细 胞 系 ＣＫ 张 １ ２ 】 Ｎ ４建 立 裸 鼠模 型 ，结 果发 现 在 培 养 的 １ ， ＣＫ细 胞 较 Ｂ ５ｄ Ｄ Ｉ
CIK 细胞因子诱导的杀伤细胞的研究进展
CIK 细胞因子诱导的杀伤细胞的研究进展cik细胞因子诱导的杀伤细胞的研究进展细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）是一种非MHC限制的高效细胞毒性T细胞。
1986年，拉尼尔首次发现了这种细胞（CD3+CD56+细胞）。
外周血淋巴细胞中CD3+CD56+细胞的比例为1%～5%。
经过大量扩增，具有肿瘤杀伤活性。
它是最新最有效的肿瘤免疫治疗手段。
现将近年来CIK的研究进展综述如下。
1cik的来源1.1cik亚型早在1986年，Lanier等人就观察到CD3+T细胞同时表达CD56，即CD3+CD56+T细胞群。
根据细胞受体（TCR）+αβT细胞和CD3+CD56+γδT细胞的不同，这些双阳性T细胞进一步分为CD3+CD56两个亚群。
人cik在肝脏中最多［占肝内t细胞的（23.6±4.1%）］，其次为外周血（<5%），但在人的骨髓细胞中至今未发现cik存在，说明人体具有天然杀伤细胞表面标志的t细胞在肝脏与骨髓是不同的细胞系。
关于人cik的起源目前尚未完全清楚，从一些健康供者的去单核细胞的外周血淋巴细胞［m（-）pbl］中加入il.2与il.12，可诱导出cd4+cd56+αβt细胞，提示cik可以被归入原始t细胞。
白细胞介素-白细胞介素（白细胞介素，简称白细胞介素，是指白细胞或免疫细胞之间相互作用的细胞因子。
它与血细胞生长因子属于同一种细胞因子。
它们相互协调和相互作用，共同完成造血和免疫调节的功能。
白细胞介素传递信息，激活和调节immune细胞介导T细胞和B细胞的活化、增殖和分化以及炎症反应，在免疫调节中起重要作用。
白介素2（il-2）分子量为1.5万的糖蛋白，对t细胞激活及生长有作用。
il-2主要由cd4＋和cd8＋t细胞产生，il-2主要以自分泌或旁分泌方式发挥效应。
不同种属间，il-2沿种系谱向上有约束性，向下无约束性。
il-2是参与免疫应答的重要细胞因子，并参与抗肿瘤效应和移植排斥反应。
【国家自然科学基金】_过继免疫_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140730
推荐指数 3 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2010年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
2012年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
科研热词 推荐指数 过继免疫治疗 6 肿瘤 3 细胞因子诱导的杀伤细胞 3 树突状细胞 2 黑素瘤 1 预存免疫 1 靶向免疫 1 配对研究 1 过继转输 1 过继细胞免疫治疗 1 过继性细胞免疫治疗(aci) 1 过继免疫 1 辅助化疗 1 转染 1 记忆t细胞 1 裸鼠 1 荧光素酶报告基因 1 腺相关病毒 1 腺病毒ad205-il-15 1 胚胎吸收率 1 胃癌 1 肿瘤相关抗原 1 肺腺癌 1 肝肿瘤 1 肝细胞肝癌 1 综合疗法 1 结核分枝杆菌 1 细胞毒t淋巴细胞 1 细胞因子诱导的杀伤细胞(cik) 1 白血病 1 癌症 1 生物疗法 1 消融 1 活性 1 曲古菌素a 1 抗肿瘤效应 1 微波消融 1 微小残留病 1 影响因素 1 嵌合抗原受体 1 基因治疗 1 基因修饰 1 免疫治疗 1 临床试验 1 临床疗效 1 中央记忆性t细胞 1 中和抗体 1 t细胞受体 1 t细胞反应 1 rna 1 nk92 1 n-乙酰半胱氨酸 1
树突状细胞介导的妇科肿瘤免疫治疗研究进展
树突状细胞介导的妇科肿瘤免疫治疗研究进展肿瘤特异性免疫应答主要由T细胞承担，且依赖于有效的抗原提呈。
树突状细胞(DC)是目前已知体内功能最强大、唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原提呈细胞(APC)[1]。
作为抗原特异性免疫应答的始动者和调控者，DC能够诱导患者机体产生对肿瘤特异、持久的主动免疫应答。
近年来，随着体外扩增DC和制备DC疫苗技术的日趋成熟，采用DC疫苗进行抗肿瘤治疗已成为当今肿瘤免疫治疗的新方向，在宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等妇科肿瘤的治疗方面也有了突破性进展。
1 DC抗肿瘤免疫机制肿瘤免疫逃逸机制复杂，目前研究表明体内DC抗肿瘤的机制主要为：(1)肿瘤细胞免原性低下，表面MHC分子和共刺激分子表达异常，缺少T细胞活化第一、第二信号，难以启动特异性免疫应答。
DC不仅高表达MHC-I、Ⅱ类分子，而且可以分泌共刺激分子(CD80/B7-1、CD86/ B7-2、CD40等)，可将肿瘤抗原有效呈递给T细胞，活化第一、第二信号，促发T细胞大量的活化增值、分化[2]，启动MHCⅠ类限制性CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和MHCⅡ类限制性CD4+Th1反应；(2)DC直接向CD8+T细胞递呈抗原，诱导CTL反应；(3)DC可吞噬凋亡的肿瘤抗原，启动免疫应答；(4)通过自分泌或诱导其他细胞分泌IL-12、IL-18等提供第三信号，启动CD4+Th1相关免疫应答[3]；(5)通过分泌细胞因子(CK)和趋化因子（如IL-7），促进CD4+、CD8+T细胞增殖，使其通过血管内皮屏障从而增强效应T细胞的数量[4]；(6)通过释放抗血管生成物质如IL-12，IFN-γ及前血管生成因子而影响肿瘤血管生成。
目前，关于DC与肿瘤免疫治疗的研究很多，采用不同形式的肿瘤抗原如抗原多肽、蛋白抗原、细胞溶解物、凋亡肿瘤细胞、肿瘤细胞RNA等体外冲击致敏DC，再将致敏的DC回输，以此免疫荷瘤宿主，诱导出特异性抗肿瘤免疫应答，成为肿瘤的一种新型有效治疗方法。
DC-CIK细胞治疗晚期结直肠癌的疗效观察
DC-CIK细胞治疗晚期结直肠癌的疗效观察摘要】目的：探讨树突状细胞联合细胞因子诱导杀伤细胞（DC-CIK）细胞治疗晚期结直肠癌的临床效果。
方法：选取2013年12月～2014年12月在我院住院治疗的晚期结直肠癌患者作为实验组，实验组患者采取放化疗联合DC-CIK细胞疗法进行治疗，同时选取2012年12月～2013年12月在我院住院治疗的晚期结直肠癌患者作为对照组，对照组患者采取放化疗治疗，并比较两组患者近期临床效果以及1年无病生存率。
结果：实验组患者其RR和1年生存率分别为68.0%和88.0%，对照组患者RR和1年生存率分别为39.6%和66.7%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。
结论：DC-CIK细胞疗法在治疗晚期结直肠癌方面其临床效果明显，该方法可有效提高患者近期生存质量和远期生存率。
【关键词】晚期结直肠癌；树突状细胞联合细胞因子诱导杀伤细胞（DC-CIK）；近期临床效果；远期生存率【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）16-0230-02结直肠癌是临床上一种较为常见的恶性肿瘤疾病，是世界第四位致死肿瘤疾病。
近几年来，随着大家饮食习惯变化，结直肠癌疾病的发病率呈现出不断升高的趋势[1]。
目前临床上治疗结直肠癌疾病的首选方法为手术治疗，然而其临床治疗效果不理想。
细胞免疫治疗已经成为治疗癌症的一种重要方法，特别是对晚期结直肠癌患者具有较好疗效。
本文对2013年12月～2014年12月在我院住院治疗的晚期结直肠癌患者采取放化疗联合树突状细胞联合细胞因子诱导杀伤细胞（DC-CIK）细胞疗法进行治疗，其临床效果较好。
现将其报道如下。
1.资料和方法1.1 临床资料选取2013年12月～2014年12月在我院住院治疗的50例晚期结直肠癌患者作为实验组，同时选取2013年12月～2014年12月在我院住院治疗的48例晚期结直肠癌患者作为对照组。
树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞对胃癌细胞杀伤作用_江凤翔
胞联合 C IK 细胞体外杀伤人胃癌细胞株 (MNK-45、MNK-28、SG-7901)的 活性。结果 DC 与 CIK 细 胞共培养 后得到 的细胞 群高表
达 CD 3+ CD 56+ , 平均值 达到 ( 56. 74 ? 7. 63)% 。通过彼此相互 作用诱导出的细胞群 体对胃癌细胞株 M NK-45、M NK-28、SG-7901有
1. 上海交通大学医学院附属瑞金医院 消化内科, 上海 200025; 2. 中国科学院上海生命科学研究所
=摘要 > 目的 探讨树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞 对胃癌细胞 的杀伤作用。 方法 采 用胃癌患 者自身血液 中单个核
细胞 ( per iphera l b lood m ononuclear cells, PBM C), 经体外诱导分别扩增出 DC 和 C IK 细胞, 二者共同培养后, 利用 M TT 法检测 DC细
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胃肠病学和肝病学杂志 2007年 12月第 16卷第 6期 Chin J G astroenterolH epato,l D ec 2007, V o .l 16, N o. 6
树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞对胃癌细胞杀伤作用
江凤翔 1, 吴云林 1, 吴涤梵2, 吴 巍 1, 黄 玮 1, 刘 今2, 张尚权 2, 乔敏敏 1, 章永平1
胃肠病学和肝病学杂 志 2007年 12月 第 16卷第 6期 Chin J G astro entero lH epato ,l D ec 2007, V o.l 16, N o. 6
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养 2 h。 收集非黏附性细胞, 用 AM I-V 培养液调整细胞浓
度为 1 @ 106 /m ,l 添加 IFN-C1 000 U /m ,l 37 e 5% CO 2 条件下培养 24 h, 将 非黏附细 胞移入经 抗 CD3 单抗 ( 10 Lg /m ,l 5 m l)包被过的 100 m l培养瓶中。再添加 rh- IL-B、rhIL-2, 使 两者终 浓度 分别 为 100 U /m 、l 300 U /m ,l 继续培养 48 h后, 用 C IK 细胞培养液 ( 含 IL-2 300 U /m l)调整细胞浓度为 5 @ 105 /m l继续培养, 每 2 d计数一次并稀释至 5 @ 105 /m l再培养。 1. 2. 2 DC 的诱导和扩增: 在上述留有黏附细胞的培 养瓶中, 加含 1 000 U /m l GM-CSF 和 500 U /m l IL-4的 DC 培养液 ( 20 m l/瓶 ) ; 37 e 5% CO2 条件下培养 5 d, 并加入 TNF-A使其终浓度为 200 U /m l继续传代培养 7 d。将非黏附细胞移出, 更换新鲜 DC 培养液, 获得 成熟的 DC进行表型分析。 1. 2. 3 DC 和 C IK 细胞共培养: 将分别诱导培养 7 d 的 DC 与 C IK 细胞 1B5混合后, 按 5 @ 105 /m l浓度再培 养 14 d, 收集 DCC IK 细胞加入 2 g人体血清白蛋白, 置 入 0. 9% 氯化钠 200 m l注射液中备用。 1. 3 DC、DCC IK细胞形态测定 1. 3. 1 DC 扫描电镜标本制备: 取 DC 培养液 0. 5 m ,l 细胞密度为 1 @ 105 /m l, PBS洗涤 2 次, 离心 1 000 r / m in, 10 m in, 以 PBS 0. 25 m l重悬, 加样于多聚赖氨酸 包被玻片, 室温下静置 10 m in, 用 3% 戊二醛 4 e 固定 2 h; 用 1% 锇酸 4 e 固定 1 h; 梯度酒精脱水、临界干燥 法干燥后镀膜, 电镜下观察。 1. 3. 2 DC 细胞 HE 染色制备: 取 DC 培养液 0. 5 m ,l 细胞密度约 1 @ 105 /m ,l PBS 洗涤 2次, 离心 1 000 r / m in, 10 m in, 以 PBS 0. 25 m l重悬, 加样于多聚赖氨酸 包被玻片, 室温下静置 10 m in; 以缓慢流动 PBS 轻洗 玻片, 95% 酒精固定 15 m in; PBS浸洗 1 m in, 苏木精染 色 6 m in; 水浸洗, 盐酸酒精溶液分色 5 s; 水浸洗, 淡氨 水细胞核蓝化 4 m in; 水浸洗, 伊红染液染色 6 m in; 水 浸洗, 梯度酒精脱水; 二甲苯透明, 封片; 光镜下观察。 1. 4 细胞表型分析 原理为应用 F ITC 标记抗人 CD 分子单抗与 DCC IK 细胞表面 CD 结合, 测试体外诱导 培养的 DCC IK 细胞 CD 3+ CD56+ 的百分率。取一定体 积的细胞 (细胞总数为 1 @ 106 /m l) 悬液于流式细胞仪 测试管中, 离心, 弃上清液, 保留细胞。按照美国 Becton D ick inson 公 司 的标 记 抗体 使用 说 明, 将 抗人 的 CD3-F ITC、抗 CD56-PE 加入测 试管中, 混匀, 4 e 30 m in, 离心 3 m in, 用 PBS洗涤细胞 3次, 悬浮于 0. 5 m l PBS中, 流式细胞仪测试。 1. 5 DCCIK 细胞毒活性检测 取培 养 13 d的 DCC IK 细胞、C IK 细 胞作 为效应 细胞, MNK45、MNK28、 SGC7901 作 为 靶 细 胞。 取 对 数 生 长 的 MNK45、
树突状细胞在肿瘤免疫和免疫治疗中的研究进展
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（１４）：２５４３－２５４７
【指示性摘要】树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣｓ）是一类特殊的抗原呈递细胞，在先天和适应性免疫应答的启 动和调节中起关键作用。了解 ＤＣｓ的功能以及肿瘤微环境对 ＤＣｓ的影响，有助于开发新的癌症治疗策略。 通过调节 ＤＣｓ的功能改善肿瘤免疫治疗的疗效是目前研究的热点。大量研究表明，靶向肿瘤微环境中的 ＤＣｓ 是癌症治疗极具前景的方法。本文重点讨论 ＤＣｓ在肿瘤免疫中的主要功能及靶向 ＤＣｓ在癌症中的治疗潜 力。 【关键词】树突状细胞；肿瘤微环境；免疫应答；免疫治疗 【中图分类号】Ｒ７３０．５１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．１４．０３２ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）１４－２５４３－０５
2024年教师资格之中学数学学科知识与教学能力综合试卷
2024年教师资格之中学数学学科知识与教学能力综合试卷单选题（共200题）1、《义务教育数学课程标准(2011年版)》提出，应当注重发展学生的数感、符号意识、空间观念、几何直观、数据分析观念、运算能力、推理能力和( )A.探索性学习B.合作交流C.模型思想D.综合与实践【答案】 C2、定量检测病人外周血免疫球蛋白常用的方法是（）A.间接血凝试验B.双向琼脂扩散C.单向琼脂扩散D.外斐试验E.ELISA【答案】 C3、动物免疫中最常用的佐剂是A.卡介苗B.明矾C.弗氏佐剂D.脂多糖E.吐温-20【答案】 C4、《普通高中数学课程标准(实验)》设置了四个选修系列，其中选修系列l是为希望在人文社会科学等方面发展学生而设置的，下列内容不属于选修系列1的是( )。
A.矩阵变换B.推理证明C.导数及应用D.常用逻辑用语【答案】 A5、属于Ⅲ型变态反应的疾病是A.类风湿关节炎B.强直性脊柱炎C.新生儿溶血症D.血清过敏性休克E.接触性皮炎【答案】 A6、对脾功能亢进的诊断较有价值的检查是（）A.全血细胞计数B.骨髓穿刺涂片检查C.脾容积测定D.血细胞生存时间测定E.尿含铁血黄素试验【答案】 D7、动物免疫中最常用的佐剂是A.卡介苗B.明矾C.弗氏佐剂D.脂多糖E.吐温-20【答案】 C8、创新意识的培养是现代数学教育的基本任务，应体现在数学教与学的过程之中，下面表述中不适合在教学中培养学生创新意识的是（）。
A.发现和提出问题B.寻求解决问题的不同策略C.规范数学书写D.探索结论的新应用【答案】 C9、关于PT测定下列说法错误的是A.PT测定是反映外源凝血系统最常用的筛选试验B.口服避孕药可使PT延长C.PT测定时0.109mol/L枸橼酸钠与血液的比例是1：9D.PT的参考值为11～14秒，超过正常3秒为异常E.肝脏疾病及维生素K缺乏症时PT延长【答案】 B10、教学方法中的发现式教学法又叫（）教学法A.习惯B.态度C.学习D.问题【答案】 D11、编制数学测试卷的步骤一般为（）。
造血干细胞研究进展
造血干细胞研究进展摘要：造血干细胞是具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体,在人体造血系统中起着至关重要的作用。
本文介绍了造血干细胞的生物学特征、表面标志以血干细胞在干细胞移植、细胞治疗和基因治疗等方面的临床应用和前景。
造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)又称多能干细胞,是存在于造血组织中的一群原始造血细胞。
也可以说它是一切血细胞的原始细胞,即由造血干细胞定向分化、增殖为不同的血细胞系,并进一步生成血细胞。
人类造血干细胞首先出现于胚龄第2～ 3周的卵黄囊,在胚胎早期(第2～ 3月)迁至肝、脾,第5个月又从肝、脾迁至骨髓。
在胚胎末期一直到出生后,骨髓成为造血干细胞的主要来源。
造血干细胞是干细胞中研究最早、最多、最深入的一种,近年来在造血干细胞的多个研究领域均取得了重要进展。
1 造血干细胞的发现造血干细胞的发现源于第二次世界大战后放射医学的研究， Jacobson 等[1-3]发现小鼠与豚鼠的脾脏与骨髓中存在有一类细胞，即造血干细胞，能够重建经致死剂量射线照射过的小鼠与豚鼠的造血系统。
随着单克隆抗体技术与流式细胞分选技术的出现，人们利用多种针对细胞表面抗原的抗体组合，分离到相对较纯的小鼠与人骨髓与胚胎组织中的造血干细胞与造血前体细胞群(hematopoietic progenitorcell)。
其中，美国斯坦福大学 Weissman 实验室在分离与鉴定小鼠与人的造干细胞方面所做的工作最为杰出[4-9]。
长期以来，对于造血干细胞是由多种不同的、可以分化成不同种类成熟细胞所组成，还是由一类可以分化成所有造血系统成熟细胞所组成，人们存有争论。
直到 1996 年，Osawa 等[10]通过单个细胞移植的方法，验证了一个造血干细胞就可以重建机体整个的造血系统，才结束了对于这一问题的争论。
2 对小鼠造血干细胞的早期发生的研究造血干细胞的发生到目前为止，人们对于小鼠造血干细胞的早期发生研究得相对较多。
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抗肿瘤联合
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以细胞因子体外诱导获得 Ｄ Ｃ和 Ｃ Ｋ， Ｉ 分别行皮下注射和静脉输 注 ； 治疗过程 中观察不 良反 应及安全性 ； 治疗 前、 后进 行 Ｔ细胞亚群、 细胞因子水平 、 肿瘤坏死因子 、 微小残 留病灶 、 血常规 、 骨髓涂片和融合基 因等方面检测 ， 评估疗效 。结
果： 骨髓达 出现低热 ， 自行 消褪 ， 仅 例 可 安全性 良好 ； 所有患者治疗结束后 均 处于血液学和遗传学缓解状态 ， Ｔ细胞亚群 、细胞因子水平 、肿 瘤坏死 因子和微小残 留病灶检测取得满意结果 ； Ｃ Ｄ、
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天津医药 ２ １ ０ ０年 ｌ 月 第 ３ １ ８卷 第 ｌ 期 １
９ ６７
树突状 细胞 、 细胞 因子诱导 的杀伤细胞用于 急性 白血病治疗 的研究
邓 琦 白 雪 李玉 明
摘 要 目的： 探讨树突状 细胞（ Ｃ） Ｄ 和细胞 因子诱导 的杀 伤细胞（ Ｉ 应用 于急性 白血病 （ Ｌ 清除微小 残留病 ＣＫ） Ａ） （ Ｄ） ＭＲ 的方法 、 疗程 、 安全性和疗效 。方法 ：４例共 ４ 例 次 Ａ ３ ５ Ｌ患者均通过血 细胞单采获得 自体外周血单个核细胞 ，
ＣＫ治疗同时可促进化疗后骨髓造血功能的恢 复。 Ｉ 结论 ： Ｃ ＣＫ用于清除 Ａ Ｄ 、Ｉ Ｌ残留灶的治疗 ， 安全有效 ， 良反应少 ， 不
短 期疗 效 肯 定 。
关键词 白血病， 髓样 ， 急性 白血病， 巴样 淋
化疗 方 案 生 物疗 法
树 突细胞
杀伤 细胞
细胞因子类
肿 瘤， 残余
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