Meta分析发表偏倚的检验电子教案

M e t a分析发表偏倚的

检验

Meta分析发表偏倚的检验(博士论文）

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随着临床研究的不断发展和循证医学的兴起，设计合理严密的系统综述（systematic review）和meta 分析（meta-analysis）被视为评价和合成某一特定研究问题的最佳方式，同时被视为最高等级的临床证据。meta 分析是将同一问题的多项独立研究进行定量综合的统计学方法，具有提高统计效能和效应值估计精确度的优点。

目前meta 分析不仅限于对随机对照试验进行综合，越来越多的研究者开始对流行病学研究进行定量合并，如队列研究和病例对照研究的meta 分析，而这些研究的结果大部分为二分类变量。在meta 分析中，发表偏倚始终是一个不可避免的问题，它直接影响到meta 分析结果的可靠性，因此，检验是否存在发表偏倚，减小发表偏倚对结果的影响成为meta 分析的一项重要工作，也成为自meta 分析出现以来一直被研究却始终未得到很好解决的问题。

发表偏倚是指研究者、期刊编辑和研究资助者不愿意发表样本量较小或无统计学意义的研究。目前针对发表偏倚，期刊及研究人员进行了各种努力，包括发表政策的制定和偏倚检验与校正的统计方法研究。如针对随机对照临床试验（RCT），出台了相关试验注册和发表政策，目前大多数期刊都要求其发表的临床试验文章有注册的研究方案，但是一些其他研究，比如现阶段比较流行的基因多态性－疾病关联分析研究缺少注册系统和相应的发表要求。关于发表偏倚检验和校正的方法学研究已有三十多年的历史，从最初的失安全系数法（The fail-safe number, FSN）和利用极大似然估计的加权分布到现在流行的基于漏斗图对称性的秩相关检验方法和回归方法，在对效应值的校正、控制检验方法的一类错误和提高检验效能上均有不少探索，对于二分类结局meta 分析发表偏倚的检验，目前尚没有一种方法能够在控制一类错误的前提下有较高的检验效能。针对RCT 的meta 分析，Cochrane 手册对发表偏倚检验方法的使用做了推荐，但是这些推荐都是基于以往的一些模拟研究得出的，而这些模拟研究都是根据传统的RCT 研究进行的参数设置，而流行病学研究有着其自身的特点，比如两组间样本量不平衡、可能存在的稀有事件，效应值一般较小等，因此这些推荐对于流行病学研究的meta 分析是否适用目前还不能确定。

本研究针对现有统计学方法在检验发表偏倚上存在的缺陷，提出了一种基于平滑方差的回归方法；针对基因多态性－疾病关联分析等具有二分类结局的流行病学研究meta 分析缺少发表偏倚检验方法推荐的问题，利用调查所得的基因多态性－疾病关联研究meta 分析的数据作为模拟参数，对平滑方差回归和现有方法进行了全面的模拟比较，从而为该类流行病学研究meta 分析的发表偏倚检验提供方法学参考。

同时，本研究比较了各种利用加权分布进行发表偏倚校正方法的优劣。当纳入研究的样本量变异较小的时候，利用加权分布的Wald 检验较回归法更为合理。本研究以Logistic 函数为例，对加权分布似然函数及Wald 检验统计量进行了推导，最后为方便临床和流行病研究者使用，本研究编写了相应方法的R 函数代码。

本研究利用加权分布对发表偏倚进行了校正，并且利用Wald 检验与加权分布的似然函数对发表偏倚进行了检验。最后编写R 代码对实例进行了分析。

对于基于漏斗图对称性的统计学方法，本研究进行了全面的模拟比较。为了使模拟更接近于实际研究，本研究对发表在《American Journal of Epidemiology》上的基因多态性－疾病关联研究的系统综述进行了评价和研究，提取了基因多态性关联分析系统综述的数据，包括样本量的分布情况、每个系统综述纳入的研究数量、OR 值、异质性、两组的样本量及样本量的比率、检验发表偏倚的方法以及发表偏倚的检验结果等，这些数据为模拟研究提供基本参数。根据提取的数据，分别对模拟研究的样本量分布、异质性程度、纳入研究个数、OR 值、两组间的样本量比率、事件发生率（event rate）以及不同严重程度的发表偏倚等进行了设置，比较各个不同组合情况下平滑方差回归方法和现有检验方法的一类错误和统计检验效能，从而寻找适用于不同条件的检验方法。

本研究重点讨论了几种常见的加权分布，对这些方法的利弊进行了讨论，对各种方法的适用性进行了分析。实例分析显示，当纳入研究的样本量变异较小时，利用加权分布检验发表偏倚具有更高的检验效能。

对于基于漏斗图对称性检验方法的一类错误，模拟结果显示只有3 种方法在所有条件下都控制的较好，即Peters 检验, AS-Thompson 检验和SVT 检验，而其余的七种检验方法只有在异质性程度接近于0 的时候才能较好的控制一类错误，随着异质性的增加，这七种方法的一类错误都高于或低于名义水平，因此不再适用。在本模拟中由于限定的OR 值较小且变动范围也较小，因此OR 值的设置对于一类错误的影响不大。纳入研究例数在目前设定的OR 值范围内对

于一类错误影响较小，当纳入研究例数大于10 的时候，只有上述三种检验方法始终将一类错误控制得较好。病例组和对照组间样本比和事件发生率在目前的模拟条件下对于一类错误没有影响。

由于一类错误的原因，在存在异质性的条件下，本研究只比较了Peters 检验,AS-Thompson 检验和SVT 检验三种方法的检验效能。不管事件发生率为稀有事件或常见概率事件，在异质性不趋于0 的情况下，新方法SVT检验的检验效能始终比Peters Meta 分析发表偏倚的检验—一种新的平滑方差回归的构建检验和 AS-Thompson 检验高。在中度和高度异质性的情况下，Peters 方法的效能比SVT 检验和AS-Thompson 检验都要低，因此在中度和高度异质性时不推荐适用Peters检验，而AS-Thompson 检验在此类情况下也是一种可以选用的方法，但是该方法在异质性程度较低的情况下，比Peters 检验的检验效能要低。在异质性趋于0 的情况下，除3 种秩相关检验和AS-Thompson 检验外，其余6 种方法都有相似的检验效能。组间样本比对检验效能也有影响，随着组间样本比的增加，SVT 的检验效能较Peters检验和AS-Thompson 检验更高；在异质性趋于0 且为稀有事件的情况下，当组间样本量大于1 的时候，Harbord 检验的检验效能较其他方法高。

本研究对基于加权分布的选择模型进行了扩展，利用Wald 检验实现对发表偏倚的检验；对基于漏斗图对称性的检验方法进行了改进，提出了一种新的回归模型－平滑方差回归，并根据实际情况进行了全面模拟比较，为基因多态性－疾病关联研究等二分类结局变量的流行病学系统综述和meta 分析发表偏倚的检验提供了一种新方法