杂环化合物合成-2013.5

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杂环化合物的合成.

杂环化合物的合成.
先生成二氢吡嗪,然后由空气自动氧化脱氢或催化脱氢,得吡嗪环:
空气
7.5 吲哚环系的合成
• 例如:

➢ 如果要制吲哚本身,须用丙酮酸的苯腙反应,形成2-吲哚甲酸,然后脱羧 得到吲哚:

7.6 喹啉和异喹啉环系的合成
• 1.Skraup(斯克劳普)合成法
• 是喹啉及其衍生物最重要的合成方法 • 将苯胺(或其他芳胺)、甘油、硫酸和硝基苯(相应于所用的芳胺)、氧化
NN H
嘌呤
benzomidazole benzoxazole benzothiazole purine
N
喹啉
quinoline
N
异喹啉 isoquinoline
N
吖啶 acridine
常见杂环的合成
O
S
N
H
糠醛
➢ 2.Yure’v(佑尓业夫)法
• 以氧化铝为催化剂,可以使吡咯、呋喃和噻吩的环系互变。
Thank You for your attention!
硝基苯
• 若苯胺环上间位有给电子基团,主要在在给电子基团对位关环,得到7-取代喹啉; • 若苯胺环上间位有吸电基团,主要在吸电子基团邻位关环,得到5-取代喹啉。
• Skraup反应只有当反应剧烈时,才能得到较好的产量,但反应过于猛 烈,有时又较难控制,故有很多改进的方法,如加硫酸亚铁等缓和剂 可使反应顺利进行。

201313新版有机化学杂环化合物

201313新版有机化学杂环化合物

SOCl2 (1 mol)
Br
EtOH
N H
Et2O, 0℃
Cl N H 80%
武汉大学医学有机化学2013
(2) 硝化
呋喃、噻吩和吡咯通常用较温和的硝化试剂-硝酸乙酰 酯在低温下进行反应;
O O CH3COCCH3 + HNO3 O CH3CONO2 O + CH3COH
呋喃在此反应中先生成稳定或不稳定的2,5-加成产物, 然后加热或用吡啶除去乙酸,得硝化产物。
2 1
α NH N N HN γ
3 4
δ
8 7
β
5
6
1964年,Woodward用55步合成了叶绿素。1965年接着合成VB12,
用11年时间完成了全合成。 Woodward一生人工合成了20多种结构 复杂的有机化合物,是当之无愧的有机合成大师。Woodward 20岁 获博士学位,30岁当教授,48岁时(1965年)获诺贝尔化学奖。
sp2 杂化 , 各提供一个 p- 电子 , 共有6个(4n+2) p电子相互重叠, 形成环状封闭的共轭体系, 具 有芳香性 . N原子sp2杂化轨道 有未成键电子对,可与质子结 合, 具有碱性.
或 N N
NH N
• sp2-N吸电子能力较sp2- C强, 故吡啶为缺电子体系.
武汉大学医学有机化学2013

《杂环化合物合成》课件

《杂环化合物合成》课件

杂环化合物在材料科学领域被用于制备具有特定功能的材料,如光电材料和催化剂。
有机化学研究
杂环化合物的合成研究为有机化学领域提供了广阔的发展空间。
wenku.baidu.com结和展望
在本课程中,我们介绍了杂环化合物合成的意义、定义、合成方法、主要反应,以及实例和应用领域。杂环化 合物合成是有机化学中一项重要的研究领域,未来仍将有更多的发展和应用。
环外合成法
通过合成具有合适官能团的 acyclic化合物,再通过环化 反应构建杂环结构。
杂环化合物合成中的主要反应
1
羰基化反应
将含有活泼氢原子的化合物与羰基化合物进行反应,生成含有杂环结构的化合物。
2
亲电取代反应
通过亲电试剂与含有亲电中心的化合物进行反应,构建不同的杂环。
3
重排反应
通过将化合物中的原始连接移动或重组,合成不同的杂环结构。
杂环化合物的定义
杂环化合物是指分子中含有两个或两个以上异原子(如氮、硫等)组成的环, 与碳原子共同构成的化合物。
杂环化合物的合成方法
环状反应
通过环状反应将合适的官能 团连接成杂环结构,常用于 合成简单的杂环化合物。
过渡金属催化反应
通过过渡金属的催化作用, 将碳-碳键和碳-异原子(氮、 硫等)键构建成杂环结构, 可合成复杂的杂环化合物。
《杂环化合物合成》PPT 课件

常见杂环的合成方法

常见杂环的合成方法

CH3 H H O 100~110℃ N (90%)
3 毕歇尔-纳皮尔拉斯基(Bischler, Napieralski, B.)反应:
A. –
苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺,然后在失水剂作用 下失水关环,再脱氢得1-取代异喹啉化合物。
Bischler, A. – Napieralski, B.
*1 *2 当苯环上有吸电子基团时,反应几乎不能进行; 苯环上有给电子基团时,若此基团处于间位,关环可 以在两个不同的位置进行,主要在给电子基团的对位发 生;
六、吲哚的合成
苯肼与醛、酮类化合物在酸性条件下加热生成吲哚及其 衍生物的反应称为费歇尔(Fischer, E.)合成法。
+ 2CH3CHO NH2
浓H2SO4
100℃
(32 %) N CH3
2. 弗里德伦德(Friedlander)反应: 芳香族邻氨基羰基化合物发生缩合反应,得到喹啉 或它的衍生物,这称为弗里德伦德反应。
CH3 C O + N H2 CH3 H H O Ph
哌啶
180℃
(80%) N Ph
CH3 C O + N H2 HCl
COOC2H5 COOC2H5 CH3 N CH3
三、喹啉和异喹啉环系的合成
1.斯克劳普(Skraup, Z.H.)反应: 苯胺、甘油、硫酸和硝基苯等氧化剂一起作用,生成喹啉 的反应称为斯克劳普反应。

杂环化合物的合成综述

杂环化合物的合成综述

1、Wallach(沃利赫)合成:草酸二乙酯与乙基胺 作用形成草酰胺,在五氯化磷存在下环合也可以得到 咪唑环 ,这个方法叫做Wallach(沃利赫)合成。
2、以邻苯二胺为起始原料,与甲酸环合可以生成 苯并咪唑。苯并咪唑也是重要的药物合成中间体。苯 并咪唑再经双氧水反应开环为5,5-二羧基咪唑,最后 脱羧而得咪唑。
+ C≡NCH2CO2R3
三、噻吩及噻吩衍生物的合成 1,4-二羰基化合物与硫化物反应,可得噻吩及 其衍生物。
噻吩衍生物的合成 从1,4-二酮可以制取噻吩(thiophene),由此衍生出来 的还有Hinsberg(欣斯贝格)噻吩合成法,就是用1,2二酮或者l,3-二酮与硫代酯反应。
四、吲哚的合成方法有多种。 1、Fischer(费希尔)吲哚合成法是合成吲哚衍生物的最 基本方法:醛或者酮与芳香肼作用,形成苯腙,再在酸 催化下加热,经过一个分子内重排得到吲哚环。
呋喃比较重要的衍生物是苯并呋喃(香豆酮) , 它的亲电取代首先是在2-位,其次是在3-位,然后是6位。它的合成主要有三种方法: (1) Perkin(珀金)苯并呋喃(香豆酮)合成:
以香豆素为原料,与溴加成经过重排的方法。这个 反应首先生成3-溴代香豆素,在热碱作用下杂环开环 得到邻羟基-α-溴代肉桂酸,再进一步环化生成香豆基 酸,脱羧得到苯并呋喃(香豆酮) 。
2、Bischler-Mohlau(毕史勒)吲哚合成法: Bischler-Mohlau是比较重要的合成吲哚衍生物的方法, 其是由 2-溴-1-苯乙酮和过量苯胺加热生成2-芳基吲哚。

系列氮杂环化合物的合成

系列氮杂环化合物的合成

一、引言

氮杂环化合物是有机化学中重要的类别,具有广泛的应用,如药物、

农药、香料等。近年来,随着有机合成技术的发展,合成氮杂环化合

物的方法也发生了很大的变化,从传统的高温高压条件下的合成方法,到现在的低温低压条件下的合成方法,使得合成氮杂环化合物的工艺

更加简单、安全、高效。本文将介绍一系列氮杂环化合物的合成方法,以及其在药物、农药、香料等领域的应用。

二、合成方法

1. 高温高压法

高温高压法是传统的合成氮杂环化合物的方法,其原理是在高温高压

条件下,利用有机物质的反应性,将原料中的氮原子与其他原子结合,形成氮杂环化合物。优点是反应速度快,产率高,缺点是反应条件复杂,安全性较差。

2. 低温低压法

低温低压法是近年来新发展的合成氮杂环化合物的方法,其原理是利

用有机物质的反应性,在低温低压条件下,将原料中的氮原子与其他

原子结合,形成氮杂环化合物。优点是反应条件简单,安全性高,缺

点是反应速度较慢,产率较低。

三、应用

1. 药物

氮杂环化合物在药物领域有着广泛的应用,如抗癌药物、抗病毒药物、抗菌药物等。近年来,随着药物合成技术的发展,氮杂环化合物的应

用也发生了很大的变化,使得药物的研发更加简单、安全、高效。

2. 农药

氮杂环化合物在农药领域也有着广泛的应用,如杀虫剂、杀菌剂、除

草剂等。近年来,随着农药合成技术的发展,氮杂环化合物的应用也

发生了很大的变化,使得农药的研发更加简单、安全、高效。

3. 香料

氮杂环化合物在香料领域也有着广泛的应用,如香水、香精、香料等。近年来,随着香料合成技术的发展,氮杂环化合物的应用也发生了很

杂环化合物的合成

杂环化合物的合成

+ C≡NCH2CO2R3
三、噻吩及噻吩衍生物的合成 1,4-二羰基化合物与硫化物反应,可得噻吩及 其衍生物。
噻吩衍生物的合成 从1,4-二酮可以制取噻吩(thiophene),由此衍生出来 的还有HiFra Baidu biblioteksberg(欣斯贝格)噻吩合成法,就是用1,2二酮或者l,3-二酮与硫代酯反应。
四、吲哚的合成方法有多种。 1、Fischer(费希尔)吲哚合成法是合成吲哚衍生物的最 基本方法:醛或者酮与芳香肼作用,形成苯腙,再在酸 催化下加热,经过一个分子内重排得到吲哚环。
(2) 用α-卤代酮和苯酚钠反应得到芳基烷基醚,再在 硫酸或多聚磷酸存在下环合脱水生成3-取代苯并呋喃;
(3)用2-烷基苯酚为原料,热解环合脱氢得到2-取代 苯并呋喃。
一、吡咯及吡咯衍生物的合成 1,4-二羰基化合物与氨化物反应,可得吡咯及其 衍生物。
吡咯的反应机理
吡咯衍生物的合成 1、丁二醛和氨反应可以合成吡咯环母核。
1、Wallach(沃利赫)合成:草酸二乙酯与乙基胺 作用形成草酰胺,在五氯化磷存在下环合也可以得到 咪唑环 ,这个方法叫做Wallach(沃利赫)合成。
2、以邻苯二胺为起始原料,与甲酸环合可以生成 苯并咪唑。苯并咪唑也是重要的药物合成中间体。苯 并咪唑再经双氧水反应开环为5,5-二羧基咪唑,最后 脱羧而得咪唑。
呋喃比较重要的衍生物是苯并呋喃(香豆酮) , 它的亲电取代首先是在2-位,其次是在3-位,然后是6位。它的合成主要有三种方法: (1) Perkin(珀金)苯并呋喃(香豆酮)合成:

有机合成中的杂环化合物合成方法研究

有机合成中的杂环化合物合成方法研究

有机合成中的杂环化合物合成方法研究

杂环化合物是有机化学中一类重要的化合物,具有广泛的应用价值。它们在药

物合成、材料科学、农药研发等领域中扮演着重要的角色。因此,研究有机合成中的杂环化合物合成方法具有重要的理论和实际意义。

一、传统方法

在有机合成中,传统的合成方法主要包括环状化合物的环内反应和环外反应。

环内反应是指通过内环反应将线性化合物转化为环状化合物,常见的方法有环加成反应、环化反应等。环外反应是指通过环外反应将已有的环状化合物进行修饰或功能化,常见的方法有取代反应、还原反应等。

然而,传统的方法在合成杂环化合物时存在一些问题。首先,传统方法通常需

要高温、高压、强酸或强碱等条件,反应条件较为苛刻,不利于大规模合成。其次,传统方法合成的杂环化合物结构单一,具有较少的结构多样性。因此,为了克服这些问题,研究人员开始探索新的合成方法。

二、新方法的探索

近年来,随着有机合成领域的不断发展,研究人员提出了一系列新的合成方法,以解决传统方法存在的问题。这些新方法主要包括金属催化反应、光化学反应、生物催化反应等。

金属催化反应是一种有效的合成方法,通过引入金属催化剂,可以在较温和的

条件下实现杂环化合物的合成。例如,钯催化的环加成反应可以将烯烃和炔烃通过碳碳键的形成转化为杂环化合物。另外,铜催化的环化反应也被广泛应用于杂环化合物的合成中。

光化学反应是近年来发展迅速的一种新方法,它利用光能激发分子的电子结构,实现特定的化学反应。光化学反应在合成杂环化合物中具有独特的优势,可以在温

和的条件下实现高效的反应。例如,紫外光照射下的光氧化反应可以将烯烃转化为环氧化合物,进而实现杂环化合物的合成。

杂环化合物的合成与应用研究

杂环化合物的合成与应用研究

杂环化合物的合成与应用研究

随着有机化学的不断发展,杂环化合物的合成与应用研究也越来越引人注目。杂环化合物指具有环状结构的有机化合物,其中包括含氮、氧、硫等杂原子的环化合物。这类化合物在药物、材料科学等领域具有广泛的应用前景。

在医药领域中,杂环化合物的合成与应用研究可以帮助人们开发新的药物。由于杂环化合物具有多样性和多功能性,因此可以有效地调整分子结构,以达到更好的药理活性。例如,研究人员可以通过改变杂环环构造,来调控杂环化合物与生物体内的靶标相互作用,从而增强药物的选择性和效果。此外,杂环化合物还可用于抗菌和抗病毒研究中,因其特殊的分子结构可以与微生物特异性结构相互作用,从而对微生物产生抑制作用,提高药物的效果。

在材料科学领域中,杂环化合物的合成与应用研究也具有重要意义。由于其独特的分子结构和性质,杂环化合物可用于合成各类功能性材料。例如,杂环化合物可以作为光电材料的前体,通过合成、修饰和功能化等手段,制备出具有优异光电性能的材料。此外,杂环化合物还可以用于构筑有机聚合物和高分子材料,通过调节杂环环的结构和取代基的种类,实现对材料的调控和改进。这些研究对于开发新型有机电子材料、光学材料和光催化材料等有重要意义。

在杂环化合物的合成中,化学合成和生物合成是两个主要的方法。化学合成是指通过有机合成方法,构建杂环化合物的分子骨架。这种方法通常需要使用各种有机试剂和催化剂,通过串联一系列反应,将线性分子逐步转化为环状结构。而生物合成是指利用细胞或酶的生物催化作用,将简单的有机物转化为杂环化合物。相比于化学合成,生物合成方法具有高效、高选择性和环境友好等优点。

杂环化合物的合成

杂环化合物的合成
药物合成中常见的杂环合成
赵取之
分类源自文库
按反应原料个数的分类:
单一组分:分子内的关环反应
二元组分:两分子间的成环反应
多元组分(3个或者3个以上的原料):3个或者3个以上的分子间的成环反应
• 最常见的杂环化合物是五元和六元杂环及苯并杂环 化合物等。 • 五元杂环化合物有:呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪 唑等。 • 六元杂环化合物有:吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等。 • 稠环杂环化合物有:吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶等。 • 杂环化合物中,最小的杂环为三元环,最常见的是 五、六元环,其次是七元环。杂环的成环规律和碳 环一样,最稳定、最常见的杂环也是五元或六元的。
单一组分
单一组分
单一组分
单一组分
单一组分
多组分反应
书不能悉意,故略呈固陋。 还望见谅!

杂环类化合物的全合成研究

杂环类化合物的全合成研究

杂环类化合物的全合成研究

杂环类化合物是有机化学领域的重要研究方向之一。它们具有复杂的结构和多

样的化学性质,对于药物研发和有机合成方法学的发展具有重要意义。本文将探讨杂环类化合物的全合成研究,并分析其中的关键技术和挑战。

1. 引言

杂环类化合物广泛存在于自然界和人工合成体系中,它们的结构种类繁多且多

样性极高。由于杂环结构的特殊性和化学性质的多样性,杂环类化合物常常被应用于药物研发、功能材料和天然产物合成等领域。

2. 杂环合成方法

杂环合成方法是研究杂环类化合物全合成的关键。目前,常用的杂环合成方法

包括环内反应、串联反应、催化反应等。通过选择合适的反应条件、催化剂和底物,可以实现高效、高选择性的合成。

3. 杂环合成的关键技术

在杂环类化合物的全合成研究中,一些关键技术起到了重要的作用。例如,选

择适当的保护基团可以提高反应中的选择性,同时保护底物中的敏感基团。此外,催化反应、金属有机化学和有机电化学等技术的应用也为杂环类化合物的合成提供了新思路和新方法。

4. 杂环类化合物的生物活性

杂环类化合物具有丰富的生物活性,因此在药物研发中具有重要地位。通过引

入不同的官能团和改变杂环的结构,可以调控化合物在生物系统中的作用方式,从而发现新的药物分子。杂环类化合物的合成研究可为寻找新药物提供重要的候选化合物。

5. 杂环合成的挑战

尽管杂环类化合物在有机合成领域具有重要地位,但是其全合成仍然面临一些挑战。其中之一是合成路线的设计和优化。由于杂环的复杂性,寻找高效和高选择性的合成路径是一项困难的任务。此外,杂环类化合物合成中的底物选择、催化剂设计和反应条件优化也是具有挑战性的问题。

《杂环化合物》ppt课件

《杂环化合物》ppt课件

· ·
· ··
N—H
·
·
·
·
·· O ··
·
· ·· S·
·
·
·
吡咯的分子构造
呋喃的分子构造
噻吩的分子构造
sp2杂化轨道
· ··
p轨道
·N ·
· ·· ·O
··
N原子杂化轨道
O原子杂化轨道
体系中p电子数:4+2 =6
6 5
· ·· ·S
··
S原子杂化轨道
符合休克尔 4n+2 规那么,故三个杂环均具有芳香性
第十九章 杂环化合物
目的要求
1、掌握杂环化合物的分类和命名; 2、掌握五元杂环化合物的构造和化学性质,了解 它们的制法; 3、掌握糠醛的性质,了解一些含五元杂环化合物 的用途; 4、掌握吡啶的构造和化学性质,了解一些含六元 杂环化合物的用途; 5、了解生物碱的普通性质和提取方法。
杂环化合物:是指一类环状有机化合物中,构成环 的原子除碳原子外还有其它原子〔杂原子〕。
二、吡啶的构造
(1)碳原子和杂原子都采取sp²杂
化。 (未参与杂化的p轨道有
一个电子占据)
(2)构成闭合的
π6 6
等电子体系
CC
C
N
CC
未参与共轭
三种杂环都具有一定程度的芳香性,缘由在于它 们都符合休克尔规那么。 思索: 为什么它们的芳香性的顺序是噻吩 > 吡咯 > 呋喃?

杂环化合物合成-2013.5

杂环化合物合成-2013.5
70%H2SO4 130oC
NH
NH2
O
HO
OO
OH
O
N H
O
HO
N
OH
CONH2
CONH2 -NH3 O O N H O HO
CONH2
O NH2 柠檬三酰胺
O NH2
O NH2
NH2
N
OH
2) Hantzsch Synthesis (from aldehyde, two moles of β-dicarbonyl compounds) 由Hantzsch于上世纪60年代发明的,主 要用于对称性吡啶衍生物的合成。
C C C N (I) C C C N (III) (IV) N (V) C C C N (II) C C C N C C C
3、吡啶衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)
1) From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a) The Combes Synthesis (I 类合成法)
N
H
N
N CN O Me N + CN aq AcOH 95℃ Me O N Me N 28% -HCN HO
第三节
1、概 述
喹啉衍生物的合成
CONH(CH2)2NEt2
CO2H
N 辛可卡因

有机合成:杂环化合物

有机合成:杂环化合物
25
2. 标识稠合边
1.选择基本环。 N > O > S, 吡咯
2.标注基本环的稠合边。 b
3.标注附加环原子。 3,2 4.写上附加环。 噻吩并[3,2-b]吡咯
数字先后要与基本环边的走向一致!!!
26
1.2 稠杂环母环命名
对于没有特定名称的稠杂环, 其命名比较复杂。 1. 选定基本环 2. 对稠合边进行表征 3. 对周边(整体分子)
与酰卤反应成N-酰基吡啶盐(强的酰化试剂)

PhCOCl
Cl

N
与硝鎓盐反应成N-酰基吡啶盐(强的硝化试剂)
+ NO2BF4 N
BF4 N
38
NO2
3.吡啶的亲电取代反应
•杂吡环啶,故66比(苯N难吸亲电电子取能代力,较和强硝)基,苯为相缺似电子芳
*亲电取代反应主要在3-位(β-位)发生;
39
(2)吡啶为3级胺,易被过氧化物(如过氧酸 或过氧化氢的醋酸溶液)氧化成氧化物
H2O2 + CH3COOH N
+或
N
N
O O
浓硫酸/ 浓硝酸
2
o
44
5.吡啶的氧化/还原反应
Fra Baidu bibliotek
(3)还原反应:吡啶对还原剂比苯环活泼
+ 6[H] Na + C2H5OH

新型杂环化合物的合成与应用

新型杂环化合物的合成与应用

新型杂环化合物的合成与应用

标题:新型杂环化合物的合成与应用

摘要:本论文综述了新型杂环化合物的合成方法和其在不同领域

应用的研究进展。首先介绍了合成新型杂环化合物的常见方法,包括

环化反应、环加成反应和环收缩反应等。然后着重介绍了新型杂环化

合物在医药领域、材料科学领域和有机光电子领域的应用,包括药物

研发、材料设计和光电器件开发等方面。最后,对新型杂环化合物合

成与应用的挑战和未来发展进行了展望。

一、引言

新型杂环化合物是指含有环状结构中夹杂有非碳原子(如氮、硫、氧等)的有机化合物。由于其特殊的结构和性质,新型杂环化合物在药

物研发、材料科学和光电子器件等领域展现出广阔的研究与应用前景。本文将综述新型杂环化合物的合成方法和其在不同领域的应用研究。

二、新型杂环化合物的合成方法

1. 环化反应

环化反应是合成杂环化合物的一种重要方法。常见的环化反应包括氧

杂环化反应、氢杂环化反应和氮杂环化反应等。例如,氮杂环化反应

中常用的方法有环氧胺开环反应、亲核取代反应和氧化胺环化反应等。

2. 环加成反应

环加成反应是通过将两个或多个原子团以共享电子对的方式连接起来

构建杂环结构的方法。常见的环加成反应有烯烃与化合物间的环加成

反应、炔烃与化合物间的环加成反应等。例如,烯烃与亚硝酸盐的环

加成反应可以合成氧杂环化合物。

3. 环收缩反应

环收缩反应是通过将一个单环或多环化合物转化为具有较小环的化合

物的方法。常见的环收缩反应包括环叠加反应、环断裂反应和环重排

反应等。例如,环叠加反应可以通过选择性切断C-X和C-O键来实现。

三、新型杂环化合物在医药领域的应用

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杂环的合成
Hantzsch合成法
杂环的合成
1,5-二羰基化合物合成法
杂环的合成
简单醛酮与氨反应
杂环的合成
Fischer吲哚合成法
杂环的合成
Skraup喹啉合成法
环合策略和环合反应原理
1、环合策略
结构剖析-逆向分析-环合方式选择确定合成路线.
2、环合反应原理(环合方法学)
1)环合中最常用的反应类型—缩合反应
C C C N (I) C C C N (III) (IV) N (V) C C C N (II) C C C N C C C
3、吡啶衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)
1) From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a) The Combes Synthesis (I 类合成法)
氯喹中间体
Kinetic control vs. thermodynamic control
OEt O rt NH2 O O (KC) Me 140℃ (TC) OEt O O
250℃ N H Me 70% N H Me Me
250℃ N H O N H 50% O
Low T----- kinetic control High T----- thermodynamic control
Me
N
Me
not observed !!
原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下,反 应中应用了两分子苯胺,其中一个与醛基反应成亚 胺,以利环合:
O 2 + NH2 Me -PhNH2 [O] N Me 2 CH3CHO H O Me N H Me H N Ph
3) From Ortho-acylanilines (II类合成法)
a) The Friedlä nder Synthesis
Ph Ph O + NH2 O Me KOH EtOH/0℃ 71% N Et Me
) SO 4(c at.H 2 cOH/c A
N Ph
Me
88%
eg.:
NO2 NO2 H O NH2 O N HO N N
b) The Pfitzinger Synthesis
NH
O F CO2H HCl/H2O N HN N HN N F
O CO2H
N
HCl H2O
第四节
1、引言
嘧啶衍生物的合成
(Ring Synthesis of Pyrimidines)
含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的, 以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数 量为最多,同时几乎复盖所有的药物种类,如其中包 括:抗菌的磺胺嘧啶类,镇静和催眠用的巴比土酸类, 抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷,抗疟、降压的嘧啶 类药物,以及维生素类(如VB1)等,所以,掌握合成嘧 啶类化合物的方法与原理极为重要。
2) From arylamines and α,β-unsaturated carbonyl compounds (I 类合成法)
a) The Skraup Synthesis
O + NH2 H O N H OH H2SO4(C)/ PhNO2 HO OH O H N H OH 85% Oxidation -H2O N H H H2SO4(C)/ PhNO2 130℃ N
2、嘧啶的化学合成
根据逆向合成分析法,嘧啶母核分子的合成法可 归纳为下列三种类型,最好的嘧啶合成路径为类型 Ⅰ,事实上也是类型Ⅰ最常用,它是由N-C-N和CC-C两部分参与缩合。
N C Ⅰ N C Ⅱ N C Ⅲ
C N
C C
C N
C C
C N
C C
1) 类型Ⅰ的合成法
对于类型Ⅰ的缩合,常采用1,3-二功能化的三碳化合物与 N-C-N胺类化合物为原料,在缩合过程中,可发生氨基对羰 基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻, 进行脱水、脱醇或脱HX的缩合;也可发生氨基直接亲核加成 到腈基或极性的双键上。其反应通式如下:
H O O
旋 对 hv
H H O
顺 旋
H
(2)分子间环加成
a.加成类型 由成环的大小,形成σ键的数量,以及环原子 的数量来划分
b.分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途 径,下面以1,3-环加成为例说明这两途径:
A
b c a + d e b c a b c d d a a e a a e e d
NH3 + O OO N
Ph CH3 + O Ph O Ph HClO4/Ac2O Ph
Ph NH3 + O Ph Ph
Ph
N
Ph
1,5-二醛类化合物制备不易,工业上常用1,5-二羧酸 作原料,但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物,如:
O OH 2NH3 O OH HO 丙酮二羧酸 HO CONH2
O R' R" O
NH 3
R CHO O O
O O R' R" R" R O R' R" N R" N H R" -3H2O R' R H O R'
Oxidation
R'
Hantzsch法已成为合成Dipine类抗高血压、心绞 痛与心衰药物的首选方法,如硝苯地平的合成:
H NO2 CHO CH3COCH2CO2CH3 NH3 H3COOC H3C NH NO2 H2 N COOCH3 CH3
烟酸(维生素类,治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、 维生素VB6、驱虫啶、等
CO2H CONHNH2 CONHNHR
N 烟酸 CH2OH HO CH2OH N isoniazide (异烟肼) N 异烟肼类
H3C
N H Cl VB6
N
CH2CH2OCH3 驱虫啶
2、吡啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyridines)
H3COOC H3C NH2
NO2 COOCH3 CH3
-NH3
H3COOC H3C N H
NO2 COOCH3 CH3
NH2
3) Unsymmetrical pyridine Synthesis,又称: Hantzsch变易法
O O H O H + H2N 95oC 2d N O
CN O H O + H2N O EtOH 60oC N H
应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成 中介绍。
2)环加成反应
(1)分子内环加成----电环化反应 即分子内的周环反应 (Pericyclic Reactions) ,发生键的协同重组,这一反应在杂环 化合物的合成中较少使用到。
电环化反应的规律
4n个-电子体系—— 加热:顺旋,对称性允 许 光照:对旋,对称性允 许 4n+2个-电子体系—— 加热:对旋,对称性允 许 光照:顺旋,对称性允 许
eg.:
HO OH NH2 N OH
HO OH NH2 OMe
OH
N OMe
b) The Doebner-Von Miller Variation
α,β-unsaturated aldehydes and ketones are used in place of glycerol in a).
Me Me + NH2 O Me ZnCl2/FeCl3 EtOH/ N (65%) Me
X NH A NH2 E N E' A N X'
式中:A = H, 烷基, 芳基, OH, OR, SH, NH2, NHR, NR2……; E, E' = CHO, COR, COOR, CN, CH(OR)2,CH(SR)2等; X, X' = H, 烷基, 芳基, OH, NH2, SH……
上式为这一类型嘧啶合成法的总结,式中的E,E'可以同时 为相同功能基团,即E=E'。这样的三碳化合物有如:1,3-二 醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E'也可分别为不同 的功能基团,即E≠E' ,这样的三碳原料有如:1,3-醛酮、1,3醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。 总之, Y
MeO + MeO NH2 O O Me MeO H2SO4(C) MeO 75% N Me MeO MeO
O
N H
b) Conrad-Limpach-Knorr Synthesis (I 类合成法)
以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物与苯胺反应:
OEt O + Cl NH2 O O OEt AcOH 40℃ CO2Et O mineral oil 250℃ Cl 80% N H CO2Et Cl 80% N H CO2Et
e
or
b c d
or b
c d
or b
c
e
a : 亲核进攻, c : 亲电进攻
B
b
a + c
e b d
a
e d
a
or
d
b c e
(协同过程)
c
c.环加成反应的理论基础: Woodward-Hoffmann规则和前线 轨道理论
五元杂环的合成
• Yure’v法(吡咯、呋喃、噻吩分子互换)
H2O NH3 H2S H2O NH3 H2S
Me CCl3CHO H2O NH2 H2NOH HCl Me NH (80%) NOH O
H2SO4(c) 65℃
O Me N H (90%) (Isatin,靛红) KOH O rt Me
CO2K O CH3COCH2OPh 100℃ NH2
CO2H Me OPh N (73%) Me
4) V类型的喹啉合成法
喹诺酮类抗菌药物常用该法合成,我国汪敦佳等人合成环丙沙星的 O F COCH2CO2Me 路线如下: F C
Me Cl F Cl O C C HC Cl Cl O F K2CO3 DMF CO2Me 水解 Cl N Cl N F OEt CO2Me F NH2 -EtOH Cl O CO2H O (1) EtO C N (2)OH-, H+ Cl (MeO)2CO NaOMe Cl Cl HC(OEt)2 Ac2O O C C HC N H CO2Me
R3OOC H3C N H
H
R1=R2=CH3,R3=CH2CH2NCH2C6H5,R4=H,R5=NO2
R1=CH2OCH2CH2NH2,R2=C2H5,R3=CH3,R4=CI,R5=H 氨氯地平 R1=CH3,R2=CH2CH(CH3)2,R3=CH3,R4=NO2,R5=H 尼索地平
其它含孤立吡啶芳环的合成药,如:
70%H2SO4 130oC
NH
NH2
O
HO
OO
OH
O
N H
O
HO
N
OH
CONH2
CONH2 -NH3 O O N H O HO
CONH2
O NH2 柠檬三酰胺
O NH2
O NH2
NH2
N
OH
2) Hantzsch Synthesis (from aldehyde, two moles of β-dicarbonyl compounds) 由Hantzsch于上世纪60年代发明的,主 要用于对称性吡啶衍生物的合成。
杂环化合物的合成 Synthesis of Heterocyclic Compounds
概述
• 酶 • 核酸
酵母中的
氢化氧化酶的 辅基
概述
• 利用杂环保护官能团
概述
• 杂环与药物化学关系 • 药物中以含氮杂环最多,其次氧杂环 • 生物碱:吗啡、利血平、马钱子碱、黄连 素、奎宁 • 抗生素 • 磺胺药 • 维生素 • 抗癌药
CN
O
CH C + Et O H2N
CO2Et AcOH Me Et N 90%
CO2Et
Me
Ph + H O + NH3 O
Ph Al2O3/Mg(NO3)2/NH4F 460℃ N
4) By Aza-Diels-Alder Reaction
X O H
+
X H O X H -H2O N -HX HO
N
H
N
N CN O Me N + CN aq AcOH 95℃ Me O N Me N 28% -HCN HO
第wk.baidu.com节
1、概 述
喹啉衍生物的合成
CONH(CH2)2NEt2
CO2H
N 辛可卡因
OC4H9
N 辛可芬
Ph
2、常用合成方法
常用苯胺衍生物为原料,进行环合得喹啉。合成法 设计可分为五大类(见下图),I和II类合成法应用较多。
五元杂环的合成
• Paal-Knorr合成法(1,4-二羰基合成法)
五元杂环的合成
• Knorr合成法
吡啶衍生物的合成
1、吡啶类药物
二氢吡啶类(Dihydropyridine, DHP,或称: Dipine 类药物) 硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨 氯地平、尼索地平等
R5 R4 COOR2 R1 R1=CH3,R2=CH3,R3=CH3,R4=NO2,R5=H 硝苯地平 尼卡地平
1) From 1,5-dicarbonyl compounds (直接环合法) 常用1,5-戊二醛衍生物作起始物
H H O O H NH3 -H2O
H oxidation N H N
举例:
NMe2

NH3 EtOH O O N H HNO3
+ Me O O
NH2OH.HCl
N
也可以戊烯二酮(醛)作起始物:
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