人类白细胞抗原等位基因与白癜风相关性研究进展

人类白细胞抗原等位基因与白癜风相关性研究进展
白癜风的病因、发病机制尚未完全明了。

有遗传学说、自身免疫学说、黑素细胞自身破坏学说、神经化学因子学说等，但均未定论［1］。

目前多数学者认为白癜风是一种多基因或多因素遗传疾病，研究表明，该病与人类白细胞抗原(HLA)具有明显的相关性［2］。

HLA复合体是多位点的共显性复等位基因系统，每个座位上的HLA基因均可编码一种特定的抗原成分，故具有高度多态性。

近些年来，随着分子生物学技术，尤其是随着聚合酶链反应(PCR)方法的广泛应用，使人们对HLA等位基因与白癜风的相关性作了许多有益的探讨。

白癜风与HLA-I类基因
HLA-类基因区包括HLA-A、B、C、E、F、G、H、J、K、L位点的等位基因，其中HLA-A、B、C、E、F、G座位是表达基因，HLA-H、J、K、L是假基因，无相应产物。

E和G座位无相应的HLA血清学特异性HLA-E、F、G基因可编码非多态性的类样抗原(或非经典类抗原)。

通常HLA-类基因主要指经典的A、B、C座位，它们具有相似的基因结构。

血清学方法及分子生物学方法的研究证实白癜风与HLA-Ⅰ类基因A、B、C及产物相关、HLA-A等位基因。

Lorini 等对美国高加索白癜风患者研究发现［3］，HLA-A3，Gm(3；23；5，10，11，13，14)表现型频率与白癜风呈正相关，它们在自身抗体阴性的患者中明显升高。

HLA-A3，Gm表现型阴性的患者比阳性的患者更易产生自身抗体。

家族史阴性患者HLA-A30、HLA2A31频率显著升高。

HLA-A30还与泛发型白癜风相关。

Al-Fouzan等采用微量细胞毒方法对40例科威特白癜风患者研究发现HLA-A19显著降低［4］，是保护基因。

这些发现说明白癜风与遗传免疫机制有关，独特的HLA表现型可能影响白癜风在人群中的表达。

王岩等报道中国北方汉族非节段型白癜风患者HLA-A10、A30+、31、B13、B15基因频率显著增高［5］。

张学军等研究发现中国汉族泛发型白癜风与HLA-A*2501［6］，-A*30，-B*13，-B*27，-Cw*0602等位基因呈正相关，与HLA-A*66呈负相关。

戴星等认为泛发型白癜风与HLA-A2，HLA-A3相关联，局限型与HLA-A3相关联。

HLA-B区等位基因，1980年Metzker等研究摩洛哥犹太白癜风患者首次证实HLA-B13与白癜风相关，而也门犹太白癜风患者HLA-BW35频率升高。

早期研究还显示HLA-B27频率在12岁前发病的白癜风患者频率显著升高，在排除了强直性脊柱炎。

Reiter病等其他系统性疾病HLA-2B27是一个有意义的标志。

Venkataram等报道［7］，家族史阳性的阿曼白癜风患者中均发现HLA-Bw4，而家族史阴性但有血缘关系的患者48%。

HLA-C区等位基因，家族史阴性非节段型白癜风患者HLA-Cw4 21.1%，家族史阳性5.0%。

HLA-Cw6与白癜风呈正相关，HLA-Cw6与儿童型白癜风相关，还与儿童型白癜风和泛发型白癜风相关［8］。

Venneker等发现HLA-Cw与荷兰裔白癜风患者显著相关［9］。

HLA-Ⅱ类基因与白癜风
HLA-Ⅱ类基因区十分复杂，主要位于D区，包括约30个基因座位，经典的类基因一般指HLA-DR、DP、DQ3个亚区，新近还确定了-DN、-DO、-DM 等3个亚区。

HLA-类分子是由分子量相近的A、B链组成异二聚体，双链皆由HLA-基因编码。

HLA-类基因产物仅在某些免疫细胞上表达，经常在成熟的B细胞，抗原呈递细胞(巨噬细胞和树突状细胞)，活化的T细胞上表达。

1983年，Foley
等首次报道美国白种人白癜风患者HLA-DR4大幅度升高。

1990年，Dunston等报道HLA－DR4与20岁之前发病和有自身免疫性疾病家族史相关。

荷兰后裔白癜风患者中发现HLA-DR4是正相关基因，而HLA-DR3是负相关基因。

HLA-DR6频率显著升高，同时认为HLA-DR6可能是高度免疫反应的一个标志。

阿曼白癜风患者40% HLA-DR7升高。

與限局型白癜风相比较，面部白癜风患者HLA-DR7显著升高。

1998年，Buc等采用PCR-RFLP技术研究斯洛伐克白癜风患者，发现与HLA-DRB1*0701明显相关。

Zamani等用PCR-SSOP方法检测荷兰白癜风的HLA-Ⅱ类基因，示DRB1*0400，*0901，*1300，DRB4*0101基因频率升高，而DRB1*1100降低，但经校正后，仅DRB4*0101差异有显著性。

Tastan等用PCR-SSP技术发现土耳其白癜风患者DRB1*03，DRB1*04和DRB1*07基因频率显著增高。

我国肖毅等报道，北方汉族白癜风与HLA-DRB1*070X(DR7)及HLA-DRB1*1201，2等位基因呈正相关，与HLA-DRB1*0301，2(17，18)(DR3)等位基因呈负相关。

吴文育等报道华东地区白癜风患者DRB1*09基因频率增高DRB1*11基因频率降低［10］，但经校正后差异无显著性。

白癜风有不同的临床类型，各类型间亦有异质性。

Venkataram曾报道阿曼人白癜风患者中，与限局型相比，肢端面部型HLA-DR7抗原频率明显增高。

王珺等报道中国北方汉族泛发型白癜风患者HLA-DRB1*0701/02和DRB1*1201/02基因频率显著增高［11］，而DRB1*0901和DRB1*11基因频率降低。

HLA-DQ区的等位基因，意大利无家族的白癜风患者DQw3升高。

Dw7是HLA-DQA、B链上的抗原决定簇，各由DQA1*0201和DQB1*0201编码。

HLA-DQB1*0201在白癜风患者0.3381，对照组0.2124。

但是HLA-DRB1*0701增长频率高于HLA-DQB1*0201的增长频率，提示HLA-DR比HLA-DQ在白癜风发病中起更重要作用。

Zama等在以家族为基础的研究中发现HLA-DQB1*0303与白癜风相关，是易感基因。

HLA-DQW3在DNA水平包括HLA-DQB1*0303等位基因，推测美国黑人和意大利白癜风患者与DQW3呈正相关可能是与DQB1*0303等位基因呈正相关。

HLA-DQB1*0602与白癜风呈负相关。

瞿斌等研究发现寻常型白癜风患者HLA-DQB1*0201等位基因增高，而节段型与其无相关性。

HLA-DP区的等位基因，Buc等用PCR-限制性片段长度多态性方法对39例白癜风患者HLA－DPB1分型，发现HLA-DPB1*1601在白癜风患者频率6.41%，在对照组2.05%。

HLA-Ⅲ类基因与白癜风
HLA-Ⅲ类基因区位于类基因与类基区之间，长约1000kb，已检出40多个基因，含4个补体成分的基因，从端粒向着丝粒计起，其顺序为：C2、Bf、C4A 和C4B。

大多数类基因产物合成后分泌到体液中去。

白癜风患者C4AQ0频率下降，C4AQ与恶性贫血有关，这在基因水平解释了白癜风伴恶性贫血。

C4AQ0下降可能与白癜风患者补体亢进有关。

肿瘤坏死因子A(TNFA)的基因位于HL A-Ⅲ类基因区内，TNFA抑制黑素细胞的活跃，Moretti等报道非节段型白癜风患者进展期皮损中TNF明显升高［12］，提示表皮微环境细胞因子产物可能与白癜风有关。

HLA单倍型与白癜风
HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，这些锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单倍型。

单倍型基因与其基因连锁形成扩展单倍型。

在遗传过程中，HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。

通过HLA与白癜风关联的研究，人们认识了白癜风与HLA的密切关系，提示白癜风易感基因可能位于HLA基因区内，或白癜风易感基因与HLA基因相连锁，也可能HLA基因参与白癜风的发生。

由于种族、地区的不同，易感基因也有差异。

进一步研究我国不同民族中白癜风与HLA等位基因的详细关系很有必要。

参考文献
1Kemp EH,Waterman EA,Hawes BE,et al.The melanin-concentrating hormone receptor 1,a novel target of autoantibody responses in vitiligo.J Clin Invest,2002,109(7):923-930.
2肖毅,赵玉铭,宋芳吉,等.HLA-DRB1等位基因与中国北方汉族白癜风的相关性.中华皮肤科杂志,2000,33:5-7.
3Lorini R,Orecchia G,Martinetti M,et al.Autoimmunity in vitiligo:relationship with HLA,Gm and Km polymorphisms.Autoimmunity,1992,11(4):255-260.
4al-Fouzan A,al-Arbash M,Fouad F,et al.Study of HLA classI/IL and T lymphocyte subsets in Kuwaiti vitiligo patients.Eur J Immunogenet,1995,22(2):209-213.
5王岩,肖毅,赵玉铭,等.有无家族史白癜风与HLA类抗原的关联性研究.中国皮肤性病学杂志,2001,15:153-155.
6刘宏胜,梁燕华,张学军.HLA-Ⅰ类等位基因与中国汉族人白癜风的相关性.华北煤炭医学院学报,2006,8(5):588-591.
7Venkataram MN,White AG,Leeny WA,et al.HLA antigens in Oman Patients with vitiligo.Clin Exp Dermatol,1995,20(1):35-37.
8Buc M,Busova B,Hegyi E,et al.Vitiligo is associated with HLA-A2 and HLA-Dw7 in the Slovak populations.FoliaBiol(Praha),1996,42(1-2):23-25.
9Zamani M,Spaepen M,Sghar SS,et al.Linkage and association of HLA class II genes with vitiligo in a Dutch population.Br J Dermatol,2001,145(1):90-94.
10吳文育,傅雯雯,廖康煌,等.华东地区汉族HLA-Ⅱ类基因与白癜风临床特征的相关性.临床皮肤科杂志,2003,32(12):697-699.
11王珺,赵玉铭,王岩,等.中国北方汉族泛发型白癜风与HLA-DRB1等位基因的相关性.中国麻风皮肤病杂志,2006,22(10):804-806.
12Moretti S,Spallanzani A,Amato L,et al.New insights into the pathogenesis of vitiligo:imbalance of epidermal cytokines at sites of lesions.Pigment Cell Society,2002,15(2):87-92.。