有毒中药的风险管理

有毒中药的风险管理中国中医科学院西苑医院翁维良2009.8“药即是毒”•医师治病是“聚毒药以供医事”•根据病情选择大毒、中毒、小毒的药根据病情选择大毒中毒小毒的药物•“毒”有治疗作用，也会产生不良反应。

•东汉时期（公元二世纪）的《神农本草经》是我国现存最早的中药学专著。

全书分为三卷，记载药物365种•书中根据中药的功能与毒性，将药物分为上、中、下三品分为上中下三品上品种有补益作用“无毒可•120种，有补益作用，“无毒，可久服久服”•中品120种，治病补虚，“无毒有毒，斟酌其宜斟酌其宜”专•下品125种，专治病，“多毒，不可久服”已经指出治病的药物多有毒“毒”•已经指出治病的药物多有毒，“毒”是我国古代对不良反应的统称•李时珍的《本草纲目》（公元1590年）收载药物1892种•标明有毒中药312种，按毒性大小分为大毒、有毒、小毒、微毒四种有毒中药•我国药典分为大毒、有毒、小毒三级标准，便于临床用药时根据病人体质病情用便于临床用药时根据病人体质、病情、用药时间来选择适当的药物与剂量。

为了使分级更具体化，可以参照中药临床中毒症分级更具体化可以参照中药临床中毒症状表现的程度、半数致死量、有效量与中毒量的距离、一次服中毒量的大小、中毒毒量的距离次服中毒量的大小中毒潜伏期的长短，对有毒药进行分级。

中药毒性分级指标项目大毒有毒小毒1.中毒症状十分严重严重一般脏器损害重要脏器重要脏器不易损害脏器用量较大引起死亡死亡死亡不易死亡<5g/kg5g~15g/kg16g~50g/kg 2.LD503.有效量与中毒量距离十分接近较远很远4.成人一次服用中毒量<3g3g~12g13g~20g5.中毒潜伏期<10分钟10~30分钟>30分钟中华人民共和国药典（2000年版）•小毒：雷公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲艾叶北根大戟吴茱萸小叶莲、艾叶、北豆根、红大戟、吴茱萸、苦木、苦杏仁、南鹤虱、鹤虱、蛇床子、猪牙皂、草乌叶、鸦胆子、重楼、急性子、猪牙皂草乌叶鸦胆子重楼急性子绵马贯众、蒺藜、丁公藤、水蛭、地枫皮、两面针。

两面针•有毒：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、制川乌、天南星、木鳖子、关木通、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎虫、罂粟壳、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京两头尖附子苦楝皮金钱白花蛇京大戟、蕲蛇、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、蓖麻子、蟾加皮洋金花常山商陆蓖麻子蟾酥、硫黄、雄黄。

•大毒：川乌、马钱子、天仙子、巴豆、巴霜羊花草乌蝥粉豆霜、闹羊花、草乌、斑蝥、红粉。

1988年颁布的毒性中药•红砒、白砒、生马钱子、生川乌、生草乌、白附子半夏南星斑生白附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生蒲黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、生蒲黄生千金子生天仙子闹羊花雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄金花红粉轻粉雄黄•有毒中药毒性强烈，安全剂量小，极易引起不良反应与药源性疾病。

神经系统为主的毒性反应•主要症状：口唇、肢体或全身麻木，眩晕，头痛瞳孔缩小或扩大对光反射钝或头痛，瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝或消失，严重者可见烦躁不安，牙关紧闭、抽搐、惊厥，语言不清或障碍，嗜睡，意抽搐惊厥语言不清或障碍嗜睡意识模糊，昏迷等。

包括腰圆形头晕、头痛、惊厥、震颤麻痹、血栓栓塞病、意识丧失惊厥震颤麻痹血栓栓塞病意识丧失等。

•有关中药：马钱子、川乌、草乌、附子、蟾酥、雪上支蒿、甜瓜蒂、蓖麻子、北蟾酥、雪上一支蒿、甜瓜蒂、蓖麻子、北豆根、广豆根、苦参、天南星、苦杏仁、白果、三分三、天仙子、麻黄、细辛、苦白果三分三天仙子麻黄细辛苦楝皮、朱砂、华山参、洋金花、藜芦、雷公藤、莨菪、枇杷仁、马桑、黄药子、鱼公藤莨菪枇杷仁马桑黄药子鱼胆、商陆、望江南子、砒霜、钩吻、狼毒、七叶一枝花、八角枫根、甘遂、石榴皮、全蝎、昆明山海棠、闹羊花、蜈蚣•中成药舒筋活血丸、舒筋活络丹、龙虎丸、川楝片舒风定痛丸强力补九转回川楝片、舒风定痛丸、强力补、九转回生丹、荆芥油丸、小活络丹、六神丸等。

主要成分是生物碱（雷公藤碱莨菪碱）•主要成分是生物碱（雷公藤碱，莨菪碱）皂等。

循环系统为主的毒性反应•临床表现：心悸、怔忡、胸闷、发绀、面色苍白四肢厥冷音低钝减弱压色苍白、四肢厥冷、心音低钝减弱、血压下降或升高等；包括这种药源性心律失常、心率过快或过慢、传导阻滞、各种早搏、心率过快或过慢传导阻滞各种早搏房颤，房性或室性心动过速、甚至室颤，心功能不全、高血压、低血压、猝死。

心功能不全高血压低血压猝死引发反应的有关中药•万年青、夹竹桃、北五加皮、福寿草、罗布麻、川乌、草乌、附子、蟾酥、雪上一支蒿、洋金花、莨菪、华山参、杜鹃、铃支蒿洋金花莨菪华山参杜鹃铃兰、山豆根、苦杏仁、麻黄、雷公藤、鱼胆、斑蝥、商陆、藜芦、七叶一枝花、八胆斑蝥商陆藜芦七叶枝花八角枫根、了哥王、天仙子、石榴皮、龙葵、白花丹、瓜蒂、朱砂、芫花、苍耳子、苦楝皮、昆明山海棠、闹羊花、细辛、钩吻、常山、番泻叶•中成药：牛黄清脑片、穿心莲片、麻黄素片活壮筋丹脑灵素止咳丸止痛片、活血壮筋丹、脑灵素、止咳丸、止痛丹、牛黄解毒丸、复方宣乌片、小活络丹、木瓜丸、诺肝泰片、六神丸、百宝丹等。

•化学成分：强心苷（洋金花、万年青、夹竹桃）、乌头生物碱、山豆根生物碱、黄竹桃乌头生物碱山根生物碱黄酮、蝙蝠革碱、皂苷、蟾酥类毒呼吸系统为主的毒性反应•临床表现：呼吸急促、咳嗽咳痰、哮临床表现：呼吸急促咳嗽咳痰哮喘、呼吸困难、咳血、紫绀等。

包括药源性支气管炎、支气管哮喘、肺炎、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭等。

•引发反应的中药：苦杏仁、桃仁、白果、川乌草乌附子闹羊花雷公藤商川乌、草乌、附子、闹羊花、雷公藤、商陆、三分三、黄药子、樱桃核、枇杷仁、李子仁、大枫子、鱼胆、鱼腥草、山豆根、李子仁大枫子鱼胆鱼腥草山豆根雄黄、鹅不食草、钩吻、博洛回、万年青、马钱子、甘遂马钱子甘遂•以及含有上述成分的中成药：消咳喘、复方甘草片、牛黄清脑片、风湿骨痛丸•主要成分：生物碱、氰苷、硫化砷等消化系统为主的毒性反应•临床表现：口干口苦、恶心呕吐、食欲不振嗳气流涎腹胀腹痛腹泻便秘振、嗳气流涎、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、黑便、黄疸、肝区疼痛、肝肿大、肝功能损害，甚至死亡。

包括药源性食道炎、胃损害甚至死亡包括药源性食道炎胃炎、肠炎、溃疡病、消化道出血、药物性肝炎、肝细胞损害、肝坏死肝炎肝细胞损害肝坏死•引发反应的中药：瓜蒂、巴豆、芫花、夹引发反应的中药瓜蒂豆芫花夹竹桃、蟾酥、苦杏仁、白果、黄药子、朱砂、砒霜、洋金花、照山白、川乌、草乌、砂砒霜洋金花山白川乌草乌附子、雷公藤、广豆根、北豆根、苦楝皮、斑蝥、鱼胆、土沙苑子、三分三、蓖麻子、枇杷仁、万年青、益母草、牵牛子、狼毒、了哥王、土鳖虫、石榴皮、龙胆、龙葵、白屈菜、瓜蒂、远志、苍耳子、威灵仙、射干、鹅不食草、山慈姑、穿心莲•以及含有上述成分的中成药：穿心莲内酯、克银丸白蚀丸癃闭舒胶囊复方宣乌克银丸、白蚀丸、癃闭舒胶囊、复方宣乌片、安络丸、消咳喘、砒枣散、舒筋活血丸、牵正散、雷公藤糖浆、三黄片、大活丸牵正散雷公藤糖浆三黄片大活络丹、六神丸•主要成分：生物碱、强心苷、斑蝥素、益主要成分生物碱强苷斑蝥素益母草碱。

泌尿系统为主的毒性反应•临床表现：尿量减少，甚至尿闭或尿频量多腰痛肾区叩击痛浮肿排尿困难多，腰痛、肾区叩击痛、浮肿、排尿困难或尿道灼痛，实验室检查，尿中红细胞、蛋白、管型，氮质血症或有代谢性酸中毒。

蛋白管型氮质血症或有代谢性酸中毒包括药源性血尿、尿潴留、肾功能障碍，甚至尿毒症、急性肾功能衰竭等甚至尿毒症急性肾功能衰竭等•引发反应的中药：马兜铃、青木香、天仙藤广防细辛蓖麻子苍耳子斑藤、广防己、细辛、蓖麻子、苍耳子、斑蝥、朱砂、轻粉、三仙丹、红升丹、白降丹、砒霜、雄黄、关木通、雷公藤、千年丹砒霜雄黄关木通雷公藤千年健、麻黄、土贝母、鱼胆、土牛膝、大金牛草、马钱子、巴豆、白花丹、芫花、芦牛草马钱子巴豆白花丹芫花芦荟、昆明山海棠、金不换、牵牛子、海马、北豆根、苦楝皮北根苦楝皮•以及含有上述成分的中成药：速效伤风胶囊复方斑蝥散牛黄解毒片肾病四味囊、复方斑蝥散、牛黄解毒片、肾病四味片、小儿速效感冒片、丁香油、中华跌打丸、六神丸、地奥心血康、清开灵注射液丸六神丸地奥心血康清开灵注射液等。

•主要成分：生物碱、苷类、黄酮、汞、砷、主要成分生物碱苷类黄酮汞砷铅、马兜铃酸血液系统为主的毒性反应•临床表现：倦怠乏力、头晕心悸、发热、口舌溃疡、皮肤紫斑、紫癜、齿龈出血、鼻出血、血尿、便血及白细胞减少，粒细鼻出血血尿便血及白细胞减少粒细胞缺乏，血小板减少，弥漫性血管内凝血等。

包括药源性急慢性粒细胞缺乏，血小等包括药源性急慢性粒细胞缺乏血小板减少性紫癜，过敏性紫癜，缺铁性贫血，溶血性贫血，再生障性贫血•引发反应的中药：洋金花、芫花、山慈菇、野百合天花粉斑蝥狼毒葛根素野百合、天花粉、斑蝥、狼毒、葛根素、板蓝根、土牛膝、大金牛草、山大力、广防己天花粉青风藤轻粉铅丹赭防己、天花粉、青风藤、轻粉、铅丹、赭石中有滴藤等•中成药有十滴水、雷公藤片、云南白药等•主要成分：强心苷、黄酮苷、斑蝥素、狼毒、白藜芦醇苷等。

生殖系统的毒性反应•临床表现：男性阴茎勃起障碍所致早泄、阳萎性欲减退乳房女性化精子减少阳萎，性欲减退，乳房女性化，精子减少等；女性月经失调，功能性子宫出血，流产，胎儿发育异常，死胎等。

包括药源性产胎儿发育异常死胎等包括药源性性机能障碍，不孕，不育，畸胎等。

•引起不良反应的常见中药：雷公藤引起精子减少；人参引起男性乳房女性化乳房子减少；人参引起男性乳房女性化、乳房痛；甘草引起阳痿；非哺乳期妇女泌乳、月经失调；冬虫夏草西洋参引起月经紊月经失调；冬虫夏草、西洋参引起月经紊乱半夏引起流产、畸胎；雄黄造成死胎等。

有毒中药的风险管理•药物警戒WHO的定义为物戒•药物警戒是发现、评估、理解和预“药物警戒是发现评估理解和预防药物不良反应或任何其他与药物相关问题的科学和活动”关问题的科学和动有毒中药风险管理目标•有毒中药风险管理是一项卫生管理专家、有毒中药险管药师行制药企业以及临床医师之间的共同行动。

•有毒中药新药商品化后,在上市的整个生命周期中,必须接受利/弊的评价;即风险管理是一项严格监测该有毒中药新药在不同人群中利与弊的基本任务。

群中利与弊的基本务有毒中药新药第次评价是在上市后第3年;•新药第一次评价是在上市后第第二次评价是在第7年有毒中药风险管理目标•对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管市理•对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除•不能消除的应采取相应的警告措施有毒中药风险管理目标•为社会大众、药政单位、医疗单位及预防保健机构提供选择最佳有毒中药用药方案依据•有助于医疗、预防、药政、医疗保险的人群合理、安全、经济有效用药决的人群合理安全经济有效用药决策有毒中药的风险管理的问题•1.有毒中药的炮制、生产工艺减毒增效、质有毒中炮生产艺毒控制问题量控制问题•2.不合理用有毒中药问题•3.有毒中药治疗错误问题3•4.缺乏有毒中药有效的报告制度问题•5.缺乏依据的有毒中药扩大用药适应症问题•6.有毒中药慢性中毒病例报告问题•7.与有毒中药相关的病死率的评价问题•8.有毒中药的滥用与错用问题有毒中•99.有毒中药与化学药物相互作用问题•10有毒中药和食品的不良相互作用问题•11.有毒中药风险/效益评估方法问题有毒中药的风险管理•有毒中药生产、质控、运输、销售的监控•改善有毒中药应用相关的临床监护及用药安全•改善与有毒中药相关的健康问题•评价临床有毒中药安全用药的效益与风险•加强有毒中药药物警戒的教育、培训及广加强有毒中药药物警戒的教育培训及广大公众的有效交流•促进有毒中药临床合理使用•早期发现未知(新的)严重不良反应和药物相早期发现未知(新的)严重良反应和药物相互作用,提出新信号;•监测有毒中药不良反应的动态及其发生率;•确定风险因素探讨确定风险因素,探讨有毒中药不良反应的机制;•对有毒中药的风险/效益进行定量评估、分的风险/效益进行定量评估分析;将息馈相关管•将全部信息进行反馈,改进相关监、管、用的法律、法规;有毒中药风险管理措施一.上市有毒中药安全性的评价市有毒中安全性价有毒中药不良反应自发报告收集有毒中药不良事件自发报告收集主动监测某类有毒中药的不良反应或不良事件有毒中药高危品种的重点监测有毒中药导致致死事件调查二.有毒中药合理使用有毒中药合理使用--正确的辩证有毒中药合理使用--正确的时间有毒中药合理使用--正确的剂量有毒中药使用合理--正确的药物有毒中药合理使用--正确的给药途径有毒中药合理使用--正确的病人三.有毒中药使用药物经济学考核指标相关部门主动组织的针对性药物经济学评价国内外公开发表的药物经济学评价结果有毒中药使用有效性与经济性的权重综合考虑和取舍提供候选药的药物经济学评价报告制定《有毒中药药物经济学评价指南》制定《有毒中药使用经济学研究指导原则》四.制订有毒中药治疗指南或临床路径•制订有毒中药临床治疗指南或临床路径有毒中药指或路径制符中•有毒中药指南或路径制订要符合中医理论•有毒中药指南或路径制订要有循证评价基础，确有疗效，安全性有保障•避免不合理使用有毒中药•充分考虑效益/风险五.制订有毒中药治疗需求目录•制订有毒中药治疗需求目录，审批有毒中药根据需权衡险效药要根据需要，要权衡风险/效益•企业研发含有毒中药时应全靣考查处方组成处方合理性、前期工作基础、安全性、成处方合理性前期工作基础安全性有效性、市场需求等六.举办有毒中药治疗培训、研讨把有毒中药继续教育作为基本要求把有毒中教育作本提高医药人员对有毒中药的认识医师应树立风险/效益评估意识合理使用有毒中药按说明书用药使用有毒中药要密切观察老、幼慎用七.建立有效的有毒中药信息交流•由管理部门定期、不定期的发布有毒中药生产、流通、使用、安全性等信息。