氟伐他汀致转氨酶升高并横纹肌溶解1例

-药品不良反应-
氟伐他汀致转氨酶升高并横纹肌溶解1例
仇梦如1，2，吴明丽1
(1.济宁医学院附属医院，山东济宁272000；2.嘉祥县人民医院，山东嘉祥272400)
摘要：1例79岁女性患者因冠心病给予氟伐他汀，同时给予阿司匹林、氯吡格雷、富马酸比索洛尔、单硝酸异山梨酯治疗。

2月后出现双下肢无力伴疼痛、食欲不振，实验室检查：肌酸激酶(CK)50774U-L-1，谷丙转氨酶(ALT)706.9U-L-1，天门冬氨酸转氨酶(AST)1294U•L-1。

停用氟伐他汀，继续使用其他药物，并给予硫普罗宁及水飞蓟宾葡甲胺保肝治疗。

次日复查肌酸激酶38134U-L-1。

停药5d后下肢无力症状消失,7d后肌酸激酶2144U•L-1，谷丙转氨酶494.6U-L-1，天门冬氨酸转氨酶189U-L-1。

1个月及3个月后随访，转氨酶及心肌酶均基本恢复正常。

关键词:氟伐他汀；不良反应；转氨酶升高；横纹肌溶解
中图分类号：R969.3文献标识码:A文章编号：2095-5375(2021)04-0278-003
doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.016
Fluvastatin-induced hepatic enzyme elevation and rhabdomyolysis
Q/U Mengru1,2,JFU Mingli1
(1・4^liated Hospital of Jining Medical University,Jining272000,China;
2.People's Hospital of Jiaxiang,Jiaxiang272400,China)
Abstract：A79-year-old female patient with coronary heart disease received fluvastatin,meanwhile she was given as­pirin,hydroclopidogrel,bisoprolol fumarate and isosorbide mononitrate.The patient developed weakness and pain in double lower limbs with loss of appetite two months after the first boratory tests showed creatine kinase(CK)50774 U■L-1,alanine aminotransferase(ALT)706.9U■L-1,aspartate aminotransferase(AST)1294U•L-1.Fluvastatin was withdrawn and other drugs continued.Meanwhile tiopronin and silibin meglumine were given for liver protection treatment.
Laboratory tests showed CK38134U•L-1in the next day.After5days of fluvastatin withdrawn,the lower limbs weakness disappeared.Seven days after withdrawn,laboratory tests showed CK2144U•L-1,ALT494.6U•L-1,AST189U•L-1.
Both hepatic transaminase and myocardial enzyme basically returned to normal at one month and three months of follow-up after withdrawn.
Key words：Fluvastatin;Adverse reactions;Hepatic enzyme elevation;Rhabdomyolysis
1病例资料
患者，女,79岁，因心前区不适4月余，双下肢无力伴疼痛，进行性加重4d,于2018年6月16日入院。

2月前(2018年4月11日)因心前区不适诊断为冠心病，院外规律口服阿司匹林肠溶片100mg,每天1次，硫酸氢氯毗格雷片75mg,每天1次，富马酸比索洛尔片5mg,每天1次,氟伐他汀钠缓 释片80mg,每天1次，单硝酸异山梨酯片20mg,每天2次。

1月前(2018年5月15日)门诊复查，谷丙转氨酸(ALT)8.7 U-L-1,天门冬氨酸转氨酶(AST)19U-L-1。

患者既往无慢性肝病史,否认饮酒史。

入院体检：体温36.3心率78次/min,呼吸19次/ min,血压100/58mmHg，心肺听诊未见异常，双下肢无水肿。

实验室检查:尿常规白细胞1+,隐血1+,蛋白质2+；电解质:钾3.47mmol-L-1；心肌酶谱：肌酸激酶(CK)50774 U-L-1,肌酸激酶同工酶(CK-MB)719U-L-1,乳酸脱氢酶(LDH)2503U•L-1,a-羟丁酸脱氢酶(HBDH)2357 U•L-1；肝炎六项无异常。

结合患者肌酸激酶水平及症状,考虑为横纹肌溶解症，遂停用氟伐他汀,继续应用其他药物。

作者简介:仇梦如，女,研究方向：临床药学,E-mail：qiumengru321@
通信作者：吴明丽，女，主管药师,研究方向：临床药学,Tel：************,E-mail：wumingli322@
6月18日患者仍双下肢乏力，不能站立。

肝功能:ALT706.9 U-L-1,AST1294U•L-1,心肌酶：CK38134U-L-1,CK-MB664U-L-1,LDH2960U•L-1,HBDH2819U•L-1,血清肌钙蛋白I0.008ng-mL-1,肾功能无异常。

给予硫普罗宁0.2g,静滴，每天1次，水飞蓟宾葡甲胺片150mg,口服，每天3次治疗。

6月19日患者肉眼血尿,尿常规：隐血2+,蛋白质2+,葡萄糖2+o考虑为肌红蛋白尿，停用阿司匹林及氯毗格雷。

肝酶异常考虑为横纹肌溶解并发症，停用注射用硫普罗宁及水飞蓟宾葡甲胺片。

6月22日，患者可下床活动。

6月24日，肝功:ALT494.6U-L-1,AST189U-L-1；心肌酶谱：CK2144U•L-1,CK-MB65U-L-1,LDH2119U•L-1, HBDH2103U•L-1。

尿常规：隐血-,蛋白质-。

6月25日未再诉肌肉疼痛，饮食可。

6月28日病情好转出院。

院外继续服用单硝酸异山梨酯片，阿司匹林肠溶片，富马酸比索洛尔片。

7月20日随访,ALT12.3U-L-1,AST20U-L-1,CK 73U-L-1,CK-MB19U-L-1,LDH264U-L-1,HBDH209 U•L-1。

9月24日随访ALT11.5U-L-1,AST17U•L-1, CK55U•L-1,CK-MB17U-L-1,LDH187U•L-1,HBDH 148U•L-1。

2讨论
患者服用阿司匹林、氯毗格雷、氟伐他汀、富马酸比索洛尔、单硝酸异山梨酯等药物2个月后出现双下肢无力伴疼痛、茶色尿、食欲不振等症状，肌酶及转氨酶均显著升高，临床诊断横纹肌溶解症成立。

患者既往无肝病史，无饮酒史，肌钙蛋白I无异常，心电图无动态演变，且无心肌梗死症状，不支持疾病导致的肌酶及转氨酶异常，考虑为药物不良反应。

停用氟伐他汀、阿司匹林及氯毗格雷后患者血清CK及转氨酶水平即明显降低，肌肉无力、疼痛症状逐渐好转。

出院后恢复应用阿司匹林、比索洛尔及单硝酸异山梨酯，肌酶 及转氨酶亦正常。

而氯毗格雷常见不良反应有出血、腹泻、腹痛、消化不良等，亦未检索到国内外引起转氨酶升高的相关文献报道。

排除合并用药导致转氨酶升高和横纹肌溶解，因此考虑很可能为氟伐他汀所致。

氟伐他汀导致转氨酶升高和横纹肌溶解的机制尚不完全清楚，引起横纹肌溶解的药物因素包括血药浓度和亲脂性［1］。

该患者应用氟伐他汀钠缓释片80mg,每天1次，为中等强度的降胆固醇剂量［2］,绝大多数人耐受性均良好，不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，排除药物剂量过大导致。

氟伐他汀主要经CYP2C9代谢［3］，氯毗格雷在肝脏主要经CYP2C19途径代谢［4］,两种药物的代谢均有CYP2C8和CYP3A4参与［3,5］，但影响较小。

文献表明［6］，氯毗格雷对氟伐他汀的药代动力学未见明显影响，且二者在临床中被广泛联合用于冠心病的治疗。

比索洛尔在肝脏经CYP3A4代谢［5］，对氟伐他汀代谢影响甚微，亦未检索到二者存在相互作用的报道。

阿司匹林和硝酸酯类药物的代谢不涉及CYP450酶,很少有药动学相互作用,亦不存在药效学相互作用［5］O因此不支持药物相互作用引起的横纹肌溶解。

另外，从药物本身理化性质来看，氟伐他汀属于脂溶性他汀，脂溶性他汀容易透过细胞膜的脂质层，较水溶性他汀肌毒性发生率更高［7］O老年人体内脂肪/水比例增加，脂溶性药物易蓄积,药物清除减慢，可增加不良反应发生风险［5］O
Stroes等［8］总结了横纹肌溶解症发生的危险因素:①老年(>75周岁)女性;②体重指数低;③亚洲人种;④急性感染;⑤肝肾功能损伤;⑥内分泌系统疾病，如甲状腺功能减退、糖尿病等。

本例患者为79岁老年女性，体重指数(BMI)为18.7kg-m-2(BMI正常范围为18.5~24.9kg-m-2),接近正常值下限,均为横纹肌溶解症发生的自身危险因素。

氟伐他汀可以显著减少TC、LDL-C水平［2］，在冠心病的一级和二级预防中能显著降低发病率和死亡率［9］o查阅国内外文献，可见氟伐他汀引起转氨酶升高的报道［10-11］,亦有其引起横纹肌溶解的报道［12-13］,但氟伐他汀同时引起转氨酶升高和横纹肌溶解的病例未检索到。

本例患者在常规剂量下即出现转氨酶升高,同时合并横纹肌溶解症,CK最高值是正常值上限的254倍,在临床中比较罕见。

氟伐他汀引起转氨酶升高呈剂量依赖性［2］,临床表现为消瘦、食欲缺乏、黄疸、尿色加深等症状。

横纹肌溶解症是氟伐他汀最严重的不良反应，主要临床表现为血清CK水平升高，伴有肌痛、乏力和肌红蛋白尿［14］。

2018年美国胆固醇管理指南［15］推荐，接受他汀治疗的患者,一旦出现肌无力症状，应检测血清CK水平;怀疑出现 肝毒性时则检测转氨酶水平。

若CK连续检测呈进行性升高或转氨酶超过正常值上限3倍时,应减量或换用其他他汀。

虽然氟伐他汀引起横纹肌溶解发生率低，但一旦发生即为严重的不良反应［16］。

因此临床医师及药师应根据患者的具体情况，特别是老年女性患者,应进行易感因素评估，合并肝肾功能损伤、甲状腺功能减退及糖尿病时，选择合适的他汀品种及剂量,制定个体化用药方案，保证临床用药安全有效。

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