细胞因子
细胞因子
IL-2 -IFN IL-4 g
B 细胞
诱导分化 上调抗体 产生数量
TNF-a
上调前列腺素 巨噬细胞 产生水平,上 调细胞因子产 Mj 生水平(IL-1, IL-6,IL-8, GM-CSF)
Hale Waihona Puke 白介素2 及其受体 (IL-2 and IL-2 receptor)
活化 的Th1细胞
D
105
NH2 COOH
133个氨基酸,分子量15KDa
IL-2 的 免 疫 生 物 学 效 应
活化 Th1细胞 NK 细胞
IL-2 B 细胞 活化T细胞 促进增殖、 产生淋巴 因子 NK 细胞 活化 (LAK) 巨噬细胞 抑制细胞毒 性, 促进 IL-1的分泌
白细胞介素(Interleukin,IL) 介导白细胞间相互作用的细胞因子,包括 IL-1--IL-23
IL-4
IL-13
IL-2
IL-1主要功能:
Mj
巨噬细胞
IL-1
1.刺激T细胞活化 2.刺激B细胞增殖与抗体分泌 3.诱导肝脏急性期应答 4.诱导吞噬细胞活化 5.引起炎症及发热 6.刺激造血细胞再生
抑制 病毒复制、扩增
II型干扰素 (Type II interferon) g
CD8+T细胞、 CD4
+
T细胞、NK细胞产生
18KDa
肿瘤坏死因子( Tumor necrosis factor,TNF )
可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子,包括 TNF, TNF (Lymphotoxin, T)
B
均有刺激B细胞 增殖的功能
细胞因子总结大全
细胞因子总结大全细胞因子是一类能够调节和协调细胞功能的蛋白质分子。
它们在细胞间传递信息,参与免疫调节、炎症反应、细胞生长和分化等重要生理过程。
细胞因子的种类繁多,各自具有不同的功能和作用机制。
本文将综述常见的细胞因子,并对其功能和研究进展进行总结。
一、干扰素(Interferon,IFN)干扰素是一类重要的免疫调节因子,可抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答。
根据功能和结构特点,干扰素可分为α、β、γ三个亚型。
干扰素的研究和应用已广泛用于临床医学,包括治疗肿瘤、病毒感染和免疫性疾病等。
二、白细胞介素(Interleukin,IL)白细胞介素是一类多功能的细胞因子,参与调节免疫和炎症反应。
根据功能和受体的不同,白细胞介素可分为多个亚型,如IL-1、IL-2、IL-6等。
它们在免疫细胞之间传递信号,调节免疫应答和炎症反应,对于机体的免疫功能至关重要。
三、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)肿瘤坏死因子是一类具有多种生物学活性的细胞因子。
它们参与免疫调节、细胞凋亡和炎症反应。
TNF-α是最具代表性的肿瘤坏死因子,它在免疫炎症反应中发挥重要作用,但过度活化的TNF-α也与多种疾病的发生和发展密切相关。
四、生长因子(Growth Factor)生长因子是一类能够促进细胞增殖和分化的细胞因子。
它们参与胚胎发育、伤口修复和组织再生等过程。
常见的生长因子有表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)等。
研究发现,生长因子在组织工程和再生医学领域具有巨大的应用潜力。
五、趋化因子(Chemokine)趋化因子是一类能够吸引和导向免疫细胞迁移的细胞因子。
它们通过与特定的受体结合,引导免疫细胞向炎症部位或病灶集聚,发挥免疫调节和炎症反应的作用。
趋化因子的研究不仅对于理解免疫细胞迁移的机制有重要意义,也为炎症性疾病的治疗提供了新的思路。
细胞因子的研究不断深入,新的细胞因子不断被发现,并对其功能和作用机制进行了深入研究。
细胞因子知识
Ⅰ型干扰素(IFN-,IFN-)的抗病毒作用
病毒 感染 细胞
感染
病毒
IFN-, IFN
使正常细胞产 生抗病毒作用
IFN-α的抗病毒作用
病毒
病毒复制
诱导刺激 胞核
抑制病 毒复制
IFN-诱导蛋白 信号转导
胞核
IFN-
Ⅱ型干扰素(IFN-γ)的免疫生物学效应
活化的Th1细胞
NK细胞
IFN-
细胞因子之间相互诱生,功能上相互叠加、 协同或拮抗,形成复杂的细胞因子网络, 发挥综合作用。
8、作为细胞间的信号分子
CK与激素、神经肽、神经递质组成细胞间 信号分子系统。
CK的多效性
活化、增殖、分化
B
IL-4
胸腺细胞
增殖
肥大细胞
增殖
1.介导天然免疫,参与抗感染和抗肿瘤 IFN可抑制病毒复制
病毒 稳定 稳定 抗病毒,抗肿瘤 免疫调节作用(弱)
II型干扰素(IFN) 活化T细胞,NK 抗原,促分裂原 不稳定 不稳定 免疫调节作用
抗病毒,抗肿瘤(弱)
受病毒感染的细胞
Ⅰ型干扰素:IFN-, IFN-,抗病毒作用 Ⅱ型干扰素: IFN-γ,免疫调节作用
CD8+T细胞、CD4+ T细胞、NK细胞
T 细胞
IL-2 IL-4 g IFN
TNF-
B 细胞
诱导B细 胞分化, 增高抗体 产生数量
增加前列腺 素和细胞因 子IL-1,IL6 , IL-8 , GM-CSF 的 产 生水平。
巨噬细胞
Mj
骨髓
体内刺激产生CSF
增强造血功能
中性粒细胞
趋化并活化 中性粒细胞
能刺激不同发育阶段的造血细胞增殖分化, 参与造血功能的细胞因子,称为集落刺激 因子(CSF)。
细胞因子
3. 诱导凋亡 IL-2可诱导抗原活化的T淋巴细胞凋亡, TNF可诱导肿瘤细胞凋亡。 4. 刺激造血 由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血 的细胞因子,在血细胞的生成方面起重要作用
六、细胞因子的网络特性
1. 细胞因子间可相互诱生
• • • • • IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等, IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等 IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达; IL-1能降低TNF受体的密度 B细胞和T细胞活化过程中,常需要两种以上细胞因子 的协同作用或彼此调节
细胞因子临床应用存在下列问题
1) 2) 3) 体内效果远不如在体外理想 体内应用毒性反应相当严重 细胞因子的半衰期过短(以分钟计)
细胞因子疗法可从以下几个方面加以改进
1) 2) 3) 4) 5) 细胞因子的局部应用 诱导机体持续产生内源性细胞因子 细胞因子导向疗法 改进细胞因子在体内的应用方案 联合应用优于单独用 细胞因子基因疗法
白 细 胞 介 素 的 特 性
2、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) 1) 是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育阶段的 造血干细胞增生、分化,在半固体培养基中形成 细胞集落的细胞因子。
2)根据它们的作用范围,分别命名为:
3、干扰素(interferon, IFN) 1) 干扰素是最先发现的细胞因子,
干扰素 β ( Beta )
成纤维细胞、上皮细胞
γ ( Gamma )
T淋巴细胞、NK细胞
Leukocyte Type I
Fibroblast Type I
Immune Type II
基因
糖基化 功能型
>22
细胞因子
3. IL-4 IL细胞来源:主要由Th2细胞, Th2细胞 细胞来源:主要由Th2细胞,肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生. 碱性粒细胞产生. 主要功能: 主要功能: 细胞增殖,分化; (1)促B细胞增殖,分化; 诱导IgG1 IgE产生 产生; (2)诱导IgG1 和IgE产生; 促进Th0细胞向Th2细胞分化; Th0细胞向Th2细胞分化 (3)促进Th0细胞向Th2细胞分化; (4)抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子; 抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子; Th1细胞活化及分泌细胞因子 协同IL 刺激肥大细胞增殖等. IL(5)协同IL-3刺激肥大细胞增殖等.
2.合成,分泌特性: 合成,分泌特性: (1) 多源性; 多源性; (2) 多向性; 多向性; (3) 短时自限性分泌; 短时自限性分泌;
3.作用特性: 作用特性: (1) 高效性: 10-12mol/L; 高效性: mol/L; (2) 主要为自分泌,旁分泌效应; 主要为自分泌,旁分泌效应; (3) 非特异性,多效性及重叠性; 非特异性,多效性及重叠性; (3) 拮抗性; 拮抗性; (4) 双重性; 双重性; (5) 网络效应; 网络效应; (6) 细胞因子与激素,神经肽和神经递质共同 细胞因子与激素, 组成细胞间信号分子系统. 组成细胞间信号分子系统.
第二节
细胞因子的种类与功能
---六大类(按功能分类): ---六大类(按功能分类): 六大类
白细胞介素(interleukins,ILs) 白细胞介素(interleukins,ILs) 干扰素(interferon (interferon, 干扰素(interferon,IFN) 肿瘤坏死因子( factor,TNF) 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) 集落刺激因子(colony 集落刺激因子(colony- stimulating factor,CSF) (colonyfactor, 趋化因子(chemokines) 趋化因子(chemokines) 生长因子( factor,GF) 生长因子(growth factor,GF)
细胞因子的名词解释
细胞因子的名词解释细胞因子是一类具有调节、介导和传递作用的分子信号物质,它在生物体内起着重要的调控功能。
细胞因子主要通过与特定受体结合,激活一系列细胞内信号传导通路,影响细胞的生长、分化和功能活动。
细胞因子的种类繁多,包括细胞生长因子、细胞因子家族、细胞凋亡因子等,它们合作相互作用,维持生物体内部的平衡。
1. 细胞生长因子细胞生长因子是一类对细胞生长与分化具有刺激作用的蛋白质分子。
常见的细胞生长因子包括表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维生长因子(FGF)等。
细胞生长因子能够结合到靶细胞的受体上,通过激活内部信号传导通路,触发一系列反应,促进细胞的增殖和生长,参与组织发育以及伤口愈合等生理过程。
2. 细胞因子家族细胞因子家族是一类在结构和功能上高度保守的蛋白质分子,它们在细胞信号转导过程中起到重要作用。
典型的细胞因子家族包括肿瘤坏死因子(TNF)家族、白介素(IL)家族、干扰素(IFN)家族等。
细胞因子家族成员通常具有类似的结构域和生物活性,能够与特定的受体结合,触发一系列的信号级联反应,影响免疫、炎症等重要生理功能。
3. 细胞凋亡因子细胞凋亡因子是一类参与细胞凋亡(程序性细胞死亡)的蛋白质分子,能够调控细胞的死亡信号通路。
典型的细胞凋亡因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、凋亡诱导配体(FasL)、乳头状瘤病毒(Warts virus)等。
细胞凋亡因子能够与受体结合,激活千变万化的信号通路,诱导细胞凋亡,起到清除异常、老化或受损细胞的作用,维护机体内部的稳定环境。
4. 细胞因子的功能与应用细胞因子作为细胞间的信息分子,参与调节免疫、炎症、生长和发育等多个生理和病理过程。
它们在医学领域有着广泛的应用。
例如,重组细胞因子制剂被广泛应用于治疗癌症、类风湿关节炎、多发性硬化症等多种疾病,调节机体的免疫反应和细胞增殖。
此外,细胞因子还被用于干细胞培养和再生医学研究中,通过调控干细胞的命运决定和分化,实现组织工程与器官再生。
细胞因子
趋化因子 (Chemokines)
一类结构类似,分子量约8-10KD,由白细胞与造 血微环境中的基质细胞分泌,可结合在内皮细胞 的表面,具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细 胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞趋化、激活作 用的细胞因子。
根据其氨基端半胱氨酸(Cys)的数目以及排列方 式,可分为4个家族:
小结
掌握细胞因子的概念 掌握细胞因子的共同特性 掌握细胞因子主要生物学活性 熟悉重要的细胞因子的主要功能,如 IFN, TNF,
IL 和CSF 了解细胞因子受体的分子结构 了解细胞因子的临床应用
及应答
IL-10:
主要由Th2细胞及Treg细胞产生 一类重要的抑制性细胞因子
抑制巨噬细胞的抗原提呈功能 抑制多种促炎细胞因子的产生 抑制Th1细胞应答 促进B细胞增殖分化及抗体产生 协同促进肥大细胞和胸腺细胞生长
IL-17:
主要由Th17细胞产生 一类重要的促炎细胞因子,可诱导人表皮细胞、内
IFN-a IFN- IFN-g
TNF-a TNF- CD40 神经生长因 子(NGF) FAS
IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2
第五节 细胞因子与临床
细胞因子含量改变导致疾病
细胞因子及其受体减少 高表达细胞因子 高表达可溶性的细胞因子受体
一类能使肿瘤细胞发生出血坏死的细胞因子
根据其结构和来源不同,主要分为两类:
TNF-α 主要由激活的单核-巨噬细胞产生。参与炎 症、免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等病理 过程,引起恶病质等。
TNF-β 又称淋巴毒素(lymphotoxin, LT),主要 由激活的淋巴细胞产生。其生物学作用与TNF-α极 为相似,最大不同在于LT在局部发挥作用。
免疫学-细胞因子
IL-4 STAT6 Gata3
IL-6 IL-21
STAT3 Bcl-6
IL-6,TGF- IL-23
STAT3
ROR-t
TGF- IL-2
STAT5
Foxp3
Th1 Th2 Tfh Th17 iTreg
IFN-
IL-4
IL-21
IL-17a IL-17f IL-10 IL-35 TGF-
细胞因子参与CD4 T 细胞亚群的分化
IL-7 IL-11
IL-12 IL-15
IL-7 IL-3
SCF EPO
B
IL-3 IL-4
NK T
红细胞 TPO
G-CSF M-CSF
IL-3 IL-5
嗜碱粒细胞
血小板 中性粒细胞
单核巨噬细胞
嗜酸粒细胞
各类细胞因子在造血过程中的作用
抗病毒作用
IFN-
促进细胞增殖、分化
IFN-R
IFN-R
Biologic actions of type I interferons
5.转化生长因子
转化生长因子(TGF-)其家族由多种细胞产生。
6.趋化因子家族
为一8~12KD的小分子肽,可分为C-X-C(亚族), 主要趋化中性粒细胞、C-C(亚族),主要趋化单核细 胞、XC(有淋巴细胞趋化因子)、C-X3-C(Fractalkines) 四个亚家族(参见本章第四节)。
7.其他细胞因子
IL-10 IL-13 TGF-
IL-4
Th2
中性粒细胞
IL-4 IL-1
IL-4 IL-6 IL-4
嗜酸粒细胞
IL-4
IL-2 IFN-
CTL
IL-4
细胞因子
单核巨噬细胞等 APC、静息TH细 胞和活化TH细胞 间通过各自释放 的细胞因子来作 用于自身或其它 相关的免疫细胞, 最终实现免疫应 答的有序、适度 发生
网络性
第二节 细胞因子的种类
按
1 白细胞介素 IL
其
结
2 干扰素IFN
构
可
3 肿瘤坏死因子TNF
分
为
4 集落刺激因子CSF
六
个
5 趋化因子家族
IL-4 的 免 疫 生 物 学 效 应
活化Th2 细胞
IL-4
T 细胞
B 细胞
促进:
Th2分化, 抑制Th1活化
促进:
增殖分化, 表达MHC-II, 表达CD23, 分泌 IgG1, IgE,IgA
肥大细胞
促进: 超敏反应
IL-10 的 免 疫 生 物 学 效 应
Th2 细胞 B 细胞
活化巨噬细胞
要点
细胞因子共同特性 细胞因子的生物学活性 IL TNFTh1 细胞功能
抑制
促进B细胞分
NK细胞功能 化增殖
IL-12 的 免 疫 生 物 学 效 应
B 细胞
活化巨噬细胞
刺激 T细胞增值
IL-10
增强
CTL细胞毒性
增强
促进CTL细胞
NK细胞功能 发挥抗肿瘤作
用
IL-17 的 免 疫 生 物 学 效 应
CD4 + T 细胞
IL-17
促进细胞释放细胞因 子,招募中性粒细胞
2 干扰素IFN
由病毒或其他干扰素生剂 刺激机体细胞所产生的 一种具有抗病毒等作用的糖蛋白
名称 IFN-α
类型 Ⅰ型干扰素
主要产生细胞
细胞因子
白细胞介素是一类主要由淋巴细胞、单核细 胞或其他细胞产生,可调节免疫细胞间相互 作用,参与免疫调节,造血以及炎症过程的 细胞因子。
(二)肿瘤坏死因子(TNF)
一种能使肿瘤发生出血坏死的物质
TNF-α
单核-巨噬细胞
TNF-β (淋巴毒素,LT)
活化的T细胞
(三)干扰素(IFN)
Ⅰ型干扰素 Ⅱ型干扰素
细胞因子 (cytokine,CK)
一、细胞因子的概念
免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞 所产生的低分子量可溶性蛋白质,为 生物信息分子,介导多种生物学功能。
“细胞的交谈方式”
······· ··
“细胞因子”
“细胞膜分子”
2019/11/18
North Sichuan Medical College
B
均有刺激B细 胞增殖的功能
四、CK与临床
1.感染性疾病
IL-1R拮抗剂、TNF-单抗治疗BSS IFN-α:抗病毒感染
2.肿瘤
IL-2 LAK细胞
3.移植物排斥
抗IL-2/IL-2R
4.血细胞减少症
EPO 、GM-CSF
5.超敏反应
IL-4
6.自身免疫性疾病
TNF-拮抗剂
作用于 比邻细 胞
血液循环
内分泌
远距离作用
endocrine
(三)作用特点
与细胞因子受体结合 非特异性 高效性 多效性 重叠性 网络性 两面性
B 增殖,产生IgE
多效性 pleiotropy
IL-4
向Th2细胞转化 T细胞
增殖 肥大细胞
重叠性
IL-2、 IL-4、
redundancy IL-5
转化生长因子-β(TGF-β) :TGF-β 1~5 表皮细胞生长因子(EGF) 血管内皮细胞生长因子(VEGF)
细胞因子
二、多亚单位受体和细胞因子受体共用亚
单位
I型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位 型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位 受体, 受体,其中一种亚单位是细胞因子结合亚单 另一为细胞信号传递亚单位。多种I型细 位,另一为细胞信号传递亚单位。多种 型细 胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。 胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。 2. 例如: 例如: IL-3、IL-5和GM-CSF受体均由 、β亚单 受体均由α 、 和 受体均由 亚单 位组成, 其中α亚单位结构各异 亚单位结构各异, 位组成, 其中 亚单位结构各异,而β是 是 150kD的同一种信号传递亚单位,因此, 的同一种信号传递亚单位, 的同一种信号传递亚单位 因此, 它们在功能上有很大的重叠性。 它们在功能上有很大的重叠性。
二、细胞因子的生物学活性 1. 介导天然免疫
I型INF(INF- α /β ) 、IL-12 、IL-15三 型 ( 三 种重要抗病毒因子, 能增强NK细胞 种重要抗病毒因子,如INF能增强 细胞 能增强 裂解病毒, 裂解病毒,刺激被病毒感染的细胞表达 MHC-I分子,增强 分子, 的活性。 分子 增强CTL的活性。 的活性 TNF,IL-1,IL-6 是启动抗菌炎症反应的 , , 关键细胞因子和趋化因子。 关键细胞因子和趋化因子。TNF通过刺激 通过刺激 血管内皮细胞表达粘附分子, 血管内皮细胞表达粘附分子,易于粘附白 细胞,刺激单核-吞噬细胞等分泌趋化性因 细胞,刺激单核 吞噬细胞等分泌趋化性因 子。
第二节 细胞因子的分类和生物学活性
一、细胞因子的种类 白细胞介素 干扰素 肿瘤坏死因子 集落刺激因子 生长因子 趋化性细胞因子
一、细胞因子的种类
1.
2.
白细胞介素(interleukin,IL) 最初指在白细胞 白细胞介素 间发挥作用的细胞因子,实际上也可由其它细 间发挥作用的细胞因子 实际上也可由其它细 胞产生,也可以作用于其它细胞, 胞产生,也可以作用于其它细胞,报道的已 有18种(IL-1~18)。 种 )。 干扰素(interferon ,IFN) 具有干扰病毒感染 干扰素 和复制的能力, 分为α 三种, 和复制的能力 分为 、β 和γ三种, α 、β由 三种 由 白细胞、 白细胞、成纤维细胞或病毒感染组织细胞产 由活化T细胞和 细胞产生 细胞产生, 生,称I型;γ由活化 细胞和 型 由活化 细胞和NK细胞产生, 称II 型。
第八章细胞因子(Cytokine,CK)
HIV CK
back
刺激造血细胞的增殖分化
SCF/IL-3作用于早期造血干细胞,GM、G、M-CSF等 作用于晚期干细胞,EPO作用于红系干细胞等。
参与和调节炎症反应
IL-1/8和TNF等具有趋化作用,间接参与炎症反应,IL-1 参与发热反应等。
back
Functions of Th1 cytokines
The acute phase response
back
back
第五节 CK及其受体在治疗中的应用
缺失跨膜区和胞浆区的IL-1R,可以阻止针对同种异体抗原的 TH细胞的活化,动物实验显示可延长心脏移植后的存活期; 重组IL-1Ra也能抑制TH细胞的活化; 针对高亲和力IL-2受体亚基的抗体,可阻断TH细胞的活化和 增殖,以及Tc的活化;能延长心脏移植大鼠的存活期; 通过基因突变技术得到的IL-2类似物具有上述类似的功能;
Chemokine receptors
CXCR1 CXCR2 CXCR3 CXCR4 CXCR5 CCR1 CCR2 CCR3 CCR4 CCR5 CCR6 CCR7 CCR8 CCR9 CCR10 XCR1 CX3CR1
human chemokine liga nds
IL-8, GCP-2 IL-8, GCP-2, Gro , , , ENA-78, PBP MIG, IP-10, I-TAC SDF-1, PBSF BLC/BCA-1 MIP-1, MIP-1, RANTES, HCC-1, 2, 3 and 4 MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 eotaxin-1, 2, 3, RANTES, MCP-2, 3, 4, MEC TARC, MDC, MIP-1, MIP-1, RANTES MIP-1, MIP-1, RANTES MIP-3, LARC MIP-3/ELC, 6Ckine/SLC I-309 TECK CTACK/MEC lymphotactin ractalkine/neurotactin
细胞因子
过敏反应
细胞因子环境决定TH1和TH2亚群的生长发育
IL-12: TH1分化的关键介导因子
IFN-γ:通过上调巨噬细胞和树突细胞产生的IL-12,
TH1细胞 上调IL-12受体β链的表达,激活活化T细胞 上的IL-12受体。 IL-18:促进增殖以及IFN-γ的产生 与TH2细胞生长发育有关的细胞因子: IL-4 决定TH细胞分化到TH2细胞的途径(JAKs-STATs途径), 当IL-4达到一个临界水平TH细胞就会分化为TH2细胞。
1、免疫球蛋白超家族(Immunoglobulin superfamily receptors) 2、Ⅰ型细胞因子受体超家族(造血因子受体家族) (Class I cytokine receptor family hematopoietinreceptor family) 3、Ⅱ性细胞因子受体家族(干扰素受体家族) (ClassIIcytokine receptor family (interferon receptor family) 4、肿瘤坏死因子受体家族(TNF receptor family) 5、趋化因子受体家族(Chemokine receptor family)
细胞因子二聚体
I FN-γ与其相连的受 体组成的的络合物
细胞因子受体
信 号 转 导 过 程
细胞因子作用的特异性的决定因素
1、特定的CKR进行特定的JAK-STAT途径。 2、被激活的STAT对DNA序列的特异性。 3、靶基因表达的限制性。
三、细胞因子拮抗剂
一些抑制细胞因子生物活性的蛋白——细胞因子拮抗剂
IL-6,OSM,LIF可以诱导急
性期蛋白的合成以及髓系造 血细胞分化为巨噬细胞。 IL-6、IL-11、OSM可以刺激 细胞成熟以及血小板的产生。
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第三章细胞因子细胞因子(Cytokine)是由免疫细胞或非免疫细胞合成和分泌的小分子多肽。
天然免疫和特异性免疫的效应阶段大部分是由细胞因子介导的。
细胞因子作为免疫活性细胞间相互作用的介质(mediator),对免疫应答的发生、调节及效应等均起重要作用。
第一节细胞因子的概述一、细胞因子的概念和分类细胞因子:细胞分泌的具有免疫调节和调节活性的多肽分子,包括:淋巴因子(Lymphokine):淋巴细胞产生的细胞因子单核因子(Monokine):单核巨噬细胞产生的细胞因子白细胞介素(IL):介导白细胞间相互作用的细胞因子,包括IK-1~IL-23。
集落刺激因子(CSF):刺激造血干/祖细胞的细胞因子,包括Multi-CSF(IL-3),GM-CSF,G-CSF,M-CSF,红细胞生成素(Epo),干细胞因子(SCF),白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor, LIF),血小板生成素(Tpo)等。
干扰素(IFN):抑制病毒复制,调节免疫应答的细胞因子,包括IFNα,IFNβ,IFNγ等肿瘤坏死因子(TNF):具有诱导肿瘤凋亡效应的细胞因子,包括TNFα,TNFβ(LTα),LTβ,TRAIL,FAS配体等。
趋化因子(Chemokine):具有吸引白细胞到局部效应的细胞因子,根据分子结构分为4种亚家族,包括CXC,CC,C和CX3C亚家族。
TGFβ(Transforming growth factor β)超家族:包括TGFβ1,2,3、inhibin 、BPM-2--15 (Bone morphogenetic protein-2--15)等。
生长因子(Growth factor):对细胞具有促生长作用的细胞因子,包括IGF-1,EGF,PDGF,FGF,VEGF等。
有关细胞因子命名和情况介绍的资料,可以检索下列网站:http://cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/http:/www.copewithcytokines.de/cope.cgi二、细胞因子的产生1、活化的淋巴细胞(特别是Th1、Th2细胞)、活化的单核巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等表1 Th1和Th2细胞的作用特点Th1 Th2细胞因子分泌IL-2,IFNγ,IFNβ,IL-3,GM-C IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,SF,IFNαIL-13,GM-CSF,TNFα免疫应答细胞免疫,迟发性变态反应体液免疫,速发性变态反应,疟疾免疫防御Leichmania(保护性作用),HIV感染,(晚期抵抗作用),妊娠(胚胎保护)疟疾(早期抵抗作用),结核病(保护作用)免疫病理效应自身免疫性脑脊髓炎,I型糖尿病,自Leischmania(易感作用),HIV 感染身免疫性甲状腺疾病,Crohn’s病,发展至AIDS,结核(加重病程),慢急性移植排斥,类风湿性关节炎,多性移植物抗宿主反应,哮喘,春季结发性硬化症,习惯性流产膜炎,系统性红斑狼疮2、肿瘤细胞,如Jurkat细胞、VWHI-3细胞、骨髓瘤细胞等3、通过基因工程技术在工程细胞生产重组细胞因子。
第二节细胞因子的结构、特征和功能一、结构1、小分子蛋白2、单链或双链,多含糖基二、共同特征1、微量而活性强2、常与靶细胞表面特异性受体结合而发挥效应。
主要有旁分泌(Paracrine)或自分泌(Autocrine)。
3、合成和分泌是一个短暂、自我控制的过程。
4、同一种细胞因子可由多种不同类型的细胞产生;5、多相性,网络性效应6、可引起病理反应,如炎症、休克、发热、恶液质。
表2 细胞因子引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1 发热,炎症,休克,低血压, β胰岛细胞炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿毒性病, 白血病等IL-2 发热, 渗透综合征, 贫血,低血压移植排斥, 自身免疫病IL-3 发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞, 刺激白血病细胞IL-4 发热, 促进IgE产生, I型变态反应哮喘等I型变态反应IL-6 发热,炎症,刺激骨髓瘤细胞骨髓瘤,炎症性疾病IL-8 炎症炎症性疾病IL-9 哮喘哮喘GM-CSF 发热,流感样症状,刺激白血病细胞白血病INFα发热,炎症,恶液质,休克休克,炎症性疾病,恶液质,类风湿关节炎IFNα发热,流感样症状,炎症炎症性疾病TPO 骨髓纤维化,微血栓形成EGF 刺激某些肿瘤细胞增殖肿瘤bFGF 刺激某些肿瘤增殖、转移肿瘤三、细胞因子的功能1、作为天然免疫的介质,具有此种功能的细胞因子是由感染性因子刺激单核巨噬细胞产生的;2、参与淋巴细胞的活化、生长和分化,这些细胞因子是在T细胞对特异性抗原识别的过程种诱发产生的;3、在免疫-炎症反应中,对炎性细胞起调节作用,细胞因子激活T细胞在特异性抗原识别过程中诱发产生的非特异性炎性细胞;4、刺激未成熟白细胞的生长和分化,此种细胞因子是由被激活的淋巴细胞和其他细胞产生的。
一种细胞因子可能表现出一种以上的生物学功能。
表 3 已批准上市的细胞因子基因工程药物名称适应症IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFNγ慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血Epo 慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFNβ多发性硬化症IL-11 放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF 外用药治疗烧伤、溃疡bFGF 外用药治疗烧伤、外周神经炎表4 正进行临床实验的细胞因子基因工程药物细胞因子名称适应症IL-10 炎症,银屑病,Crohn’s病,类风湿关节炎IL-12 肿瘤,HIV感染,I型变态反应Tpo 血小板减少症IFNα多变体肿瘤Flt3/flk3 Ligand (FL) 肿瘤TGF-β肿瘤大剂量化疗Keratinocyte Growth 慢性皮肤溃疡、多发性硬化症Factor-2 (KGF -2) 促进烧伤,慢性溃疡的伤口愈合,抗癌药物引起的粘膜损伤,炎症性肠道疾病MIP -1 α变异体肿瘤化疗的骨髓保护作用OPG (osteoprotegerin ) 骨质疏松Mulitkine(白细胞产生转移性肿瘤的细胞因子混合制剂)B细胞刺激因子(Blys) 免疫缺陷四、细胞因子受体1、造血生长因子受体家族2、Ig超家族3、TNF受体家族4、趋化因子受体家族5、TGFβ受体超家族第三节细胞因子的检测一、生物活性检测法—检测细胞因子的生物学活性:1、促增殖—依赖性细胞株(CTLL、PDC-P1、TF-1、NSF60);2、功能测定:趋化活性测定;干扰病毒复制、杀肿瘤细胞效应等。
二、免疫学检测法—检测细胞因子蛋白质的抗原特性:1 可溶性细胞因子检测:2 细胞膜上细胞因子或受体的研究3 检测细胞内的细胞因子三、分子生物学检测法—检测细胞因子的mRNA表达:1 分子杂交试验:测定mRNA水平的细胞因子表达2. RT-PCR技术:测定mRNA水平的细胞因子表达第四节细胞因子的应用一、细胞因子的临床应用1、重组细胞因子用于治疗各种疾病,如肿瘤、感染、造血功能障碍等(表3,4)2、细胞因子抑制剂用于治疗炎症、自身免疫病、移植排斥、休克等(表5)3、细胞因子检测用于判断机体免疫功能,进行疾病的辅助诊断,判断病程,预后,评价治疗效果4、重组细胞因子可作为佐剂与疫苗共用,预防感染性疾病5、细胞因子基因治疗(表6)表5 进入临床实验的细胞因子抑制剂名称适应症可溶性IL-1受体(干粉吸入剂)哮喘可溶性IL-1受体(注射剂)急性髓样白血病IL-受体拮抗剂败血性休克,类风湿关节炎可溶性IL-4受体哮喘抗IL-4人源化抗体哮喘抗IL-5人源化抗体哮喘可溶性TNF受体II-Fc融合蛋白类风湿关节炎,慢性心衰可溶性TNF受体I -Fc融合蛋白休克,类风湿关节炎,多发性硬化症抗TNF α单抗(inflixmab)Crohn‘s病人源化抗HER2(EGFR2)单抗乳腺癌转移DAB389 -IL-2(IL-2免疫毒素)T细胞淋巴瘤,I型糖尿病,严重类风湿关节炎,牛皮癣,HIV感染DAB389 – EGF 肿瘤人源化抗VEGF单抗晚期肺癌,肠癌抗VEGFR2 (KDR)嵌合抗体转移性肠癌人源化抗IL-8抗体(ABX-IL8)Severe psoriasisIL13-PE38QQR (IL-13免疫毒素)肾癌TNF α反义寡核苷酸类风湿关节炎,牛皮癣抗eotaxin抗体变态反应二、细胞因子的研究热点1、新细胞因子的基因克隆化2、细胞因子受体的基因克隆化3、细胞因子信号转导机制4、新一代细胞因子:高活性,多功能,低毒副作用,长半衰期,高稳定性5、细胞因子作为生物应答调节剂(BRM)的临床应用6、细胞因子表达调控7、细胞因子基因治疗(表6)表6 进入临床实验的细胞因子基因治疗细胞因子载体适应症导入方式IL-2 Retrovirus 晚期肿瘤,脑肿瘤,肠癌, 导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人小细胞肺癌,骨髓瘤,神经胶质瘤,肾细胞癌IL-2 脂质体晚期肿瘤脂质体包裹质粒的局部注射IL-2 脂质体晚期肿瘤脂质体包裹质粒转染纤维母细胞和自身肿瘤细胞IL-4 Retrovirus 晚期肿瘤,脑肿瘤,骨髓瘤导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人IL-12 Retrovirus 晚期肿瘤导入纤维母细胞后直接肿瘤局部注射TNF αRetrovirus 晚期肿瘤导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人IL-2 Retrovirus 脑肿瘤注射基因改造的成纤维细胞和肿瘤细胞IL-2 脂质体乳癌,淋巴瘤,前列腺癌脂质体包裹质粒转染自身肿瘤细胞IL-2 腺病毒肠癌,肺癌肿瘤内注射IL-7 肠癌,淋巴瘤,骨髓瘤,肾癌Electroporation(电穿孔)IL-2 Retrovirus 肺癌胸腔内注射GM-CSF Retrovirus 骨髓瘤,肾细胞癌导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人IFNγRetrovirus 骨髓瘤,神经胶质瘤, 前列腺癌导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人IL-7 Retrovirus 骨髓瘤导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人IL-1,12 GM-CSF 骨髓瘤基因枪IL-2 腺病毒神经胶质瘤导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人IL-2 AA V质粒卵巢癌导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人IL2+ IFNγRetrovirus 导入自身肿瘤,作为肿瘤疫苗免疫病人VEGF 质粒, 腺病毒外周动脉血管病,心肌梗塞局部基因导入IL-1ra Retrovirus 类风湿关节炎滑膜细胞介导的关节内导入CTNF 肌萎缩性侧索硬化症包裹(Encapsulated)的异源细胞导入三、基因Knockout技术和Knock-in技术在细胞因子研究的应用(表7)第五节趋化因子一、概述趋化因子(chemokine)是一组结构和功能相似、分子量为8~12KD的小分子细胞因子,其共同的功能特点是均具有对不同细胞的趋化效应。