杂环化合物的合成.

•
巴比妥酸是一个平衡体系，可发生互变异构，形成芳香体系，能溶于 NaOH,具有酸性，故称巴比妥酸。 将巴比妥酸用三氯氧磷处理，羟基均被氯取代，然后再用HI还原，或用催 化剂将氯除掉，即得嘧啶本身：
利用这两个反应，可以使环上的羟基转为氯后还原除掉。
3.吡嗪环的合成 • 吡嗪环可以由α-氨基酮或醛自行缩合，或邻二胺与1,2-二羰基化合物缩合， 先生成二氢吡嗪，然后由空气自动氧化脱氢或催化脱氢，得吡嗪环：
• ① ② ③ 是合成1-取代异喹啉最常用的方法 苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺 在失水剂作用下，失水关环 脱氢得1-取代异喹啉化合物
四氢合萘
190℃
• Pictet-Gams（皮克特-盖穆斯）改进了这个方法，用β-甲氧基或β-羟基苯乙 胺衍生物进行反应，首先酰化，得到的酰胺失去甲醇或水，得到不饱和酰 胺，再关环，直接得到异喹啉的衍生物：
7.7 嘌呤环系的合成
• 嘌呤环系可看作是由嘧啶和咪唑并合而成的并环体系 • 是两个平衡异构体形成的平衡体系
• Traube（陶贝）合成法
• 是合成嘌呤环系的重要方法 • 以合成尿酸为例： • 尿素和氰乙酸酯缩合，得到氰乙酰脲，在碱的作用下，发生闭环作用，生成 4-氨基二羟基嘧啶，然后亚硝基化、还原得到4,5-二氨基二羟基嘧啶，再和氯 代甲酸乙酯缩合，产生相应的氨基甲酸酯，失去乙醇后变成尿酸：
空气
7.5 吲哚环系的合成
• 例如：
℃
如果要制吲哚本身，须用丙酮酸的苯腙反应，形成2-吲哚甲酸，然后脱羧 得到吲哚：
℃
7.6 喹啉和异喹啉环系的合成
• 1.Skraup（斯克劳普）合成法
• 是喹啉及其衍生物最重要的合成方法 • 将苯胺（或其他芳胺）、甘油、硫酸和硝基苯（相应于所用的芳胺）、氧化 剂（五氧化二砷或三氯化铁）放在一起进行反应，所有反应可以在同一体系 内完成，产率很高。 ① 甘油受到硫酸的作用失水生成丙烯醛 ② 丙烯醛和苯胺发生Michael加成生成β-苯氨基丙醛，然后通过醛的烯醇式在酸 的催化下发生失水作用，关环生成二氢化喹啉 ③ 二氢化喹啉受到硝基苯的氧化作用，失去一分子氢芳构化得到喹啉。
1,2-唑可以用1,3-二羰基化合物反应制取：
Δ 1，3，5-三苯基吡唑
Δ
1,2-唑也可以用腈类氧化物来制取：
3，5-二甲基异噁唑
3,4-二苯基-5-异噁唑甲酸
• 腈类氧化物可通过肟(wò )氯化后再用碱反应得到，或用硝基烷在异氰酸酯作 用下脱水得到。 • 需要注意的是，腈类氧化物很不稳定，制得后需在原位立即反应。
类似的另一种方法是用β-二羰基化合物与氰乙酰胺，在碱的作用下合成3氰基-2-吡啶酮，然后互变异构转为吡啶环，此方法也被广泛应用。
互变异构
取代吡啶也可以用β-二羰基化合物和β-氨基-α，β-不饱和羰基化合物 合成，例如：乙酰丙酮酸酯和β-氨基巴豆酸酯在冷时缩合，得到取代 的吡啶羧酸酯：
7.3 1,2-唑和1,3-唑环系的合成
Δ
2.嘧啶环的合成
• 嘧啶环可用1,3-二羰基化合物与下列化合物缩合制备：
常用的1,3-二羰基化合物为丙二酸酯，β-酮酸酯，β-二酮、氰乙酸酯等，其 一般式为：
尿 素 urea
硫 脲 thiourea
胍[guā] guanidine
脒 amidine
用各种不同的1，3-二羰基化合物进行反应，可以得到不同的嘧啶衍生物， 例如丙二酸二酯与尿素在乙醇钠作用下可得巴比妥酸：
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硝基苯
• •
若苯胺环上间位有给电子基团，主要在在给电子基团对位关环，得到7-取代喹啉； 若苯胺环上间位有吸电基团，主要在吸电子基团邻位关环，得到5-取代喹啉。
• Skraup反应只有当反应剧烈时，才能得到较好的产量，但反应过于猛 烈，有时又较难控制，故有很多改进的方法，如加硫酸亚铁等缓和剂 可使反应顺利进行。 • 若用α，β-不饱和醛或酮代替甘油，或用饱和醛先发生羟醛缩合得到α ，β-不饱和醛再进行反应，其结果是一样的：
N S N N N H
N
苯并咪唑 苯并噁唑 苯并噻唑 嘌呤 benzomidazole benzoxazole benzothiazole purine
N N N
喹啉 quinoline
异喹啉 isoquinoline
吖啶 acridine
常见杂环的合成
O
S
N H
糠醛
2.Yure’v（佑尓业夫）法
• 一般，氨基酮应做成盐酸盐，或原位生成后立即参加反应，以防止α氨基酮发生自缩合反应。
7.2 吡啶环系的合成
吡啶同系物最重要的合成方法是Hantzsch A（韩奇）合成法 • 用两分子β-羰基酸酯（如乙酰乙酸乙酯）、一分子醛和一分子氨发生缩 合作用制备吡啶及其衍生物。 • 这是一个很普遍的反应，应用范围很广，利用不同的醛及不同的β-羰基 酸酯可以制备不同的取代吡啶。
Chap.7 杂环化合物的合成
杂环化合物：
构成环的原子除碳原子外还有O、S、N、P等杂原子 的一类环状化合物
常见的分类有两种： 单杂环（五元、六元、一杂、二杂等） • 1. 按骨架分类 稠杂环（环数、杂原子数等）
O
• 2.按芳香性分类
非芳香性杂环
O
芳香性杂环 五元多π芳杂环 六元缺π芳杂环
O
N
非芳香性杂环:
O O 四氢呋喃 O 1,4–二氧六环
N H
N H
N
四氢吡咯
六氢吡啶
奎宁环
(1–氮杂二环[2.2.2]辛烷)
芳杂环化合物 :
五元杂环：
O S N H
呋喃 furan
N H N
N N H
噻吩 thiophene
N O
吡咯 pyrrole
N S
吡唑 咪唑 pyrazole imidazole 六元杂环：
1,3-唑可以用链中带有杂原子的1,4-二羰基化合物，在合适的条件下环化得到：
Δ 2，5-二苯基噁唑
2,4,,5-三苯基咪唑
2,5-二甲基噻唑
• 链中带杂原子的1,4-二羰基化合物可用α-卤代酮氨解得α-氨基酮，然后再与相应 酸酐和酰氯反应制得。
7.4 二嗪环系的合成
1.哒嗪环的合成
• 哒嗪环最重要的合成方法是用1,4-二羰基化合物与肼（或取代的肼） 缩合，然后脱氢制备：
浓 ℃
2.Combes（康布斯）合成法
• 用芳胺与1,3-二羰基化合物反应，首先得到高产率的β-氨基烯酮，然后在 浓硫酸作用下，羰基氧质子化，然后带正电性的羰基碳原子向氨基邻位的 苯环碳原子进行亲电进攻，关环后，再失去水得到喹啉：
浓
• 关环的位置与上法中相同。
3.Bischler-Napieralski（毕歇尔-钠皮尔拉斯基）合成法
噁唑 oxazole
N N
噻唑 thiazole
N
吡 啶 pyridine
N
哒 嗪 嘧 啶 pyridazine pyrimidine
百度文库
N
N
吡 嗪 pyrazine
N
稠杂环：
O S N H
苯并呋喃 benzofuran
N N H
苯并噻吩 thionaphthene
N O
吲哚(苯并吡咯) indole
• 以氧化铝为催化剂，可以使吡咯、呋喃和噻吩的环系互变。
3.Paal-Knorr(帕路-诺尔）合成法
• 用l,4-二羰基化合物为原料，在无水酸性条件下脱水得呋喃及其衍生物， 与氨或胺物质反应成吡咯及其衍生物，与硫化物反应得噻吩及其衍生物。
TsOH:对甲苯磺酸
4.Knorr（诺尔）合成法
• 用氨基酮与具有更强α -活泼氢的β-酮酯或β-二酮类化合物进行缩合 来制备吡咯及其衍生物。