地塞米松的化学制备

地塞米松的化学制备地塞米松（dexamethasone），异名：德沙美松;氟甲强的松龙;氟甲去氢氢化可的松;氟美松;甲氟烯索,地塞米松，Acidocont, Deronil, Dexacortal, dexametona, Flumeprednisolon等。

又叫德沙美松、氟甲强的松龙是抗炎、抗过敏药物。

主要作为危重疾病的急救用药和各类炎症的治疗。

肾上腺皮质激素类药。

具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，主要用于治疗严重细菌感染和严重过敏性疾病、各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等。

1958年，Arth与Oliveto等分别合成了地塞米松，1960年Merck & Co.生产地塞米松磷酸钠，至今，上市的地塞米松衍生物已达12种以上。

地塞米松的化学结构为泼尼松龙的B环9α位引入氟原子，D环16α位引入甲基；9α氟及16α甲基均使其抗炎活性显著增强，而16α甲基则显著地降低了地塞米松的水钠潴留副作用。

地塞米松与泼尼松龙的临床生物等效剂量比为0.75:5，生物半衰期为36-54小时，列为长效糖皮质激素。

地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广泛应用于各科治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。

地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，近十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松临床用药量逐年增加，至今我国已成为世界上最大的地塞米松市场。

地塞米松的化学结构为泼尼松龙的B环9α位引入氟原子，D环16α位引入甲基；9α氟及16α甲基均使其抗炎活性显著增强，而16α甲基则显著地降低了地塞米松的水钠潴留副作用。

地塞米松与泼尼松龙的临床生物等效剂量比为0.75:5，生物半衰期为36-54小时，列为长效糖皮质激素。

地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广泛应用于各科治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。

地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，近十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松临床用药量逐年增加，至今我国已成为世界上最大的地塞米松市场。

地塞米松与氯化钙、磺胺嘧啶钠、盐酸四环素、盐酸土霉素、苯海拉明、氯丙嗪、异丙嗪、酚磺乙胺、盐酸普鲁卡因、氢溴酸莨菪碱等配伍易出现混浊或沉淀使药物失效；与水杨酸钠类药物合用可增加其毒性。

【临床应用】：本药作用特点与泼尼松龙相似，还可用于预防新生儿呼吸窘迫综合征、降低颅内高压、诊断库欣综合征(包括病因鉴别诊断)等。

【药理】：1药效学本药为人工合成的长效糖皮质激素，其抗炎、抗过敏作用比泼尼松更为显著。

本药每0.75mg的抗炎活性相当于氢化可的松20mg。

其水钠潴留作用和促进排钾作用很轻微，在糖皮质激素外用制剂中，本药与氢化可的松同属低效类。

余参见氢化可的松的相关内容。

2.药动学本药易自消化道吸收，也可经皮吸收。

地塞米松磷酸钠或醋酸地塞米松肌内注射后，分别于1小时和8小时后达血药浓度峰值。

本药血浆蛋白结合率低于其它糖皮质激素类药物(约为77%)，易于透过胎盘，且几乎未被灭活。

本药生物半衰期约190分钟，组织半衰期约为3日，65%以上的药物在24小时内随尿液排出，主要为非活性代谢产物。

HPLC法测定醋酸地塞米松片的含量目的：建立HPLC法测定醋酸地塞米松片的含量。

方法：采用Diamond C18色谱柱（5μm，4.6×150mm），柱温为室温，流动相：甲醇-水（70：30），流速为1ml/min ，检测波长：240nm，以峰面积计算。

结果：线性范围4～24μg/ml。

平均加样回收率为（103.2±3.2）%（n＝15）。

结论本法简便、快捷、灵敏，可作为醋酸地塞米松片质量控制的有效方法。

醋酸地塞米松为肾上腺皮质激素类药，《中国药典》2000年版醋酸地塞米松片的含量测定方法为紫外分光光度法，此法专属性不强，选择性较差，其结果可能受到片剂中其它辅料或添加剂的影响。

本文采用HPLC法测定其含量，现报道如下。

1 仪器与试药Waters高效液相色谱仪（515泵；996光电二极管矩阵检测器）；岛津UV-1601PC紫外分光光度计；醋酸地塞米松对照品（浙江仙琚制药股份有限公司提供，含量为99.30％，批号031008）；市售醋酸地塞米松片（规格：0.75mg/片）；甲醇(色谱纯，默克公司)，水为二次重蒸水。

2 方法与结果2.1 色谱条件色谱柱：Diamond C18（5μm，4.6×150mm），流动相：甲醇-水（70：30），流速：1ml/min，柱温：室温，检测波长：240nm，进样量：20μl。

在该色谱条件下，醋酸地塞米松保留时间为4.95min，2.2 溶液配制2.2.1 对照品储备溶液的配制精密称取醋酸地塞米松对照品约25mg，置于25ml容量瓶中，加入甲醇适量溶解，定容，摇匀，配成1mg/ml的对照品储备液。

2.2.2 标准曲线制备分别精密吸取上述储备液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6ml，置于25ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，配成4、8、12、16、20、24μg/ml的标准溶液。

取20μl进样，以醋酸地塞米松峰面积A对其浓度C进行线性回归，回归方程为C＝2.3×10－5A＋0.605697，r＝0.9997。

试验结果表明，在4～24μg/ml范围内醋酸地塞米松峰面积和浓度呈良好的线性关系。

2.2.3 供试品溶液的配制分别取供试品20片，精密称定，研细。

称取适量（相当于醋酸地塞米松3.75mg）置50ml容量瓶中，加入甲醇25ml，置50～60℃的水浴中保温10min，并不断振摇，放冷至室温，定容，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml容量瓶，加甲醇至刻度即得。

吸取20μl进样，以醋酸地塞米松峰面积A代入标准曲线计算供试品含量。

2.3 回收率试验精密称取已知含量的醋酸地塞米松供试品粉末适量（相当于醋酸地塞米松0.75mg），置于10ml容量瓶中，加储备液适量，加入甲醇5ml，置50～60℃的水浴中保温10min，并不断振摇，放冷至室温，定容，摇匀并过滤，精取续滤液0.8ml，置10ml 容量瓶中，加甲醇至刻度，用HPLC法进行测定，以实测值除以加入量计算加样回收率。

平均加样回收率为（103.1±1.5）%（n＝15）。

3 讨论《中国药典》采用紫外分光光度法测定醋酸地塞米松片的含量，美国药典则采用高效液相色谱法测定醋酸地塞米松片的含量。

参照美国药典的方法，本实验采用HPLC法测定醋酸地塞米松片的含量，醋酸地塞米松与杂质分离良好，且平均加样回收率为(103.2±3.2)％，方法可靠。

供试品HPLC色谱图在地塞米松色谱峰前存在片剂辅料杂峰，说明辅料在240nm处存在紫外吸收，可干扰醋酸地塞米松片含量的测定，导致紫外分光光度法测得的含量偏高，与HPLC法相差达15%。

用HPLC法测定片剂含量均低于含量限度（90%～110%），而用药典方法测定的结果则均合格，由此可见，在药典方法下其含量检测合格的样品，仍有可能不合格。

因此认为，药典所用醋酸地塞米松片含量测定方法有待改进。

本文所用HPLC法简便，快捷，灵敏，可作为醋酸地塞米松片质量控制的有效方法。

复方地塞米松乳膏的制备及质量控制目的制备以醋酸地塞米松和盐酸赛庚啶为主药的复方地塞米松乳膏剂。

方法以十二烷基硫酸钠为乳化剂制备乳膏；采用高效液相色谱法及紫外分光光度法分别测定乳膏中醋酸地塞米松和盐酸赛庚啶的含量。

结果乳膏剂质地均匀、细腻、粘稠度适中。

醋酸地塞米松平均含量为99．53％，平均回收率为99．o2％(RSD2．28％)；盐酸赛庚啶平均含量为100．43％，平均回收率为101．24％(RSD2．76％)。

结论该制剂性质稳定，无刺激性，是理想的医院制剂。

地塞米松磷酸钠温敏凝胶的制备目的：设计和制备地塞米松磷酸钠（dexamethasone sodium phosphate,DSP）温度敏感原位凝胶，为其局部应用奠定基础。

方法：优选处方，考察各种附加剂对胶凝温度的影响，调节基质浓度以得到适宜的胶凝温度。

采用差示扫描量热法（DSC）考察胶凝过程的热效应。

结果确定以泊洛沙姆407为基质制备DSP温敏凝胶，得到优化处方：质量分数分别为14.1%的泊洛沙姆407，0.2%的透明质酸，10%的甘油，15%的丙二醇和2%的DSP。

DSC测得其胶凝温度为26 ℃，而且胶凝过程热效应极低，焓变值为0.032 J·g-1·K-1。

结论：制备的DSP温敏凝胶在室温下为流体，在体温条件下可发生相变成为凝胶，值得进一步开发研究。

1 仪器与试药1.1 仪器Agilent 1100 LC；NETZSCH DSC 204差示扫描量热仪；恒温磁力搅拌器852型；不锈钢手提式压力消毒器。

1.2 试药DSP 原料（质量分数100.3％，天津天药药业股份有限公司赠送）；DSP对照品（中国药品生物制品检定所）；泊洛沙姆407 （Pluronic F127，P407，Sigma 公司）；透明质酸（MW ≥1.20 ×106，山东福瑞达生物化工有限公司赠送）；注射用甘油（汕头紫光古汉氨基酸有限公司）；甲醇为色谱纯，水为超纯水。

其他试剂均为分析纯。

2 方法和结果2.1 胶凝温度（gelation temperature，GT）的测定西林瓶中盛有待测溶液和磁力搅拌子，插入温度计。

将西林瓶放入冰水浴中，开启电磁搅拌，使水浴持续缓慢升温。

磁力搅拌子完全停止转动的温度即为GT，平行测定3次，取平均值。

2.2 基质的筛选曾以甘油明胶、淀粉甘油、明胶、果胶为基质，加热后虽可成粘度较低的溶液，但需冷却至体温以下才能成凝胶。

而且，加热后注射，不仅使用不方便，也会对注射部位造成损伤。

而P407具有受热反向胶凝的性质，即较低温度时为澄清溶液，可自由流动，但过了一定温度后粘度迅速增加，流动性迅速降低，很快转变成半固体透明凝胶；并且该凝胶可在固液两相间互变，当温度降低后又可转变成澄明溶液。

因此，确定以泊洛沙姆407为基质。

2.3 处方设计2.3.1 保湿剂和防腐剂以水分损失率为评价指标，单因素考察各种保湿剂乳酸、山梨醇、甘油、1,2丙二醇、聚乙二醇400和透明质酸的保湿效果。

分别配制含上述10%（质量分数，以下同）保湿剂的16% P407，称重记为G1；置于37 ℃水浴7天，取出称重记为G2。