QbD理念在多潘立酮片设计中的应用

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qbd理念下的生物药工艺表征

qbd理念下的生物药工艺表征QBD（质量设计）理念下的生物药工艺表征是指将质量设计原则应用于生物药工艺过程中的表征方法和技术，以确保生产出高质量的生物药物产品。

在传统的生物药工艺中，往往依赖于经验和试错来确定工艺参数和条件，生产过程不够可控和可预测。

而QBD理念则强调通过深入理解生物药工艺过程和产品特性的关系，以及通过严格的实验设计和数据分析来优化和控制生产过程，从而提高生产的一致性和稳定性。

QBD理念下的生物药工艺表征主要包括以下几个方面：1.工艺参数的优化：QBD理念强调对于生物药工艺中所有参数的科学和系统的评估，以确定其对产品属性（如药效、安全性、稳定性等）的影响程度。

通过实验和建模分析，可以优化工艺参数的设定，以获得更合适的工艺条件。

2.工艺过程的设计：QBD理念强调对生物药工艺过程的整体设计和优化。

包括对关键步骤的控制和监测，以及生产过程中可能出现的变异和异常情况的处理。

通过制定完备的工艺控制策略，可以确保生产过程的可控性和一致性。

3.关键质量属性的监测和控制：在QBD理念下，对于生物药工艺中与产品质量密切相关的关键质量属性，应开发相应的监测方法和控制策略，以确保产品质量的可控性。

对于基于细胞培养的生物药物而言，如细胞密度、代谢产物含量、转录组、蛋白质构象等都属于关键质量属性。

4.数据分析和建模：QBD理念强调对大量生产数据的分析和建模，以实现生产过程的优化和控制。

通过统计分析和数学建模，可以确定关键生产参数的设定范围，并建立工艺参数与产品属性的关系模型，为生产过程提供科学指导。

5.适应性生产控制策略：QBD理念强调进行适应性生产控制，即根据实时产出的数据和目标质量要求，对工艺参数进行动态调整和控制。

通过实时监测和反馈控制，可以迅速调整工艺参数，以确保产品的目标质量要求。

综上所述，QBD理念下的生物药工艺表征涵盖了工艺参数的优化、工艺过程的设计、关键质量属性的监测和控制、数据分析和建模以及适应性生产控制策略。

QbD理念在药品质量控制中的应用

1QbD 的概念QbD 源于英文quality by design 的缩写[1,2]。

在美国,QbD 是cGMP 的最基本成分,是正确的、基于风险的、充分的、积极的新药开发途径[3]。

QbD 的理念是通过实验设计(DOE),找出影响质量的关键属性参数,建立设计空间(DesignSpace)[4]。

通过科学的验证,对设计空间不断进行改进,最终建立稳健的控制空间[5]。

近些年,随着人力及物料成本的不断上升[6,7],导致药品成本不断提高,药品安全事件层出不穷[8-10]。

QbD 理念的实施,对于提高中国药品的研发水平及药品的质量有很大的帮助[11-13]。

2QBD 理念的变迁过程质量的概念经历过三个阶段,QbT (质量源于检验)、QbP(质量源于生产)、QbD(质量源于设计)。

在QbT 理念时期,在药品生产过程中,人们认为产品质量的好坏是由检验决定的,但是检验仅仅是一种事后行为,并且检验抽取的仅是个别样品,并不足以代表所有样品。

而在药品研发过程中,杂质的控制更多也只是依靠检验,并没有将精力更多的投入到处方工艺的筛选及验证中。

同样,药品分析方法的验证多数是在分析方法已经开发完成后,即方法后期对其验证,此时验证,仅仅只能考察单因素对分析方法的影响,而多个因素的交互作用则完全不被考察,因此,在面对多个变量时,分析方法的稳健性不足以被保证。

在QbP 理念时期,人们意识到检验结果不能完全代表产品的好坏,唯有稳定的生产工艺才是产品质量的保证。

但是若处方在开发阶段就没有经历科学的筛选,充分的优化以及严格的验证,在药品生产过程中仍不足以应对所有变数。

不能完全保证生产出合格的产品。

而在QbD 理念阶段,人们已经意识到,产品的质量控制点应前移至产品开发阶段,在开发阶段找出影响产品质量的关键参数并且充分验证,可以保证应对未来发生的风险,在源头对产品质量进行控制。

而分析方法的开发同样如此,将控制放在方法初期,在初期就对关键质量参数进行筛选和验证,从而保证开发出稳健的分析方法。

质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展

质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。

QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。

本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。

关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。

2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。

QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。

目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。

ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。

AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。

质量源于设计-研发中心陈主任

药学等效要求s ：相同强度符合安全需求和商业要求
≤2小时快速达到峰浓度，与参比药（Referenced Listed Drug，RLD）生物 B 等效
具体地讲，药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概括（Quality Target Product Profile，QTPP）为研发的起点，在了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系（Product Quality System， PQS），整个过程强调对产品和生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。
这就意味着药品从研发
开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
利用科技文献、先进知识等
风险评估(ICH Q9)
11
CONTENTS
01 概述 02 QbD理念的产生 03 QbD相关概念 04 QbD在制剂中的应用

QbD理念在药品研发、生产、质量控制过程中的应用

量的确保。
应的实践性工作已陆续展开并取得了一定的经验。美国ＦＡ对ＱＤ的描述：ｂＤｂＱＤ是ｃＭＧＰ的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，产从品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产
质量管理经历了以质量检验为为药品生产过程的分析和控制系统是通过使用一系列的控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模工具结合生产过程中的周期性检测关键质量参数的控式后质量源于设计的药品初始设计决定最终药品质量制原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终产的理念已逐渐被业界接受形成了与之对应的设计模式相品达到标准的方式
式后，质量源于设计 ” “ 的药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受，形成了与之对应的设计模式，相
品达到标准的方式。其目的是提高生产效率和产品质量，营造一个良好的监管环境。目前在国际上使用的ＰＴ工Ａ具包括：过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工具，持续改善（Ｉ／知识管理（Ｍ）Ｃ）Ｋ／信息管理系统（Ｔ）等。ＩＳ美国ＦＡ认为ＰＴ可提高对于生产过程和药品的理解，ＤＡ提高对于药品生产过程的控制，在设计阶段就考虑到产品质
文章编号：０６—１３（０８１０４０１０５３２０）０— ４６— ２Ｉｓｅｔｎ。而ＱＤ过程在设计中基于对产品的充分了ｎｐｃｏ）ｉｂ
“ 质量可控、安全有效 ” 药品研发过程须遵循的首要是
原则，不论属于何种注册分类的药品，也不论属于何种治疗领域以及何种给药途径，必须在研发中紧密围绕这八个都字开展各项工作。其中，质量可控又是安全有效的前提条件，只有使药品质量处于良好的控制状态，才有可能获得高质量的药品并进而为临床应用的安全有效提供保障。近年

QbD理念在药品研发中的应用

QbD理念在药品研发中的应用质量源于设计（quality by design，QbD）不同于传统的质量源于检验，强调通过设计来提高产品的质量。

ICH发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。

质量源于良好可靠的设计，必须增加对产品特性的全面了解和对生产过程的可靠控制，并建立设计空间。

目前关于QbD的在国际上应用的报道越来越多，用于指导药品和工艺的研发和控制方面、仿制药制剂工艺、指导分析方法的建立等。

本文重点解读了药物QbD的目标，详述其概念元素，并解释实现工具和研究核心内容。

1 QbD方法的目的QbD是一种系统的开发方法，所预期其的目标包括以下：①实现基于临床获益的产品质量标准；②通过增加产品和过程的设计、理解和控制减少产品的差异性和缺陷；③增加产品的开发和生产效率；④加强根本原因分析和批准后变更管理。

2 QbD方法的要素2.1 确定目标产品质量概况（QTPP）目标产品质量概况是能保证安全有效和质量可控的质量特征，可包括但不限于预定用途、给药途径、剂型、质量标准、运送系统等[5]。

2.2 确定药品关键质量属性（CQAs）固体口服剂型常见的关键质量属性是影响产品纯度、效能、稳定性和药物释放的属性；吸入剂的空气动力性质，非肠道用药的无菌性，透皮贴剂的黏附力等[6-7]。

关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患者所造成危害（安全性和有效性）的严重程度。

2.3 关联CQAs相关的物料属性及工艺参数并风险评估通过风险评估确定哪些物料属性和哪些工艺参数对产品的关键质量属性有影响。

关键工艺参数Criticalprocessparameter（CPP）的波动对CQA 有影响，识别出重要的参数，则可对其做进一步研究（如通过设计实验及机制模型、或探索机制的研究）以获得对工艺更高层次的理解。

2.4 建立设计空间设计空间是指建立合理的工艺参数和质量、标准参数，在应用工艺参数及物料属性时，在设计空间内运行通常不被认为是变更，超出了设计空间就会被看作是变更。

质量源于设计(QbD)在设计处方中的运用-以多潘立酮片为例

摘要研究背景：近年来，仿制药的比例在全球处于增长趋势，中国是仿制药大国，多潘立酮作为一种促胃动力药，是一种在我国运用较广泛的仿制药，生产厂家很多，然而原研产品杨森的吗丁啉占据最大的市场，然而从各厂家的体外溶出度来看，不同厂家的溶出度存在差异。

在国家即将进行的固体制剂一致性评价中，多潘立酮作为国家的基药品种也即将要开展一致性的质量研究，很多仿制药为达到体外溶出度一致的情况需要进行处方和工艺的改进。

研究目的：为提高处方和工艺的开发的质量和效率，有必要采用ICH Q8的QbD理念进行开发出一个稳定的多潘立酮片处方。

研究方法：本论文中先采用QbD的风险分析工具对产品的CQA进行初步分析，然后通过Minitab的DOE实验对API粒径、预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量、微晶纤维素用量、乳糖用量等因素对处方的影响进行研究，最后通过标准化效应的Pareto 图、标准化效应的正态图确认出对溶出有显著影响的因素是预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量；考虑到后续压片中的对片剂成型的影响，又采用DOE的实验方法通过标准化效应的Pareto图、标准化效应的正态图确认出对硬度有显著影响的因素是微晶纤维素和乳糖的用量；最后通过溶出度和硬度的影响因素叠加图得到了处方变量的设计空间，确定了处方。

为对效果进行确认，新设计的处方制备的产品与原研药体外释放的4种溶出介质相比，相似因子大于50%或15分钟内溶出大于85%，证明该处方和参比制剂体外溶出行为相似。

研究结论：以确定的处方制备多潘立酮片，模拟市售包装在60℃/RH75%的条件下进行加速稳定性试验，对产品外观、溶出速释、有关物质、含量进行了30天的考察，结果表明，开发的多潘立酮片有较好的稳定性，在加速试验过程中各项关键质量指标无显著变化，适宜于商业化的生产。

对该处方进行连续三个批次的中试放大，证明该处方稳定可靠，适合商业化的生产。

关键词：多潘立酮；溶出曲线；风险评估；DOE；稳定性Product DevelopmentUsingQualitybyDesignApproach--FormulationDevelopmentofDomperidoneTabletsAbstractStudybackground:Recentyearshavewitnessedarapidgrowthofthegenericdrugintheglobalmar ketdrugsshare.Chinaisamajorproductionmarketintheworld.Domperidoneiswidelyusedasgas tricdynamictreatmentdruginChina.AlthoughtherearealotofgenericproducersinChina,Xi'anJ anssenpharmaceuticalfactory-thepatentproducerofMadinglin(thecommercialbrandnameofDomperidone)isstilldominating themarket.Accordingtotheresultsofthedissolutioninvitrobytheproducers,therestillexistthediff erencesamongthem.Sinceconformityassessmentsrequestedbythestateforthesoliddosageforms aretoberesumedshortly,andthequalitystudyoftheessentialdrug,Domperidone,isalsoneedtobe done.Therecipeandprocessofmanygenericdrugsshouldbeimprovedtomeetthevitrodissolution conformityrequirements.Studyobjectives:TheconceptofICHQ8andQbDshouldbeadoptedtoimprovethedevelopmentqu alityandefficiencyoftherecipeandprocesstodevelopastablerecipeforDomperidone. Studyapproach:ThispaperwastoconductaprimaryanalysesfortheCQAofthisproductwiththea ssistanceoftheriskassessmenttoolofQbD,thenstudiedthepossibleimpactstotherecipebythefact orssuchasAPI’sparticlesize,thequantityofstarchquantity,PregelatinisedStarch,Carboxymeth ylstarchsodium,MicrocrystallineCellulose,andlactosethroughDOEtestofMinitab.Afterthat,it wasconfirmedthattheobviouseffectingfactorstothedissolutionwerethequantityofPregelatinise dStarch,CarboxymethylstarchsodiumbythemeansoftheParetochartandnormalplotofthestand ardizedeffects.Consideringtheimpactstothetabletsforminginthefollowingprocess,theDOEtes tingmethodaswellastheParetochartandnormalplotofthestandardizedeffectswasadopted,andit wasassuredthatobviouscausestothehardnessarethequantityoftheMicrocrystallineCellulosea ndlactose;andinlaststep,thedesignspaceoftherecipevariableswasderivedfromthelayoutchart softhedissolutionandhardness,andtherecipehadbeenfixed.Inordertoverifytheeffectsofthedrug ,4typesofthevitrodissolutionmediumoftheproductsofthenewlydesignrecipeandthepatentdrugist ocontrasted.Ifthesimilarfactorismorethan50%orthesolutionisover85%within15minutes,theresolutionbehaviorofthenewrecipeofdomperido neandthereferencedrugareverifiedthesame.Studyconclusion:Itwassimulatedthemarketingpackagingofthenewrecipeundertheconditionof 60℃/RH75%fortheacceleratedstabilitytest,andtheproductappearance, immediateresolution,relatedsubstances,andassaywereobservedaslongas30days.Theresultsp rovedthatthenewlydevelopeddomperidonecharacterizedwiththeimprovedstability,andthekey qualityindicatorsduringthestabilitytestwerenotfoundobviouschanges.Andathreecontinuouss cale-upbatchtestprovedthatthisrecipeisstableandreadyforcommercialproduction.Keywords:Domperidone;dissolutioncurve;riskassessment;DOE;stability目录第1 章引言 (1)1.1研究背景 (1)1.1.1中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势 (1)1.1.2当前国家药品安全“十二五”规划中正在推行药品一致性评价工作 (1)1.1.3溶出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种成熟、有效的方法 (2)1.1.4利用QbD的理念和方法可以有效的进行仿制药处方工艺的摸索和研究 (2)1.1.5多潘立酮片在我国生产厂家很多，但各厂家体外溶出行为有差别 (2)1.1.5.1多潘立酮片简介 (2)1.1.5.2 中国药典标准和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的标准 (3)1.2目的 (5)1.3.1QbD的定义 (5)1.3.2药品关键质量属性（CQAs）： (6)1.3.3目标产品质量概况（QTPP） (6)第2章研究设计 (8)2.1数据来源 (8)2.2研究方法 (8)2.2.1ICH Q9提供的风险分析方法 (8)2.2.2Minitab软件 (8)2.2.3溶出曲线相似因子的比较方法 (9)第3 章研究结果 (10)3.1药品的目标产品质量概况 (10)3.2多潘立酮片处方设计 (13)3.2.1处方前研究 (13)3.2.2原研药组成的剖析 (14)3.2.3原辅料相容性研究 (15)3.2.4辅料性质研究 (15)3.2.5处方变量的初始风险评估 (17)3.2.6对初始风险分析的实验确认 (19)3.3初始确定处方 (31)3.4体外四种溶出介质溶出曲线相似性的确认 (33)3.5稳定性情况 (37)3.6最终处方的验证 (39)第4章结论和讨论 (43)4.1结论 (43)4.2讨论 (44)参考文献 (46)第1章引言1.1 研究背景1.1.1 中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势由于原研药研制费用的快速上涨，研发产出却并未同步增长，并且随着各国医疗保障费用的捉襟见肘，全球的仿制药市场欣欣向荣。

药品监管新理念QBD对药物研发的影响_—QBD在工艺研究中的应用

摘要
【研究背景】早在2002年，制药工业界认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。

FDA 考虑给予工业界一定的灵活性。

2003年，美国FDA提出了一种全新的药品质量控制理念(QbD)，要求企业在产品的设计和开发阶段就贯彻此理念，从而提高药品质量。

【研究目的】本文研究分析了QbD理念与药物研发的关联性，旨在提高药物研发人员对QbD 以及相关的设计空间和过程分析技术的全面理解，这些理念有助于理解重要生产工艺参数, 从而提高产品质量的可控性，为药品上市后产品质量提供坚实保证，真正实现“质量可控，安全有效”的药物研发准则。

【研究方法】本文通过文献研究、调查研究与实例相结合的方法，对QbD这个新理念进行了详细的综述，解析了QbD的发展进程，阐述了其在国内外的实施情况，并认真对比分析了在药物开发中传统方法和QbD方法的利弊。

【研究结果】QbD理念在我公司的实施，使得药品初始设计和最终质量之间构建了密切的关联，它将药品质控提前到研发阶段，为我公司药品研发人员对于质量控制水平提升的措施提供了参考。

【研究结论】应用QbD的目的就是要理解生产工艺要素,有效地控制生产过程,从而对产品质量提供高度保障。

QbD是一个很先进的理念，在其他工业行业中已经成功运用，但对于制药行业还是一个新概念，而且其前期投入很大，实践QbD对于中国制药工业来说将是一个巨大的挑战。

在ICH、FDA的强力推动下，可以预见，未来几年，随着QbD被越来越广泛地接受，这一理念将成为国际注册和国际市场的一个重要筹码。

更长远地看，QbD 将有利于提高我国制药业整体的质量水平。

关键词：QbD，药物研发，ICH，FDA
ii。

QbD在仿制药工程的应用路径设计

QbD在仿制药工程的应用路径设计摘要：目前，我国的制药行业机遇和挑战并存，提高生产效率和药物的质量等问题困扰着制药企业。

QbD是一项科学与风险并存的方法和理念，QbD在仿制药工程的应用路径设计可以提高药物的质量，降低企业的风险。

关键字：质量源于设计；仿制药；路径设计1. QbD在仿制药工程中的研究背景在目前的中国市场中，大部分药物都是仿制药，中国作为仿制药大国，仿制药品的质量和国际上许多先进的国家有很大的差别。

在目前的制药市场上，同样的药物，进口的总比国内生产的药物的质量要高得多，药物的效果就更好。

这主要是因为我国的药物的质量检测标准较低，技术门槛较低，这使得国内的制药企业不用费力就可以达成标准。

目前，中国的仿制药和美国、日本等发达国家有着很大的差距。

虽然有如此大的差距，企业和国家都在努力改变目前的现状。

国家目前正努力提高仿制药的标准，并且出台了一系列政策和措施，以期提高仿制药的质量。

2015年中国已经成为了全球第二大医药市场。

仿制药的发展使得我国的医药走向世界。

我国的仿制药虽然占比较大，但是我国的仿制药的能力却远远大目前的需求情况。

在我国的制药企业的努力下，进行了QbD在仿制药工程的研究，这既使得企业提高对于仿制药的需求，也使得国家对于仿制药的研发能力表示担忧。

国际上对于仿制药的内涵以及产品开发的流程进行了研究，国际上通过对于QbD在仿制药工程的案例进行研究，可以给出QbD应用的具体研究方案。

这些都是的中国的仿制药走向世界。

通过对于QbD在仿制药工程的案例研究，我们可以学习到相关的应用路径以及先进的管理经验，这对于国内的企业的创新都是有意义的。

不管是自主出来的药物还是仿制药，在商业上的过程都是一致的，区别在于对药物的时间上的把握。

因此，仿制药的竞争必须要把握好相应的时间，质量源于设计就可以帮助制药工程完成好时间这一条件。

借助质量源于设计的应用，在产品的设计上，开发的阶段就可以设计出高效、稳定的工作流程。

基于QbD理念的口服固体制剂仿制药的研发思路探析

风险降低
风险评估
产品
………
在产品周期中，随着对产品和工艺的更深入的理解，持续改进产品质量
产品开发前
确定处方
处方开发
输入物料属性（e.g. 原料药、辅料、中间体、包材）
工艺开发
图2 QbD运用于仿制药研发的总体思路
2
控制策略
持续改进
Fagui Yanzheng yu Zhuangbei◆法规验证与装备
与参比有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和 2.4 确定可能影响产品关键质量属性的处方和
适应症，最终证明与原研参比的药学等效。因此，研工艺因素
发前期需对官方指定的参比制剂有全面深入的了
在质量风险管理过程中，使用正式的风险管理
解，根据参比标签中的信息和对参比的考察，了解过程（认可的方法和/或内部程序，如标准操作程
目标的使用安全性和疗效
产品目标质量属性
产品的设计和理解工艺的设计和理解
控制策略
目标
设计和理解
实施
图1 “质量源于设计”（QbD）理念的总体思路
持续改进
参比制剂研究
处方因素（e.g. 辅料型号、用量）
影响产品关键小规模设备上，关键物料属质量属性的设性和关键工艺参数的设计空备、人员等因素间（通过实验设计）
入的了解，考虑到产品的安全性和有效性，从理论护患者相联系；（2）质量风险管理过程投入的努力
上对药品质量特性进行前瞻性总结，定义成品的目程度、管理的正式程度及文件管理水平应与风险水
标质量属性（如剂型、作用机制、给药途径、规格、稳平相一致。
定性、含量、有关物质、溶出、溶残、微生物、包装系

qbd理念在药品研发生产进程中的案例

qbd理念在药品研发生产进程中的案例QBD这一质量策略是基于风险管理的概念，是减少出现瑕疵的方法之一。

为了在药品的研发生产进程中应用QBD理念，必须进行严格的风险评估、过程验证和监测。

以下将以一种在药品生产中使用QBD理念成功的案例为例进行详细阐述。

这个案例是关于米诺环素的生产。

这是一种革兰氏阳性细菌的抗生素，常用于肺炎、脑膜炎和败血症的治疗。

药品生产与患者的健康密切相关，因此生产过程中的任何瑕疵都可能对患者产生不利影响。

对于米诺环素的生产，QBD策略的引入对生产过程的完整性和质量进行了大幅提高。

该公司首先评估了生产过程中潜在的危险和缺陷，同时识别了过程中影响药物质量、安全和有效性的关键控制点。

然后制定出一系列方案，确保生产过程的每个阶段都与国际药品生产法规符合。

在过程设计和开发阶段，公司利用了模拟技术来模拟并评估不同因素对生产过程和药品质量的影响。

然后利用结果来确定最佳条件下的关键操作参数。

在生产过程的实施中，该公司采用实时监测技术对关键控制参数进行实时监测，并对生产数据进行统计分析、管理和持续改进。

另外，该公司采用了对过程进行持续验证的方法，确保生产过程始终是最佳状态，并在需要时进行及时调整。

通过确保每个临界控制点的准确性和一致性，该公司成功地将米诺环素的药品问题降至最低程度。

同时有效地优化了生产过程资金投入，提高了员工效率，产生了利润，并降低了生产过程带来的风险。

综上所述，引入QBD理念为药品生产带来了极大的益处。

具体来说，通过在药品生产过程中仔细评估和实施精细的控制程序，提高了药品的质量和稳定性，并增强了对生产过程的控制。

这个案例表明了在药品研发和生产过程中应用QBD的可行性，同时证明了在生产过程中体现风险管理的重要性。

(仅供参考)QbD(质量源于设计)：概念与实例

TOYATA为提高汽车质量提出了质量源于设计的相关理念。

FDA发布注册报批的实例1970’s2004200520122013FDA提出QbD概念；FDA利用QbD注册试点。

FDA规定仿制药必须采用QbD同时，ICH 纳入质量体系。

辉瑞，默克、礼来等积极响应。

Q完成工艺部分注册申报。

由理念变为法规要求。

2010年9月，中国CDE（国家药品审评中心）倡导CTD，逐步推广与QbD相结合。

至今没有发布关于QbD的指南。

质量模式变迁滞后，单点控制。

事后控制）QbP（侧重过程控制，多质量源于生产（侧重过程控制多点同步控制。

事中控制）质量源于设计QbD（侧重前期设计阶段，增加风险控制。

事前控制）基于加强对产品质量的控制，提出QbD，以更好指导产品研基于加强对产品质量的控制提出以更好指导产品研发，控制质量风险。

是一套系统的研发方法。

此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义此法基于可靠的科学和质量风险管理之上预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。

（ICH-Q8）QbD，此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。

1）以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；2）在了解产品关键质量属性的基础上，通过实验设2）在了解产品关键质量属性的基础上通过实验设计，研究物料的关键质量属性，确定关键工艺参数。

3）在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间。

4）并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。

以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；在了解关键质量属性的基础上通•目标产品质量概况QTPP •关键质量属性CQA 在了解关键质量属性的基础上，通过实验设计，研究物料的关键质量属性；•实验设计DOE 关键艺参数确定关键工艺参数；•关键工艺参数CPP •设计空间DS 在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间； •质量风险管理QRM 根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。

原料药工艺研发与控制QBD理念在原料药工艺开发中的基本应用

产品需要达到什么质量要求？影响产品质量的关键可变因素有哪些？
质量源于设计实验设计
对多变量在一定的设计空间内进行实验设计和结果统计
确定各变量的变化对产品质量的影响
控制策略
中间过程控制
确定各变量的控制范围，质量标准
以保证产品过程分析技术
质量
实时放行监测
原料药工艺研发与控制 qq技术交流群：430035079
如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性
原料药工艺研发与控制 qq技术交流群：430035079
18
+ 定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多种组合及其相互作用
+ 在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批
精制中pH值
6.10
6.00
5.90
5.80
精品单杂A＞
5.70
0.20%区域
5.60
5.50
5.40
5.30
精品单杂
≤0.20%
5.20
区域
5.10
5.00
0.2
0.4
0.6
0.8
1
粗品单杂A %
1.2
1.4
控制策略
开发控制策略的考虑事项：
基于对产品和工艺的理解，保障工艺性能和产品质量的控制方式控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的范围、限度或分布区域。
某个最终产品单杂A的质量标准为≤0.20%，来源于粗品中单杂 A，但在精制过程中可以去除一部分，主要起作用的是pH值， pH值越低，去除的能力越强，但产品收率越低，如下表所示：

论质量源于设计(QbD)在工艺改进过程中的应用 — 以LP片包衣为例

摘要研究背景：在FDA 的要求下，QbD（Quality by Design，质量源于设计）已成为制药行业提高药品质量的发展方向。

研究目的：用QbD方法对现有产品LP片的包衣工艺进行技术改进，解决工艺问题。

同时借鉴国外先进经验，结合国内现状，梳理分析现行政策下QbD的具体做法，并就如何实施提出意见和建议。

研究方法：使用DOE（DesignofExperiment）方法在包衣工艺改进过程中进行QbD 实施。

通过正交实验设计来找出影响包衣工艺的关键因素以及因素间关系，再用全析因设计对部分参数进行小范围的优化。

国情特点和国内外相关经验，结合本次QbD 实施结果，总结归纳QbD 实施的难点和可行性。

研究结果和结论：实施QbD 虽然前期投入成本较高，但是其可以降低生产成本，提高企业的产品质量和市场竞争力。

关键词：工艺改进；QbD实施；实验设计；药品质量QbDApplicationtoProcessImprovement-ACaseofCoatingProcessforLPTabletAbstractBackground:UndertheFDA'srequirements,theQbD(QualitybyDesign)hasbecomethedevelopm enttrendforpharmaceuticalindustrydevelopmenttoimprovetheproductquality.Objective:QbDm ethodswereusedintheimprovementofthecoatingprocessforthelegendLPtablestosolvetheproces sproblem.Andtherecommendationsandtheproposalswereputforwardbyscrutinizingthepractic alpathwayunderthecurrentpolicieswiththeadvancedexperiencesinforeigncountriesincombina tionwiththecurrentconditionsinChina.Methods:TheQbDmethodwasemployedintheimprovementofthecoatingprocessthroughDOE(d esignofexperiment)method.Thecriticalfactorsthathaveimpactsoncoatingprocessandtheinterre lationsbetweenthesefactorswerescreenedoutthroughorthogonaldesign,andsomeparametersw ereoptimizedwithfullfactorialdesign.BasedontheresultsoftheQbDimplementation,thedifficulti esandthefeasibilityfortheimplementationofQbDweresummarizedwiththeconsiderationofthedo mesticconditionsandtherelevantabroadexperiences.ResultsandConclusion:theupfrontcostfortheimplementationofQbDwashigher,buttheimpleme ntationofQbDcouldreducethemanufacturingcostandimprovetheproductqualityandmarketco mpetiveness.Keywords:Processimprovement;QbDimplementation;DesignofExperiment;Pharmaceutic alquality目录第1章引言 (1)1.1 研究背景 (1)1.2 研究目的与意义 (2)1.3 相关概念确定 (2)第2章研究设计 (3)2.1 数据来源 (3)2.2 研究方法 (3)第3章研究结果 (4)3.1 对现有工艺的工艺理解 (5)3.2 工艺改进的风险评估 (8)3.3 使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究 (9)3.4 使用全析因设计进行片面光洁度的影响因素进行研究 (20)3.5 QbD实施的现状与趋势 (27)3.6 工艺改进实施结果评估 (30)第4章对策与建议 (34)4.1 针对药品QbD实施的建议 (34)第5章结论 (36)第1章引言制药业与人们的生活和健康息息相关。

浅谈QbD中产品的开发与工艺的设计理念

浅谈QbD中产品的开发与工艺的设计理念目标产品的质量概况TPQPTPQP (Target Product Quality Profile)即目标产品的质量概况，是药品质量属性的前瞻性总结，具备这些质量属性才能确保产品质量，并最终保证药品说明书中申明的安全性与有效性。

TPQP是QbD方法的一个基本要素，是产品研发的设计基础。

口服固体速释制剂的典型TPQP包括：鉴别、含量与均匀度、纯度/有关物质、稳定性、溶出度。

对于仿制药而言，其TPQP的获取可参考RLD，也可同时结合相关文献、药典。

某种程度来说，TPQP有利于在产品研发初期确定质量标准，有利于更有效、更有目的性的开发设计产品。

原料药的分类原料药的生物药剂学特性一个稳健合格的仿制药设计与开发离不开对其原料药生物药剂学特征的了解。

生物药剂学特征包括三方面：物理学性质、化学性质和生物学性质。

•理学性质包括粒径及其分布、形状、晶型、不同pH条件下的水溶性、引湿性、熔点等，其中晶型在近年来备受关注，因为不同的晶型可能会产生不同的产品质量问题；•化学性质包括pKa、固态化学稳定性、液态化学稳定性、光稳定性、氧稳定性等；•生物学性质包括分配系数、膜渗透性、口服生物利用度等。

从上述对原料药生物药剂学特征概况可看到，对原料药生物药剂学特征的研究也就是我们常说的“处方前研究”，处方前研究非常重要，可以帮助我们选择合适的盐型、晶型，同时有利于我们对原料药的稳定性有一个比较全面的了解。

生物药剂学分类生物药剂学分类系统(BCS分类系统)是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学框架。

当涉及到口服固体常释制剂中活性成分(API)在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑到三个关键因素：药物溶解性、肠道渗透性和制剂溶出度。

根据BCS分类系统，药品可分为四类：•BCS I类：高溶解性、高渗透性•BCS II类：低溶解性、高渗透性•BCS III类：高溶解性、低渗透性•BCS IV类：低溶解性、低渗透性对自身原料药的生物药剂学特性了解后，可将其结合上述BCS分类系统进行相应归类，有助于我们对其制剂开发选择合适的剂型，同时也可预估药物开发的可行性。

QbD在设计处方中的运用——以多潘立酮片为例的开题报告

QbD在设计处方中的运用——以多潘立酮片为例的
开题报告
1. 研究背景
多潘立酮片是一种用于治疗胃肠道疾病的常用药物，具有良好的疗
效和安全性，在临床上应用广泛。

然而，由于多潘立酮片的药效物质量
不稳定，导致产品的质量不均一，从而对疗效和安全性产生影响。

为了
解决这个问题，质量管理团队需要制定一种可行的处方设计方案，并在
生产过程中进行严格监控，以确保产品的一致性和稳定性。

2. 研究目的
本研究旨在运用质量设计（QbD）的理念，设计一种稳定的多潘立
酮片处方，并通过严格的生产监控，保证其生产质量的一致性和稳定性。

3. 研究方法
本研究将采用QbD的方法，通过对处方的药物质量特性、工艺参数和生产环境等进行系统分析和优化，设计出稳定的多潘立酮片处方。

同时，还将建立一套严格的生产监控体系，对生产过程进行全程监测和控制，以确保产品的质量稳定性。

4. 研究意义
本研究的意义在于，通过QbD的方法，设计出稳定的多潘立酮片处方，在生产过程中进行严格的监测和控制，保证产品的一致性和稳定性，提高产品质量水平，同时也对药品生产企业的质量管理工作提供了借鉴
和参考。

5. 研究进度
目前，已完成多潘立酮片的药物质量特性和工艺参数的系统分析，
并正在进行处方优化和生产监控体系的建立。

预计在三个月内完成研究
任务，并进行实验室小规模试制和药品批量生产试验，以验证处方设计和监控体系的可行性和有效性。

质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展

质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展摘要：本文对质量源于设计（quality by design，QbD）在中药胶囊剂设计中的应用进行了概述和总结，阐述了质量源于设计的概念并探讨了其在中药胶囊剂设计过程中发挥的作用；最后总结了QbD理念在中药胶囊剂设计中的应用前景并进行了讨论。

质量源于设计理念在制剂设计中的应用是一种科学有效的新方法，具有很高的研究价值，具有着极其重要的作用。

关键词：QbD；中药胶囊剂；设计中医药是我国独特的优秀医疗卫生资源。

各类政策法规支持现代科技促进中药工业转型升级，以加速中药制剂生产工艺的标准化、现代化。

然而，中药制剂原料来源广泛、成分复杂、工艺单元操作变异系数大，质量控制研究面临很多复杂、不确定的因素。

长期以来，中药制剂质量依靠终端检验而非过程控制，忽略了对原料质量属性和生产工艺过程的理解，无法预测生产过程中可能发生的问题，多数情况下仅依靠经验判断，难以保证产品质量稳定可控。

QbD 理念在制剂设计中的应用已经得到了较为广泛的认可，它是一个将监管体系、风险控制和优化深化集于一体的药品研发方法，最重要的是，它将药品质量的控制迁移至药品的设计阶段，从源头实施质量管理，对药品的高质量生产具有决定性作用。

并且，在检验药品是否合格时，可以通过双重判定标准来提高药品的质量，即要求最终药品既要满足药品质量的合格标准，又要使药品的各因素均在设计空间的界定范围内，从而获得最优的产品。

1.QbD理念及其在药物研发设计过程中的作用1.1QbD理念QbD相关理念最早源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。

1985年，著名质量管理学家Julan博士在总结其质量管控经验和方法的基础上提出QbD。

对于药品行业，当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业开始深入探讨QbD。

进入21世纪，美国FDA开始在药品管理中引入QbD理念，QbD也逐渐在药品监控系统中发挥着越来越重要的作用。

基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的探讨

基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的探讨中药制剂的生产大多采用比较传统的生产方式，产品的质量更多地依赖于终端控制。

对其在生产过程中可能发生的问题不可预测，多数情况下仅依靠经验判断。

由此，也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。

该文通过介绍中药新药成型工艺的最新研究成果，提出了基于QbD理念的中药新药成型工艺的研发模式，即借鉴粉体学和流体学的基本理论，表征中药制剂原料的物理属性，从加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间相关性研究着手，更科学、合理地设计中药制剂成型工艺，并从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度，预测中试放大和生产过程中可能出现的问题，为中药制剂的研发与生产提供参考，也可为今后逐步实现中药制剂“过程控制”提供支撑。

标签：药品质量源于设计（QbD）；成型工艺；物理属性表征；相关性“安全有效，质量可控”是药品研发过程中首要遵循的原则。

对药品质量管理的认识理念不断变化，从“重在检验”（QbT）到“重在生产”（QbP），直至现在的“药品质量源于设计”（QbD），药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受。

美国FDA对QbD的描述是：QbD是动态药品生产管理规范（cGMP）的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。

根据QbD理念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，累积翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。

QbD的精髓是：只有应用“正确”的过程才能产生出“优质”的产品。

国际药业界已逐步将QbD 理念用于药品的研发与生产管理、质量控制中[1-2]。

中医药产业是我国具有较大优势的传统产业，由于长期以来都是采用比较传统的生产方式，产品质量依靠终端控制远远多于过程控制，产品研究所基于的研发理念也较少考虑工艺过程对产品最终质量的影响。