二羟基雄烯醇酮

ICE战略提出
新药开发－先导化合物的产生和先导化合物的优化 手性药物迅速增长的市场需求，刺激了手性药物的
研究与开法 （1996年手性药物制剂世界市场为730 亿美元，预计到2000年将达到900亿美元 ） 通过揭示外消旋体的单一异构体或母体药物的活性 代谢物的药理、毒理、代谢和临床效果之间的不同 性能，从而发现能强化受体能力，缩短起效时间， 限定活性延续时间，不良反应更小的新药。这些新 化合物称为改进的化学实体(ICE)。 ICE战略已经取得了初步成效，并将取得更多的成绩
美国马萨诸塞州Sepracor公司
1989年提出改进的化学实体战略，并将公司发展方向 从开发分离技术转向对其他公司ICE化合物的开发和专 利申请。该公司计划到2009年上市19个ICE药物
Sepracor的首次交易是在1993年，将其fexofenadine 的美国应用专利许可给德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司，该药是曾经广泛使用而现已禁用 的抗变态反应药特非那丁的活性代谢物，其主要优点 是去除了其母体药物特非那丁的心脏毒性。按照协议， HMR公司获得了开发、生产和销售fexofenadine的权利， 不仅将支付给Sepracor一笔费用，还要从2001年起提 取销售额的4%～7%作为专利使用费给Sepracor
Biotransformation Key Advantages
High selectivity Novel transformations become possible Effective under mild conditions:
ambient tenperature & pressure, neutral pH ,aqueous and inert solvents, Ecologically sound Non-toxic biomass, energy efficient
Feed rate
ML t
Fermentor
ML-238B concentrations
Microbial Conversion to Pravastatin
Fermentative production of 17-ketosteroids
Substrate (g l−1) Lanosta-7,9(11)-dien-3 -ol (0.25) 3 -Acetoxy-19hydroxycholest-5-ene (0.5) Cholesterol (1.0) Ergosterol (0.3)
[60]
4-Androstene-3,17-dione
80
[60]
Combined chemical and microbial methods for steroid production: a route to 6-methyl steroids. Full lines indicate bioconversion whereas dashed lines indicate chemical transformation
-Sitosterol (1.0)
-Sitosterol (1.0) -Sitosterol (5.0) Phytosterols (10) Phytosterols (30)
Microorganism Mycobacterium sp. NRRL B-3805 Moraxella sp.
Mycobacterium sp. NRRL B-3805 Mycobacterium sp. NRRL B-3805 Mycobacterium sp. NRRL B-3683 Mycobacterium sp. NRRL B-3805 Mycobacterium sp. NRRL B-3683 Mycobacterium sp. NRRL B-3805 Mycobacterium sp. VKM Ac-1815D ET1 Mycobacterium MB 3683 Mycobacterium MB 3683
甾体的羟化反应
Steroid hydroxylation reaction 7
11
15 16 6 11
Microorganism
Fusarium moniliforme, Phycomyces blakesleeanus Aspergillus ochraceus, Aspergillus fumigatus, Rhizopus nigricans Penicillium raistrickii Streptomyces roseochromogenes Bacillus thermoglucosidasius Cochliobolus lunatus
/
Abraxane (Paclitaxel)
Abraxane的活性成分为太平洋紫杉醇 （Paclitaxel）
美国制药（APP）和美国生命科学公司获得FDA批 准上市Abraxane，治疗乳腺癌症。
药剂：非溶剂纳米白蛋白结合制剂，靶向药物 比紫杉醇（Taxol）作用时间更长，副作用更小
2009年上市19个ICE药物
ICE 药物
母体药物
（R）－沙丁胺醇 去甲阿司咪唑 Desloratadine （S）－奥昔布宁 （R）－氟西汀 (S )-西布曲明 （R）－安菲他酮 （S）－兰索拉唑 。。。。。。。
沙丁胺醇 阿司咪唑 loratadine oxybutynin fluoxetine sibutramine amfebutamone lansoprazole
Reference
[82–84,89] [90–92]
[93] [94] [95] [96]
微生物转化法合成7，15－二羟基雄烯醇酮
尚 珂，胡海峰，朱宝泉 （上海医药工业研究院，上海 200040）
摘要：7，15－二羟基雄烯醇酮1是合成口服避孕药Yasmin活性成分屈螺酮的重 要中间体，应用亚麻刺盘孢（Colletotrichum lini AS 3.4486）的羟化酶系统对 去氢表雄酮底物进行生物转化，合成了7，15－二羟基雄烯醇酮，转化率60～70 ％。转化机理研究发现，亚麻刺盘孢将底物的7位羟基化合成7－羟基雄烯醇酮， 再将其15位羟基化形成双羟基的产物。亚麻刺盘孢菌能够特异性、有序地完成对 去氢表雄酮的两步羟化反应，与文献报道的结论一致，间接转化方法和转化机理 属于首次报道。
Main product
Molar yield (%) Reference
4,8(14)-Androstadiene-3,17-dione 30
[55]
Estrone
15
[53]
Testosterone
51
[46]
4-Androstene-3,17-dione
35
[56]
1,4-Androstadiene-3,17-dione 30
All with very high chemo-, regio- and enantioselectivity
Biotransformations Database Accelrys
A standalone database based on the book series, Biotransformations, published in the UK by the Royal Society of Chemistry and edited by Dr. David Hawkins. It covers the metabolism of drugs, agrochemicals, food additives and industrial & environmental chemicals in vertebrates.
太平洋紫杉醇(Paclitaxel)
最广泛应用的生物转化－羟基化
微生物或酶体系的羟 基化反应在甾体药物 及其他药物的合成中 获得广泛应用
主要酶系－细胞色素 －P450酶系
P450羟基化原理图
放线菌中细胞色素P450酶系
（Cytochrome P 450)
Microbial Conversion of ML-236B (Compactin) Na to Pravastatin
适应症
气喘 变态反应 变态反应 小便失禁 抑郁症 肥胖症 吸烟 胃疾病
1997母体销 售额（M$)
1400 150 1700 130 2600
50 700
Sepraco上市
1999 2000 2000 2001 2001 2002 2003 2009
二、 生物转化（Biotransformation）
ICE战略的成绩
1 日本第一制药－抗菌药氧氟沙星－左旋异构体左氟沙星，1993年日本上市； 2 山之内制药－抗高血压药物巴尼地平(barnidipine)，1992年在日本上市；
3 意大利Dompe制药对UCB公司开发的消旋羟丙哌嗪(dropropizine)进行了二次 开发，其单一异构体左羟丙哌嗪(levodropropizine)于1988年在意大利上市， 用于治疗咳嗽；
4 奥地利G.Broschek Gebro公司将Boots的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了 转化，1994年以(S)-(+)-布洛芬在奥地利上市；
5 英国Chiroscience除与意大利Menarini联合开发(S)-酮洛芬，1995年在西班 牙上市外，还与Pharmacia公司合作对局麻药布比卡因(bupivacaine)左旋异构 体左布比卡因(levobupivacaine)进行开发，对抗肿瘤药异环磷酰胺 (ifosfamide) 右旋体右异环磷酰胺(dexifosfamide)进行开发。
Biotransformation Types
Examples include virtually every type of chemical transformation:
Oxidation/Reduction Hydrolysis Transesterification Hydroxylation Aldol, Diels-Alder…
Improved Chemical Entities (ICE™s), which are improved versions of existing, widely-sold drugs.
The single enantiomeric form of a chiral drug is now considered as an improved chemical entity that may offer a better pharmacological profile and an increased therapeutic index with a more favorable adverse reaction profile.
The prominent single isomer drugs, which are being marketed, include levofloxacin (S-ofloxacin), levalbuterol (R-albuterol), esomeprazole (Someprazole).
生物转化与手性合成
主要内容
一、何谓ICE（Improved Chemical Entity） 二、 生物转化（Biotransformation） 三、手性（Chiral）合成与手性拆分 四、基因重组技术和蛋白质工程在手性化学中应用
一、何谓ICE（Improved Chemical Entity）改进的化学实体
Microbial Conversion to Pravastatin
Calculation of conversion rate
Disturbance conversion rate
ML t
Set points
Estimation of conversion rate after t
Difference in set point and present value
[56]
4-Androstene-3,17-dione
25
[57]
ห้องสมุดไป่ตู้
1,4-Androstadiene-3,17-dione 20
[57]
4-Androstene-3,17-dione
90
[58]
4-Androstene-3,17-dione
72
[59]
4-Androstene-3,17-dione
90