第十章 生物制品

人体免疫系统工作机制示意图
生物制品质量要求与检定
生物制品质量的特殊重要性
所有预防制品都是直接用于大量健康人群（儿童） 所用治疗制品都是通过非胃肠途径直接用于患者 诊断试剂，其质量则关系到能否对患者或试样做出特异、
敏感的正确诊断和分析
生物制品的质量
安全性 有效性 可接受性
生物制品的GMP管理 《药品生产质量管理规范》
4.诊断制品：包括体内诊断制品和体外诊断制品。
生物制品的生产特点
起步晚，发展速度快，前景美好。 有巨大的科研价值、经济效益和社会效益。
因为生物制品多涉及国民的健康、长寿、社 会稳定和经济的快速发展。 研发的产品面广，具有高速的成长性和广阔 的发展空间。
3 制造生物制品的生物学及免疫学基础
1.2 从疫苗生产看生物制品的发展
19世纪后，使用疫苗免疫人和家畜，使传染病的 发生得到有效的控制。
目前，疫苗已成为最有效的预防疾病尤其是传染 病的物质，它可以在其接受者的体内建立起对入 侵物质感染的免疫抗性，从而保护疫苗接受者免 受疾病侵染。
20世纪70年代以来，现代生物技术的发展和应用 使生物制品的的产品范围得到了很大的扩展。
被动获得的。又称特异性免疫。 包括自动免疫和被动免疫。
获得性免疫
自动免疫 被动免疫
自 然 自 动 免 疫：患 传 染 病，隐 性 感 染 人 工 自 动 免 疫：接 种 疫 苗，类 毒 素 自 然 被 动 免 疫：经 胎 盘，初 乳 人 工 被 动 免 疫：注射抗毒素，丙种球蛋白，细胞因子
3.2.2 人工免疫
新建标准物❖质稳的定研性制研究
标准物质替❖换标批准的品制的备审和定标定
❖保存与效期
4.1 生物制品的标准化
4.1.2 生物制品标准物质
标准物质的审批
检定所组织检定 卫生部生物制品标准化委员会审查 卫生部审批 发放比准证书
标签及说明书 标准物质的索取与保管
4.1 生物制品的标准化
4.1.3 实验动物 实验动物是指来源清楚或遗传背景明确，符合微生物控制 指标要求，用于生物制品生产、检定及科研的动物。 实验动物设施：选址、建筑要求、区域划分、环境条 件 实验动物的饲养管理 实验动物的供应和使用 实验动物的检疫和传染病的控制 实验动物工作人员
是给人体注射含特异性抗体的免疫血清或
细胞因子等制剂，使受者迅速获得特异性免疫
力的方法。
区别点 接种物 免疫出现时间 免疫力维持时间 用途
人 工 自 动 免 疫和人 工 被 动 免 疫的比较
人工自动免疫
人工被动免疫
疫苗，类毒素
抗体（抗毒素，丙球）
慢，1-4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ周
快，立即
长（数月---数年）
较短（2 周---数周）
4.1 生物制品的标准化
4.1.1 生物制品规程 4.1.2 标准品 4.1.3 实验动物
4.2 生物制品的质量检定
4.2.1 生物制品的理化检定 4.2.2 生物制品的安全检定 4.2.3 生物制品的效力检定
4.1 生物制品的标准化
4.1.1 生物制品规程 是我国生物制品生产、检定、经营和使用的技术 法规，是监督检验生物制品质量的法定标准。
2）类毒素 破伤风类毒素、白喉类毒素
3）自身疫苗 由病人自身病灶中分离出的病原体制成的死疫苗。
颁布执行。
4.1 生物制品的标准化
4.1.2 生物制品标准物质
定义：系指用于生物制品效价、活性或含量测
定的或其特性鉴别种、类检：查的生物标准品或生物
参考物质。
❖国际标准品
❖国际参考品
国际标准品，由❖国W际H生O物制参备考、试审剂定和分发
国家生物标准品，种由类国：家鉴定机构制备、审
定和分发
❖国家生物标准品
3.1.2生物制品标准物质 标准物质的制备❖原和材标料定选择 国家标准品❖由标中准国物药质品的生配物制制、品分检装定、所冻（干下和称熔检封定 所）负责制❖备标（定或委托其他单位制备）、检定、初 步标定、组织协❖协作作标标定定及供应。 国际标准品、参考品及参考试剂由检定所向WHO 联系索取、保管❖活和性使值用的。确定
GMP（Good Manufacturing Practices for Drugs）： 是对生物制品生产全过程的质量管理，涉及人员、厂房 和设备、原料采购入库、检验、发料，加工，在制品及 半成品检验，分包装，成品检定，出品销售，运输，用 户意见及使用反应处理等在内的全过程的质量管理。
主要包括以下三个方面：人员、厂房和设备和原材料 （硬件）、管理制度和要求（软件）.
包括各种疫苗、抗血清、抗毒素、类毒素、免疫 调节剂、诊断试剂等。
生物制品基本概念
新概念:采用现代生物技术手段人为地创造 一些条件,借用某些微生物、植物或动物体 来生产某些初级代谢产物或次级代谢产物， 或利用生物体的某一组成部分，制成作为 预防、治疗、诊断疾病或达到某种特殊医 学目的的医药用品，统称为生物制品。
生物制品
生物制品概述 疫苗及其研制策略 重要疫苗的制备 DNA重组药物 基因治疗与基因药物
一、概述
生物制品的基本概念及发展沿革 生物制品的分类 生物制品的免疫学基础 生物制品的质量要求
1 基本概念及发展沿革
1.1 生物制品基本概念
凡是从微生物及其代谢产物、原虫、动物毒素、 人或动物的血液或组织直接加工制成，或用现代 生物技术、化学方法制成，作为预防、治疗、诊 断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂。
2 生物制品的分类
1.疫苗等预防类生物制品：细菌类疫苗、病毒类 疫苗、类毒素和联合疫苗。
2.抗毒素及免疫血清：由特定抗原免疫动物所得 血浆制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、 抗狂犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。
3.血液制品：如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人 凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。
国家生物参考品，系指用国际生物参考品标定的，或由我国自行研 制的（尚无国际生物标准品者）用于微生物（或其产物）的定性鉴 定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定 量检测某些制品的生物效价的参考物质，其效价以特定活性单位表 示，不以国际单位表示。
4.1 生物制品的标准化
新建标准物质的研制：
4.1 生物制品的标准化
4.1.3 实验动物
常用的几种实验动物
小鼠 金黄地鼠 豚鼠 家兔 猕猴
4.2 生物制品的质量检定
4.2.1 生物制品的理化检定 4.2.2 生物制品的安全检定 4.2.3 生物制品的效力检定
4.2 生物制品的质量检定
4.2.1 生物制品的理➢苯化酚检含量定测定
参照《生物制品化➢➢学汞外半检类观微定防量规腐定剂程氮含法》量测定
人为的给机体输入抗原以调动机体的免疫系统， 或直接输入免疫血清，使获得某种特殊抵抗力， 用以预防或治疗某些疾病者，称人工免疫。
1)人工主动免疫(artificial active immunization)： 是指给机体接种抗原性物质如疫苗，类毒素等， 刺激机体免疫系统产生特异性免疫力的方法。
2)人工被动免疫 (artificial passive immunization) :
接种目的 防止病原体进入机体 建立抗感染免疫
口服或注射疫苗
激发宿主产生抗病原体的抗体 暴露于病原体也不会生病 进入机体的病原体会被抗体失活
2 疫苗的种类
从疫苗研制技术又可将疫苗分为传统疫苗和新型疫苗 两大类。
2.1常规疫苗
1）疫苗 （1）活疫苗：减毒活疫苗（卡介苗） （2）死疫苗（百日咳、霍乱等）
生物制品国家质量标准管理大事记
1952年我国出版了第一部生物制品法规----《生物 制品法规》（草案） 。
1959年卫生部颁布《生物制品制造及检定规程》。 1979年卫生部颁布《生物制品规程》，之后有1993
年版、1995年版和2000年版。 2005年，将生物制品规程作为《中国药典》第三部
❖国家生物参考品
❖国家生物参考试剂
国家生物标准品，系指用国际生物标准品标定的，或由我国自
行3研.制1 的生（物尚无制国际品生的物标标准准品者化）用于定量测定某一制品效
价或毒性的标准物质，其生物学活性以国际单位（IU）或以单 位（U）表示。
3.1.2 生物制品标准物质
种类
国家生物标准品
国家生物参考品
消毒；灭菌；无菌；防腐。
3.2 免疫学基础
3.2.1 机体的抗感染免疫 1)先天性免疫（非特异性免疫）
包括： ①体表屏障，如皮肤粘膜屏障； ②血脑屏障，防御病原微生物及其毒性产物 从血流侵入脑组织； ③细胞吞噬作用； ④正常体液和组织中的抗菌物质。
2)获得性免疫： 个体在生命过程中接受抗原刺激后主动产生或
3.1 生物学基础 A:细菌的代谢产物。 (1)热原质
主要是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖，注入体 内能引起发热反应。 (2)毒素
有内毒素和外毒素两种，均有强烈毒性。 (3)色素
许多细菌能产生色素，对其鉴别有用。
B:外界环境因素对微生物的影响
一方面可创造有利条件，促进它们的生长 繁殖，以制备生物制品；另一方面也可利用对 微生物不利的因素使其发生变异或杀灭之，以 更好地为制造生物制品服务。 常用的几个概念：
1.2 从疫苗生产看生物制品的发展
12世纪，中国开始用人痘接种预防天花，从症状轻微的天花 病人身上人工接染到健康儿童，使其通过产生轻微症状的感 染获得免疫力，避免天花引起的严重疾病甚至死亡。
1721年，人痘接种法传入英国，英国医生琴纳注意到感染过 牛痘的人不会再 感染天花。经过多次实验，琴纳于1796年从 一挤奶女工感染的痘疱中，取出疱浆，接种于8岁男孩的手臂 上，然后让其接种天花脓疱液，结果该男孩并未染上天花， 证明其对天花确实具有了免疫力。 最早的弱毒活病毒疫苗。
疫苗的现代定义为：疫苗是采用致病原的蛋白 （多肽、肽）、多糖或核酸，以单一成分或含有 效成分复杂颗粒的形式，或通过活的减毒致病原 或载体，进入机体后能产生灭活、破坏或抑制病 原的特异性免疫应答的生物制剂。