肝星形细胞的生物学特性和肝纤维化
肝星状细胞详解
肝星状细胞肝脏星状细胞占肝脏固有细胞总数的15%，占非实质细胞的30%左右。
HSC存在于Disse腔中，呈梭形或多边形，胞浆内有多个富含维生素A的脂滴，其细长的突起向外延伸环绕在血窦内皮细胞外面，是体内储存视黄醛衍生物的首要部位。
在正常肝脏中，星状细胞处于静止状态，不表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），增殖活性低，合成胶原能力低，其主要功能是贮存视黄醛类。
中文名肝星状细胞外文名hepatic stellate cell，HSC 科室肝胆外科简介肝星状细胞是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(MFC)，各种致纤维化因素均把HSC 作为最终靶细胞。
肝星状细胞激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(MFC)，各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，正常情况下肝星状细胞处于静止状态。
当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，肝星状细胞被激活，其表型由静止型转变为激活型。
激活的肝星状细胞一方面通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高。
背景早在1876年，德国CarlvonKupffer在使用氯化金染色法研究肝脏的神经系统时无意中发现肝血窦周围有呈星状形态的细胞，将其命名为星状细胞（sternzellen）。
1898年，Kupffer用印度墨水对兔肝进行染色时，观察到能吞噬墨水颗粒的肝巨噬细胞，也就是后来人们为纪念Kupffer而命名的Kupffer细胞。
因为同样为星状形态，Kupffer 误把肝巨噬细胞和星状细胞混为一谈，认为星状细胞就是肝巨噬细胞。
这种观点在当时得到了广泛的认同。
直到1951年，日本学者ToshioIto通过光学显微镜发现人的肝窦周围有一种富含脂质小滴、并且有网状纤维包绕的细胞，并将之命名为伊东细胞（ItoCel1s）或贮脂细胞（fat-storingcells）。
1958年，Suzuki用银染色法在Disse腔内观察到这种星芒状的细胞，发现其突起与肝脏内的自主神经末梢相连系，他认为这种细胞能将来自肝内自主神经的冲动传递给肝实质细胞，并将其称为“间质细胞”；1966年，Bronfenmajor证实了伊东细胞的发现，又给该细胞起新名叫脂细胞（1ipocytes）；1971年，KenjiroWake采用电镜，结合氯化金染色法和苏丹红染色法发现Ito所描述的伊东细胞和Kupffer所发现的星状细胞原来是同一类型的细胞，并指出上述细胞既不同于肝窦内皮细胞，也不是肝内的巨噬细胞。
TGFβ1刺激肝星状细胞的活化与肝纤维化的研究进展
文献标识码 ： Ｂ
文章编 号 ：０ ０７ ４ ２ ０ ） ８ ７ １０ １ ０－４ Ｘ（０ ８ ０ － ５ ～３ ０
肝纤维化是各 种原因所致 的肝损伤 的组 织学变化 ， 是一
Ｉ， Ｉ Ｉ Ｔ ＲＩ ， Ｇ ￣ Ｔｊ ， ￣ Ｉ Ｔ Ｆ Ｉ对细胞外基 质 的合成 和沉积作用 ＲＩ Ｉ 主要 由 Ｉ型受体介导 ， 对细胞生长和增殖影 响主要 由 Ⅱ型受 体介导 ， Ⅱ型受体均 为跨膜 丝氨酸／ 氨酸激酶二者形成 Ｉ， 苏 异源二聚体 ， Ｉ型受体在缺乏 Ⅱ型受体情 况下不能与 ＴＧ － Ｆ￣
种在损 害因子持 续 作用 下 渐进 的病 理过 程 ， 以细胞外 基 质 （ Ｃ 异常增多过度沉积 为病 理特 征 ， Ｅ Ｍ） 同时也是进一 步向肝 硬化 ， 肝癌发展的 中间环节 。激活 的肝星状 细胞 （ Ｃ 及其 ＨＳ ） 激活后 Ｅ Ｍ 异 常表达和沉积是肝纤维化发生 的关键 。转化 Ｃ
为是肝纤维化发生 的最重要 的因素之一 。 目前研 究 已发现 ， １Ｇ 是体 内一类 对细胞 的生长 和分 化 ， 、郸 细胞外 基质 的聚集 及免疫反应有着广泛潜在影 响的多功能肽类生长 因子 ， 尤其 以 Ｔ Ｆ Ｉ的影 响最 为重 要［ 。而 ＴＧ ￣ Ｇ￣ １ ］ Ｆ Ｉ的受 体 及其 相关
Ｔ Ｆ Ｉ３ 亚 单 位 同 源 性 近 ８ ％ ， 】 种 属 同 源 性 高 达 Ｇ ￣一 ， Ｏ ＴＧ印
化肝脏 中的分布 。发现正常肝脏 ｈ ＧＫ１主要 由库普弗细胞 Ｓ
毒转化 的细胞株条件 培养 基 中鉴定 出具有促进 细胞 生长 和 转化特性 的物 质 ， 为转 化生 长 因子（ ｒｎｆｒ ｎ ｒｗｔ 称 Ｔ ａｓｏｍｉｇｇｏ ｈ ｆｃｏ ， Ｆ 在随后进 一 步研究 发现 这种 Ｔ Ｆ包括 两种成 ａｔｒＴＧ ） Ｇ
肝纤维化讲解
ECM旳构成及主要功能
构成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白 及蛋白多糖
功能：
1、支撑及维持组织构造、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调整细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参加调整微循环、代谢及免疫反应
ECM 旳胶原蛋白质
间质性胶原（纤维形成胶原）： I、III型：为肝内主要胶原成份，各占33%，I / III百分比为1:1；
非创伤性诊疗 创伤性诊疗
组织病理学诊疗
肝活检标本组织学检验是纤维化诊疗旳金原则 常规组织形态学评估 特殊旳组织学检验 肝纤维化组织学半定量评估系统 计算机图像分析系统
几种肝纤维化分期半定量评估系统
评分 Knodell
Ishak
Scheuer
0
无纤维化
无纤维化
无纤维化
1
汇管区扩大 有些PF±短纤维隔
V型：分布于血窦周围和门脉区，作为关键使I、III型胶原形 成粗大旳纤维；
VI型：分布于I、III、V型胶原形成旳纤维素之间起粘附作用； 基底膜胶原（非纤维形成胶原）：
IV型：主要分布于肝血窦内皮下，是肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜旳主要成份；
ECM 旳非胶原糖蛋白
纤维连接素（FN)：在肝纤维化早期时增多，作为后来胶原 沉积旳支架；
TGFß1在肝纤维化形成所起旳中心作用
刺激ECM合成 增长I、III、IV型胶原、 FN 诱致HSC合成胶原 调整细胞增生 克制HSC增生，但刺激其转化
克制基质降解 降低MMPS合成 增长TIMPS旳合成并调整本身活性型旳变化
受体体现增强 TGFβ辅助受体合成↑
刺激其他生长因子受体（PDGF、TGFα）体现↑及整合素家族受体↑
参加肝纤维化旳细胞成份
肝纤维化中肝星形细胞活化分子机制
等分泌 的多种细胞 因子及 某些化学介质 、脂 质过氧 化物共 同作用于 Ｈ Ｃ相应的膜受体 ，激活一系列细 Ｓ
胞 内信 号传递结构和分 子 ，最终导致基 因表达 的变
化 ，使 Ｈ Ｃ转化为 Ｍ Ｂ Ｓ Ｆ ，即活化 Ｈ Ｃ Ｓ 。活化 Ｈ Ｃ合 Ｓ 成 大量 细胞 外基质 （ Ｃ Ｅ Ｍ）并 产 生多 种细胞 因子 ，
六 、免 疫 调 节 作 用
外实验 中茶碱 在 功能 上 削弱 了辅 助和 抑制／ 毒性 Ｔ
淋 巴细胞的作用 ，抑制了多形 核白细胞 的活性 及其 产 生白三烯 。在哮喘夜间加重 的患者 ，茶碱 可抑制 中性粒细胞 向气道迁移 。 综上所述 ，茶碱可以被认为是 一种 同支 气管扩 张剂一样有效的免疫调节 剂。特别是近年来 发现了 在较低血 清茶碱 浓 度 时 的抗 炎作 用 和免 疫 调节 作 用 ，为 临床采用低剂量茶碱 治疗哮喘 ，降低 茶碱毒 性／ 疗效的比值 提供了理论依据。
五 、 诱 导 细胞 凋 亡
在 Ｂ细胞慢性淋 巴性 白血病患者 的外周血 中加 入茶碱 ，培养 ７ｈ后 ，可 见 ６ ％ Ｂ细胞 呈现 凋 亡。 ２ ｏ 许多细胞 因子 ，其 中 Ｉ ５可 以延长 嗜酸细胞 的生 Ｌ一 存期 ，茶碱可 抑制这 种作 用 ，同 时在 低 于 １ｔ ／ ｌ ０ ｇｍ ｔ 的浓度下加速嗜酸细胞 凋亡。在体外 的实验显示 茶 碱对致敏小 鼠淋巴细胞 有较 强的凋亡作用 。
Ｈ Ｃ的 活 化 涉 及 多 种 细 胞 、 细 胞 因 子 及 其 受 Ｓ
体 、细胞 内信号传导途径及转 录因子等 。 目前 ，可 将 Ｈ Ｃ活化的过程简单归纳为 以下 内容 ：致病 因子 Ｓ
细胞 因子对 Ｈ Ｃ激 活的重要作用 已有大量 文献 Ｓ
LPS／TLR4信号通路在肝纤维化中的作用及临床意义
LPS／TLR4信号通路在肝纤维化中的作用及临床意义肝纤维化是多种慢性肝脏疾病共有的病理过程，表现为细胞外基质合成增多，降解减少。
肝星形细胞（HSC）活化并分泌大量细胞外基质是肝纤维化发生的重要机制。
脂多糖（LPS）刺激细胞使细胞表面的多种LPS识别受体（包括LBP、CD14、MD2和TLR4）表达增加，通过细胞内信号传递级联使基因表达发生变化，引起细胞反应。
LPS/TLR4信号通路在肝纤维化形成过程中起关键作用。
标签：脂多糖；TLR4；肝纤维化；肝星形细胞肝纤维化的发生是一个复杂的多因素作用过程，涉及细胞和分子生物学事件，肝星形细胞（HSC）被激活为肌成纤维细胞，大量增殖并分泌大量细胞外基质是其最重要的机制。
慢性肝脏炎症是引起肝纤维化形成的必备条件。
大多数研究表明，LPS/TLR4信号通路在HSC活化过程中起重要作用，但到目前为止，在炎症反应与肝纤维化形成之间起作用的信号通路中的分子机制仍未完全清楚。
本文将对脂多糖（LPS）的来源、结构、功能及信号转导通路加以综述，阐明LPS 在肝纤维化形成发展过程中的作用。
1 LPS的来源、结构及功能1890年，Pfeiffer等[1]发现了一种与细菌外毒素不同的分子，其具有热稳定性，可与菌体紧密结合，只有在细菌破坏崩解后才释放毒素发挥致病作用，因而被命名为内毒素。
研究人员发现，内毒素是革兰氏阴性菌外膜成分，是细菌生长和生存所必需的物质，是一类含不同糖类（碳水化合物）、脂肪酸、氨基酸及磷酸盐的两极分子。
因为多糖和脂类是这些成分中最早被确定的，所以内毒素也被称为LPS。
LPS分子由化学及生物性质不同的3个部分组成，即O抗原多糖链、核心多糖和类脂A，其中类脂A是LPS的毒性和生物活性中心[2]。
LPS最外层的O抗原由若干重复的多糖侧链组成，其变异性最大，能与相应抗体起特异性反应，决定革兰氏阴性菌的种型特异性[3]。
最内层的类脂A是由2个葡萄胺、磷酸盐和一定量的脂肪酸构成，可与血清蛋白，如LDL、HDL和LPS结合蛋白（LBP）等结合，可刺激巨噬细胞和单核细胞释放炎症介质，激活不依赖抗体的补体经典途径[4-5]。
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李伟琴;徐光华;袁致海【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。
这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。
该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)001【总页数】3页(P7-9)【作者】李伟琴;徐光华;袁致海【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118【正文语种】中文【中图分类】R5在世界范围内，有数千万肝纤维化患者，这些患者可能最终发展为肝硬化，肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展，但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性，仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明，肝纤维化是可以逆转的，在 Safadi等［1］研究中亦表明：肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星形细胞的研究进展
第４１卷第２期解剖学报Ｖ０１．４１，Ｎｏ．２２０１０年４月ＡＣＴＡＡＮＡＴＯＭＩＣＡＳＩＮＩＣＡＡｐｒ．２０１０‘３２３・肝星形细胞的研究进展张永晶１’２徐存拴１’２‘＜１．河南师范大学生命科学学院；２．河南省．科技部共建细胞分化调控国家重点实验室培育基地，河南新乡４５３００７）【摘要】肝星形细胞（ＨＳＣｓ）是肝脏中具有储存脂质特别是维生素Ａ、合成细胞外基质、调节肝窦微循环等功能的非肝实质细胞，它们与多种肝脏疾病，特别是肝纤维化密切相关。
我们简要总结了近几年有关肝星形细胞的分离、鉴定、增殖及增殖调控、在肝再生、肝病等中作用的研究进展。
［关键词］肝星形细胞；肝再生；肝纤维化；细胞分离鉴定［中图分类号】Ｑ２８［文献标志码］Ａ［ＤＯＩ】１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－１３５６．２０１０．０２．０３２ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓＺＨＡＮＧＹｏｎｇ－ｊｉｎ９１ｆ－．ＸＵＣｕｎ．ｓｈｕａｎｌ・２乖（１．Ｃｏｌｌｅｇｅｏｆ啦Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｈｅ’ｎａＲＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；２．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＣｅｌｌＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎＲｅｇｕｌａｔＨｎ，Ｈｅ’ＲａＵ，Ｘｉｎｘｉａｎｇ４５３００７，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＨｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅＨｓ（ＨＳＣｓ）ａｒｅａｇｒｏｕｐｏｆｎｏｎｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｃｅＨｓｏｆｌｉｖｅｒ，ａｎｄｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｌｉｐｉｄ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｖｉｔａｍｉｎＡ—ｓｔｏｒｉｎｇ，ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｍｉｃｒｏｅｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｉｎｕｓｏｉｄ，ｅｒｅ．Ｔｈｅｙａｒｅａｌｓｏｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｌｏｔｓｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ｅ．ｇ．ｈｅｐａｔｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｏｎＨＳＣｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｉｒｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄｒｏｌｅｉｎｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｈｅｐａｔｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄＳＯｏｎｉｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｈｅｐａｔｉｃｓｌｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ；Ｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｉｏｎ；Ｈｅｐａｔｏｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｃｅｌｌｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ肝星形细胞（ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ）又称为Ｉｔｏ细胞（Ｉｔｏｃｅｌｌｓ）、储维生素Ａ细胞（ｖｉｔａｍｉｎＡ・ｓｔｏｒｉｎｇｃｅｌｌｓ）、储脂细胞（ｆａｔ—ｓｔｏｒｉｎｇｃｅｉｌｓ）、窦周脂肪细胞（ｐｅｒｉｓｉｎｕｓｏｉｄａｌｌｉｐｏｃｙｔｅｓ）、肝脏特异性周皮细胞（１ｉｖｅｒ．ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｅｒｉｃｙｔｅｓ）等，是肝脏的非实质细胞之一，有重要的生理功能。
肝星状细胞的激活与凋亡相关信号通路研究进展
肝星状细胞的激活与凋亡相关信号通路研究进展肝星状细胞（HSCs）是肝脏的一种间质细胞，它在肝纤维化过程中起着核心作用。
各种慢性肝损伤可引起肝星状细胞的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质最终导致肝纤维化。
近年来，国内外学者对HSCs的激活和凋亡的信号转导途径的研究，为治疗肝纤维化提供了指导。
本文简要综述了肝纤维化时HSCs的激活和凋亡的信号转导通路。
[Abstract]The hepatic stellate cells（HSCs）play an important role in hepatic fibrogenesis.In the injured liver,activation HSCs are recognized as the major source of collagens and key fibrogenic factors.The decrease of activation HSCs are mainly through the apoptotic pathway.There has been an explosion in knowledge concerning the pathways of signal transduction,and a number of these pathways has been studied in stellate cells.Here,we reviewed the research signal transduction pathways of the activation and apoptosis of HSCs.[Key words]Hepatic stellate cells（HSCs）；Activation and apoptosis；Signal pathways目前研究表明，肝纤维化（liver fibrosis）发生主要是由于各种慢性肝损伤引起肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的激活并转化为肌成纤维细胞，从而使得其合成各种细胞外基质（extracellular matrix,ECM）并沉积于肝脏，最终导致肝纤维化。
中药抗肝纤维化作用机理研究近况
中药抗肝纤维化作用机理研究近况（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】中药摘要：从消除炎症、减少细胞因子的释放等7个方面概述了中药抗肝纤维化的作用机理。
中药抗肝纤维化独具优势，其研究方面呈多方向，多层次；其作用机理为多环节、多途径、多靶点。
随着现代医学科技的发展，分子生物学研究的不断深入，中药抗肝纤维化作用机理的研究水平亦将得到进一步的提高。
关键词：中药；抗纤维化；作用机理肝纤维化(hepaticfibrosis)是一切慢性肝病的病理学基础，是形成肝硬化的必经病理阶段。
近年来研究证实，中药防治肝纤维化具有独特优势，针对肝纤维化发生的各个环节进行抗肝纤维化治疗取得很多进展，中药抗肝纤维化作用机理研究也呈现出多方向、多层次展开的局面。
现就近年来有关中药抗肝纤维化的作用机理综述如下。
1 消除炎症，减少细胞因子的释放肝细胞损伤后，Kupffer细胞和淋巴细胞等炎性细胞被激活，释放多种细胞因子，促进间质细胞的有丝分裂，使贮脂细胞及其他细胞合成胶原纤维增多。
因此，消除炎症，减少细胞因子的释放，是抑制胶原合成、抗肝纤维化的重要途径。
近年来研究表明［12］，IL6及IL8主要由单核细胞和巨噬细胞产生，与肝脏局部炎症反应有关，参与炎性损伤过程。
在中国人肝纤维化产生过程中，IL6、IL8水平升高。
而IL10则具有抑制肝纤维化作用。
朱金水等［3］采用氧化苦参碱治疗肝纤维化患者3月后，肝功能好转者IL6，IL8水平较治疗前有显著降低，IL10水平升高，证实了氧化苦参碱可通过调节减少炎性细胞释放细胞因子来改善肝纤维化预后。
肝炎平［4］复方也能通过减少IL6、IL8、TNFα等细胞因子的产生，改善肝微循环，从而明显抑制肝纤维组织增生及假小叶形成，使组织胶原含量明显减少，抑制肝纤维化形成。
2 调节机体免疫功能，减少肝细胞的免疫损伤肝硬化与免疫功能失调有关，但发病机理至今尚未明了。
肝纤维化的发病机制和药物治疗现况
肝纤维化的发病机制和药物治疗现况为了解目前肝纤维化的发病机制及药物治疗现状，为临床及基础研究提供科学的方法及研究方向，本文综合国内外与肝纤维化的发病及治疗的相关文献40多篇，简要地阐述了医药界治疗肝纤维化的概况以及肝纤维化的发病机制，并总结了甘草次酸的主要药理作用，发现目前对肝纤维化的发病机制主要集中在肝星形细胞（HSCs）激活和转化为肌成纤维细胞与成纤维细胞、TGF-β信号转导、PDGF受体介导的信号转导通路、TNF-α介导的信号转导通路以及COX-2、ECM介导的肝纤维化、氧化应激介导的肝纤维化发生和发展。
西医疗效还不十分理想，加上药物价格昂贵，不良反应大、阻碍了肝纤维化治疗的发展。
而中医药治疗肝纤维化有其独特优势，不仅从单方面治疗肝纤维化，还兼顾脾肾等器官的保护，注重整体调理，辨证论治，中药治疗还具有价格优势，不良反应少等优点，值得研究。
甘草次酸具有抗炎抗免疫作用、肾上腺皮质激素样作用、抗病毒、抗氧化、体外抑菌及保肝作用，并治疗肝纤维化提供了强而有力的依据,但甘草次酸治疗肝纤维化通过哪个途径进行仍然是现代医药研究热点和未知点。
[Abstract] To study the pathogenesis of liver fibrosis and the present situation of disease treatment, provide the scientific methods and research direction for clinical and basic research, this summarize integrated both at home and abroad related to the pathogenesis and treatment of liver fibrosis with 40 references to expounds the pathogenesis and treatment of liver fibrosis. And sums up the main pharmacological action of glycyrrhetinic acid. In a nutshell, the pathogenesis of hepatic fibrosis currently focused on hepatic stellate cells (HSCs) activation and into muscle fiber cells and fibroblasts, TGF-β decide signal transduction, PDGF signal transduction pathways, TNF-α mediated signal transduction pathways and COX-2, ECM mediated hepatic fibrosis and oxidative stress. On one hand, the current drug has not good effect on it, on the other hand, the expensive drug prices, side effects and adverse reactions, had hindered the development of liver fibrosis treatment. But Chinese medicine has its unique effect in treating liver fibrosis, not only from the unilateral treatment of liver fibrosis, also protect spleen kidney and other organs, and Chinese medicine treatment has price advantage, such as less adverse reaction, is worth studying. Glycyrrhetinic acid with good effect on anti-inflammatory immune function, adrenal cortical hormone kind function, antivirus, resistance to oxidation, in vitro antibacterial and protect liver function, and treatment of liver fibrosis, but the mechanism of glycyrrhetinic acid on the liver fibrosis is still unknown and worth to study.[Key words] Liver fibrosis; Pathogenesis; Drug therapy; Glycyrrhetinic acid肝纤维化（liver fibrosis）是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。
肝星形细胞与肝纤维化的研究进展
同病理 基础 。正 常 肝脏 细胞 含 有 肝 细 胞 、 普 弗 细 库 胞 、 窦 内皮 细胞 、 星形 细胞 （ Ｓ ） 肝 肝 Ｈ Ｃ 。在病 毒 性肝 炎 、 铜 代谢 异常 、 铁 自身 免 疫 疾 病 等 因 素 作 用 下 ， 相 关细 胞分 泌多 种 细 胞 因子 ， 转 化 生 长 因 子 （ｒｎ— 如 ｔ ｓ ａ ｆｒ ｎ ｒｗｈ ｆｃ ｒ Ｔ Ｆ 、 小 板 衍 生 生 长 因 子 ｏｍｉｇｇｏ ｔ ａｔ ， Ｇ ） 血 ｏ （ｌｔｅ ｄｒｅ ｏ ｈｆｃ ｒＰ Ｇ ） 肿 瘤 坏 死 因 ｐａ ｌ ｅ ｖｄｇ ｗ ｔ ， Ｄ Ｆ 、 ｅｔ ｉ ｒ ｔ ａｏ
ｓ ｒ ｇｃｌ ） 窦 周 细 胞 （ｅｉｙ ） 伊 东 细 胞 （ｔ ｔｉ ｅｌ 、 ｏｎ ｓ ｐｒ ｔ 和 ｃｅ Ｉ ｏ ｃｌ） ， 肝 脏 的一 种 非 实 质 细 胞 ， 于 肝 窦 内皮 ｅ１ 等 是 位 细胞 与肝 细胞 之 间 的窦 周 间 隙 （ ｉ ｅ间 隙 ） Ｄｓ ｓ 内。正 常情 况 下 ， Ｓ Ｈ Ｃ约 占肝 细胞 总数 的 ８ 一１ ％ ， ％ ３ 占非
王宏 宾 樊 海 宁 综述 邓 勇 审校
（ 青海 大 学附属 医院）
中 图分 类号
Ｒ ７ ． ５５２
文献标 识码
Ａ
肝 纤 维 化 （ ｅ ａ ｃｆ ｒｓ ， ） 各 种 慢 性 肝 Ｈ ｐ ｔ ｂｏｉ ＨＦ 是 ｉｉ ｓ 病 向肝 硬化 发展 的 必 经 阶段 ， 所有 慢 性 肝 病 的共 是
子 一仅（ｔｍ ｒ ｅｒｓ ｃ ｒ ， Ｎ ｕ ｏ ｃｏｉ ｆ ｔ ｏ Ｔ Ｆ一仅） 白细胞 介 ｎ ｓａ ｏ ｔ 、
实质细胞的 ３ ％ 。其形态不规则 ， ３ 胞体呈卵圆形或 不规则 形 ， 常伸 出数 个树 枝状 突起 包 围窦壁 ， 星形 其
大鼠肝纤维化时肝星形细胞免疫组化研究
Ａ
Ｂ
Ｃ
Ｄ
图】 Ｃ Ｌ和 Ｂ Ｃ ４ ＤＬ处置 后 的 ＨＥ染 色 观 察 。 Ｃ 注射 ２ ｈ后 （ 、２ Ｃ ＬＩ ４ Ａ） ７ｈ后 （ ） Ｄ Ｂ Ｂ Ｌ处 置２ ｈ后 （ ） ６ ４ Ｃ ９ｈ后 （ Ｄ）
Ａ
Ｂ
Ｃ
Ｄ
图２ ａ ｓ — ＭＡ 染 色 观 察 。 Ｃ ｔ Ｃ Ｌ 注射 ２ ｈ后 （ 、 ２ 后 （ ）Ｂ Ｌ处 置 ２ ｈ后 （ ９ ｔ后 （ ４ Ａ）７ ｈ Ｂ ，Ｄ ４ Ｃ） ６ ￣ Ｄ）
关 键 词 ： 星 形 细 胞 ； 纤 维化 ； Ｃ ４Ｂ ， Ｆ Ｐ， —Ｓ 肝 肝 Ｃ Ｌ ， ＤＬ Ｇ Ａ ａ ＭＡ 中 图分 类 号 ： ８ 文 献 标 识 码 ： Ｒ２ ５ Ａ 文章 编 号 ：０ ８ １ ４ ２ １） ２ Ｏ ８ 一Ｏ １ ０ —０ ０ （０ ００ － Ｏ ９ １
肝纤 维 化 的 发 生 过 程 中 ， 脏 内 的 星 状 细 胞 起 了关 键 的 肝 作 用 。 种 细 胞 在 受 到 肝 脏 损 伤 的 信 号 刺 激 后 活 化 ， 肝 细 这 在 胞 与 肝 细胞 之 间 产 生 大 量 纤 维 组 织 成 份 ， 成 纤 维 组 织 在 肝 形 内沉积 ， 致肝纤 维化。 果表 明， 黄 醛主要贮 存在肝脏 ， 导 结 视 其 内 的肝 星 形 细 胞 是 肝 纤 维 化 时 是 主 要 的 成 纤 维 细 胞 ［ 。 １ 在 ］ 肝 纤维 化 形 成 中起 着 极 其 重要 的作 用 。 星形 细胞 是 由 肝 细 肝 胞 活化 成 肌 成 纤 维 细 胞 的 形 态 ［ ］在这 两 种 细 胞 中 ， 星 形 ２ 。 肝 细胞 和 门脉 区 域 成 纤 维 细 胞在 形 态学 上 可 以区 别 ， 是 不 能 但 区分 在 形 态 学 上 已经 转 化 为肌 成 纤 维 细 胞 的 这 两 种 细 胞 。 现 在 。 用 大 鼠肝 损 害 模 型 制 作 ， 后 用 免 疫 组 化 方 法 检 测 和 利 然 观 察 这 两种 细胞 的 形 态 区 分 。
肝星状细胞与肝纤维化
肝星状细胞与肝纤维化
曹俊;高鹏飞;王宗铁
【期刊名称】《现代中西医结合杂志》
【年(卷),期】2001(10)17
【摘要】@@ 肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理学基础,是形成肝硬化的必经病理阶段.肝纤维化的形成机理目前多数认为是致病因子造成肝细胞(HC)损伤,引起肝枯否氏细胞(KC)激活,分泌多种细胞因子(CK),随同血小板、肝窦内皮细胞(SEC)和肝细胞等分泌多种细胞因子,与某些化学递质共同作用于肝星状细胞(HSC),使其激活,转化为肌成纤维细胞(MFBLCs),通过旁分泌与自分泌作用,使HSC增殖,合成大量的细胞外基质(ECM),ECM的分泌增加,降解减少,以致其在肝内大量沉积,肝纤维化逐渐形成[1].
【总页数】3页(P1700-1702)
【作者】曹俊;高鹏飞;王宗铁
【作者单位】湖北中医学院99级研究生,武汉市,430061;湖北中医学院99级研究生,武汉市,430061;湖北省财贸医院,武汉市,430015
【正文语种】中文
【中图分类】R3
【相关文献】
1.肝豆灵对铜负荷肝纤维化大鼠肝星状细胞凋亡的影响
2.抗纤软肝胶囊对大鼠肝纤维化肝星状细胞活化及凋亡的影响
3.养阴柔肝活血法对大鼠酒精性肝纤维化肝星
状细胞PDGF及其受体表达的影响4.肝豆灵对铜负荷肝纤维化大鼠肝星状细胞凋亡的影响5.HIV感染肝星状细胞促进肝纤维化实验研究——HIV/HCV合并感染快速肝纤维化机制探讨
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肝星形细胞及相关细胞因子IFN、TNF在肝纤维化形成中的作用
・
３ ２－ ９
医学 综 述 ２ ０ ｏ９年 ２月 第 ｌ 第 ３期 ５卷
Ｍｅｉ ｌ ｅａｉ ｌｔ．ｅ ０ ９ ｖ １１ ． ｏ３ ｄｃ ｃｐｕａｅ Ｆｂ２ ０ ． ０．５ Ｎ ． ａＲ ｔ
肝 星 形细胞 及 相关 细胞 因子 ＩＮ、 ＮＦ在 肝 纤维化 形 成 中的作 用 Ｆ Ｔ
白 玉， 冷
身也可表达多种细胞因子阻
碍 Ｅ Ｍ 降解 ， 终 导致基 质 Ｃ 最
的重 塑 并 大 量 积 累 于 活 化 ＨＳ ｓ Ｃ 的周 围 Ｊ加重 肝纤 维 ，
化 的程度 。
细胞 因子 与 ＨＳ Ｃ的关 系 目前 公认 的肝纤 维化 形
ｅｒｌ ｆＩｓ ｓ叠 ｄＲｅ ｔ ｅＣｙｏ ｉｅ ｏｅ０ Ｉｃ ｎ ｌｉ ｔｋｎ ｓ肺Ｎ。 Ｎ 蛐 ａｖ Ｔ Ｆ ＬｖｒＦｂ ｓ ， ． Ｄｐ ｒ ｅ ｔｆ ｉ ｉｒ ｔ ｅ ｏ ｓ （ ｅａｔ ｎ ｍ ｏ ２ Ｍｉｏｉｌ ｙａｄ Ｉｍｕ ｏ ｇ ， ｕｎ ｘ Ｍｅｉ ｌ ｎｖｒｔ， ｎ ｉｇ５ ０２ ，ｈｎ ｃ ｂ ｏ ｎ ｍ ｎｌ ｙ Ｇ ａ ｇ ｉ ｄｃ ｉ ｓｙＮａｎｎ ３０ １ Ｃ ｉ ｒ ｏｇ ｏ ａ Ｕ ｅｉ ａ）
以星形细胞为靶向治疗肝纤维化的研究进展
是一 种 能 模 拟 人 肝 纤 维 化 的 较 理 想 动 物模 型 。Ｓｎｒ ａｔ ａ 等 …将猪蛔线虫 的分 泌 型抗 原重 复注 射入 动物 体 内 ， 认
维增生 有重要 的关 系Ｌ ， ３ 近来 ， Ｊ 已探 索应 用各 种方 法拮抗 Ｔ Ｆ 的作 用 ： Ｇ 一口 Ｇ — ①Ｔ Ｆ 抗体 。Ｓｈｐ ａ［ 等报道 ， ｃｕｐｎ ］ ４ 应用 Ｔ Ｆ 抗体静 脉 注射 治疗 结扎 胆 总管 造 成 的 大 鼠肝 纤 Ｇ 一８ 维化获得较 好的效果 。② 变异 Ｔ Ｆ— 受 体。Ｔ Ｆ— Ｇ Ｇ 受 体可分 为 Ｉ型、 Ⅱ型和 Ⅲ型 ， Ｉ型和 Ⅱ型受体 结合 形成复 合体后 ，Ｇ Ｂ与之结合 ， 活细胞 功能 区 内的丝 氨酸／ Ｔ Ｆ— 激 苏氨酸激酶 ， 细胞 内信号转导蛋 白磷酸化 ， 使 从而 向细胞 核 传递信号 ， Ⅲ型受体则在细胞 表 面捕捉 高效 的 ＇ —Ｂ Ｉ ＧＦ 提供给 Ｉ型、 Ⅱ型 受 体。最 近 ， ｉ Ｑ 等 ｊ 腺 病 毒作 为载 用 体， 构建 Ⅱ型 Ｔ Ｆ Ｇ —Ｂ受体 显性 失 活体 （ ｄＡ ￣ ）经 门 Ａ ｅ＇ Ｉ ， 脉 注入 ， 结果发 现能 抑制 Ｄ ＭＮ诱 导 的肝 纤维 化 形成 ， 明 显 改 善 大 鼠 生 存 率 。③ 蛋 白 水 解 酶 阻 断 剂 。非 活 性
维普资讯
－
８８ － ０
以 星 形 细 胞 为 靶 向 治 疗 肝 纤 维 化 的 研 究 进 展
王卫 卫 综 述 吴 平 生 杨 希 山 审 较
广州 军 区广 州总 医院消化 内科（ 州 ５ ０ １） 第一军 医大学南方 医院（ 州 ５０ １） 广 １０ ０ ； 广 １５５ ；
２ １１ 转 化 因子 ８ Ｔ Ｆ一８ 最 强 有 力 的 致 纤 维 化 细 ．． Ｇ 是 胞 因 子 ， 显 著 抑 制 肝 再 生 。 它 促 进 Ｈ Ｃ 的 活 化 ， 与 并 Ｓ 参 Ｅ Ｍ 蛋 白质 的 产 生 、 解 和 聚集 的 一 系 列 过 程 ， 而 与 纤 Ｃ 降 因
认识肝纤维化
认识肝纤维化作者：杨凡来源：《家庭医学》2022年第06期肝纤维化的发生机制肝纤维化是继发于各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修复过程中肝内纤维性结缔组织异常增生的代偿反应，是慢性肝病最重要的病理改变，也是慢性肝炎、肝硬化等进一步发展、恶化的重要原因。
肝纤维化的病理特征是肝细胞外基质在肝内的过量沉积。
其中肝星状细胞的激活是肝纤维化发生的中心环节。
1.肝纤维化形成是细胞外基质的合成与降解失衡的结果正常肝脏中，细胞外基质的合成与降解是动态平衡的。
肝星状细胞是合成细胞外基质的主要来源。
正常肝脏肝星状细胞主要存储维生素A，肝脏受损时，肝星状细胞激活或转分化为肌纤维母细胞，表达平滑肌肌动蛋白及细胞珠蛋白，分泌大量细胞外基质，尤其是胶原纤维（Ⅰ型和Ⅲ型），并且能够正反馈调节肌纤维母细胞的增殖。
最新研究表明，细胞外基质还可以来源于骨髓、门脉区成纤维细胞、上皮细胞间充质转化细胞等。
肝星状细胞合成细胞外基质的同时也分泌降解细胞外基质酶和使其失活的金属蛋白酶组织抑制剂，上述蛋白酶之间的动态平衡，是细胞外基质沉积和降解的关键。
2.肝星状细胞活化是肝纤维化的中心环节肝星状细胞活化分为启动与持续两个阶段。
启动主要依赖旁分泌机制。
肝损伤后造成肝细胞凋亡，凋亡小体激活库普弗细胞与血小板分泌转化生长因子、血小板衍生生长因子等细胞因子、趋化因子。
同时，受损肝细胞与内皮细胞释放氧自由基与炎性因子，共同介导肝星状细胞转化为肌纤维母细胞。
肝星状细胞活化的持续除旁分泌外，还与其活化自分泌血小板分泌转化生长因子等因子有关。
近期有研究证实，胶原纤维也与肝星状细胞的持续活化有关。
持续活化阶段肝星状细胞的细胞生物学发生显著改变，包括增殖、收缩功能、纤维形成、基质降解、视黄醇丢失、化学趋化性、炎症因子和细胞因子的释放等，导致细胞外基质过度沉积和纤维化。
大量的研究表明，结缔组织生长因子是一个重要的促组织纤维化蛋白，在许多纤维化疾病中，其表达显著增高，而且呈持续性表达。
肝星状细胞与肝纤维化
肝星状细胞与肝纤维化［关键词］肝星状细胞；肝纤维化；活化各种病因所引起的慢性肝病绝大多数都有肝纤维化(HF)，其中25％～40％最终发展为肝硬化甚至肝癌，是一类世界性的严重危害人们健康的主要疾病。
在过去的几十年里，HF能否发生逆转一直是医学界有争议的问题，现已知HF是一个可逆性的病变，而肝硬化是不可逆的［1］。
HF是对各种病因所致的慢性肝损伤的一种修复反应，其实质是肝内细胞外基质(ECM)合成大于降解导致大量ECM过度沉积。
研究证实，肝星状细胞是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(MFLC)，是HF发生、发展的核心环节。
各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，通过使其转化为肌成纤维细胞这一共同复杂的网络系统，参与HF的发生及进展［2］。
在HF的恢复期，有与肝脏瘢痕降解一致的广泛的HSC凋亡［3］，因此，诱导活化HSC的凋亡可使HF发生逆转。
目前，活化HSC已被看作抗HF治疗的主要靶点。
现就HSC与HF的关系作一综述。
1 HF的发病机制近年来的研究发现，尽管不同病因导致肝病的发病机制不同，但HF发生的最终共同途径均是HSC，当各种致病因素持续作用于肝脏时，通过复杂机制激活HSC。
活化的HSC通过旁分泌与自分泌作用合成分泌多种ECM，同时合成、释放大量基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)，抑制胶原酶、明胶酶等金属蛋白酶(MMPs)活性，减少ECM降解，导致细胞外基质合成大于降解，最终过量积聚在肝内形成HF 。
2 HSC活化的机制2. 1 HSC的形态学和生物学特征 HSC又称储脂细胞、Ito细胞、维生素A 储存细胞等，是肝脏间质细胞之一，位于肝细胞与肝窦内皮细胞之间的窦周隙(Disse间隙)内，是目前公认的HF形成中主要产生ECM的细胞。
HSC正常时呈静止状态，形状不规则，胞体呈卵圆形或不规则形，常伸出数个星状突起，胞浆中富含维生素A和甘油三酯的脂滴。
除储存维生素A脂滴外，HSC还具有收缩功能，可调节血管功能和肝窦血流；此外，HSC也参加正常肝脏的ECM改建。
肝脏细胞的分化和代谢调控
肝脏细胞的分化和代谢调控肝脏是人体重要的代谢器官之一，它能够参与脂肪、碳水化合物、蛋白质等多种物质的代谢和转化。
肝脏的代谢功能与其内部的各种细胞密切相关。
本文将从肝脏细胞的分化、代谢调控以及相关疾病三个方面阐述肝脏细胞的生物学特性。
一、肝脏细胞的分化肝脏细胞的分化过程十分复杂，目前已知的肝脏细胞类型有肝细胞、星状细胞、Kupffer细胞和内皮细胞等。
其中以肝细胞数量最多，约占肝脏细胞总数的80%。
肝细胞具有很强的代谢功能，能够合成糖原、脂肪酸、甘油三酯等，同时还能分泌胆汁、解毒等多种生理功能。
星状细胞是肝脏中的主要间质细胞，它们存在于肝小叶中，负责合成和沉积胶原蛋白，以维持肝脏结构的健康。
Kupffer细胞则是免疫系统的重要成分，主要负责吞噬肝脏中的病毒、细菌和其他有害物质。
内皮细胞是肝脏内血管的主要构成成分，它们能够分泌多种激素，从而参与肝脏的代谢调控。
肝细胞的分化机制主要涉及转录因子和信号通路的调控。
转录因子是调节基因表达的重要因素，其中C/EBPα、HNF1α和HNF4α等因子与肝细胞的分化和功能密切相关。
信号通路包括多种分子信号途径，如Notch、Wnt和JAK-STAT等，它们在肝细胞的发育和生长中起重要作用。
此外，环境因素也对肝细胞的分化具有一定的影响，如细胞外基质、营养物质和外界刺激等，都能够调节肝脏中各种细胞的发育方向。
二、肝脏细胞的代谢调控肝脏细胞的代谢调控是确保人体能够维持正常生理功能的关键。
肝细胞能够进行氧化代谢、糖异生和胆汁合成等多种生化反应，与此同时，还要保持能量平衡和代谢稳态。
这些反应需要在多个调节因素的作用下协同完成。
肝脏细胞中的代谢调控主要涉及激素、酶和代谢途径等。
激素是影响代谢的重要因素，其中胰岛素、瘦素和胃泌素等激素能够调节糖类和脂类代谢。
酶是催化化学反应的关键分子，如糖原合成酶、糖原分解酶和乙酰辅酶A羧化酶等酶能够调节糖、脂和蛋白质的代谢。
代谢途径如糖异生和脂肪酸合成等是肝细胞的代谢核心，它们能够在内部调节代谢平衡，以满足人体的能量需求。
肝星状细胞、Toll样受体4信号途径、炎症及纤维化微环境与原发性肝癌发生发展的关系
肝星状细胞、Toll样受体4信号途径、炎症及纤维化微环境
与原发性肝癌发生发展的关系
吴玉婧;郭津生
【期刊名称】《临床肝胆病杂志》
【年(卷),期】2015(031)006
【摘要】肝细胞癌(HCC)的发生与炎症纤维化的癌前微环境密切相关.活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生时基质的主要来源,也是肝脏炎症反应主要的效应细胞.HSC具有完整的Toll样受体(TLR)4信号途径,介导HSC的重要生物学特性,如纤维化发生、炎症表型和免疫调节功能.TLR4信号转导通路参与慢性肝脏疾病的发生和进展,介导肝纤维化和HCC的发生.HSC通过TLR4信号途径产生趋化因子和生长因子也被证实与癌症发生有关.
【总页数】4页(P876-879)
【作者】吴玉婧;郭津生
【作者单位】复旦大学附属中山医院消化科,上海200032;复旦大学附属中山医院消化科,上海200032
【正文语种】中文
【中图分类】R735.7
【相关文献】
1.乙型肝炎炎症微环境与肝癌发生及预后关系的研究进展 [J], 冯歆夏;田德安
2.乙型肝炎炎症微环境与肝癌发生同预后关系分析 [J], 黄振东
3.Kupffer细胞极化和肝星状细胞活化在NAFLD相关炎症和纤维化中的作用 [J], 王祺;吴惠敏;倪茜茜;华静
4.肝星状细胞活化和肝细胞性肝癌发生发展中的表观遗传学研究进展 [J], 安召宏;钟庆;徐启云;刘向前
5.醛固酮可通过NLRP3炎症小体诱导小鼠肝星状细胞活化和肝纤维化 [J], 李洋;李旭
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蛋白酶组织抑制剂（ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ
ＴＩＭＰｓ） 激活的 ＨＳＣｓ 分泌 ＴＩＭＰ－１ 和 ＴＩＭＰ－２ 抑制
ＭＭＰｓ 的功能 从而抑制胶原的降解 促进肝纤维化
的进展［１４－１５］． 肝纤维化的进程中 ＭＭＰｓ 与 ＴＩＭＰｓ 调控
机制的异常是胶原过多形成的原因［１６］．
细胞的表型． 然而 目前仍不清楚是否 ＶｉｔＡ 的丧失是
ＨＳＣｓ 激活所必需的 以及是否 ＶｉｔＡ 能加速或抑制
ＨＳＣｓ 的激活．
２．７ 白细胞化学吸引性和细胞因子的释放 细胞因子数
量的升高和 ／ 或活性的增强对 ＨＳＣｓ 激活的持续很重要．
ＨＳＣｓ 基质产量和收缩性受 ＴＧＦ－β 和 ＥＴ－１ 自分泌的直
１ 型受体（ＡＴ１Ｒ）和 Ａｎｇ ２ 型受体（ＡＴ２Ｒ）． Ａｎｇ 作用于 ＡＴ１Ｒ 可迅速引起细胞内钙增加 细胞收缩 刺激 细胞增生 而 Ａｎｇ 对静止的 ＨＳＣｓ 无收缩或增生作 用［２０］． 受体结合试验表明 人 ＨＳＣｓ 存在血管加压素型 受体（ＶＩＲ） 刺激此受体 可引起细胞内钙增加 细 胞收缩和增生． Ｇｏｒｂｉｇ ｅｔ ａｌ ［２１］证明人静止和激活的ＨＳＣｓ 均有心房利尿钠肽受体（ＡＶＰＲ）的存在． ＡＶＰ 与之作用 后 可导致剂量依赖性 ＨＳＣｓ 内环鸟苷酸浓度的增高 减弱 ＥＴ 引起的细胞内钙增加和细胞收缩 从而参加 肝窦血流的调节． （３）酪氨酸激酶和丝 － 苏氨酸激酶类受 体： 该类受体只在 ＨＳＣｓ 激活过程中表达 其配体主要 为生长因子 包括 ＴＧＦ－β ＰＤＧＦ 等． 静止状态的 ＨＳＣｓ 不表达 ＴＧＦ－β 受体 经体外培养后活化的 ＨＳＣｓ 表达 ＴＧＦ－β 受体 并发挥功能． ＴＧＦ－β 受体分 ９ 种 其中 受体 型 型和 型受体与 ＴＧＦ－β 具有高亲和力．
２００４ 年版权归世界胃肠病学杂志社
• 文献综述 •
肝星形细胞的生物学特性和肝纤维化
施贵静， 赵金满
施贵静， 赵金满， 中国医科大学附属第一医院消化内科 辽宁省沈阳市 １１０００１ 项目负责人： 赵金满， １１０００１， 辽宁省沈阳市， 中国医科大学附属第一医院 消化内科． ｊｉｎｍａｎｚｈａｏ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 电话： ０２４－２３２１２１６６ 收稿日期： ２００３－１１－２２ 接受日期： ２００３－１２－２９
１ 肝星形细胞的一般特征与功能 肝星形细胞又称 Ｉｔｏ 细胞 维生素 Ａ 储存细胞 窦周
细胞等 在生理状态下 ＨＳＣｓ 位于肝索与肝窦壁之
间的 Ｄｉｓｓｅ 间隙内［４］ 与内皮细胞相对 细胞呈长圆
形 具有多数带分支的长突起 包绕于肝窦外 突
起与内皮细胞 肝细胞表面相接触 胞内富含维生素
Ａ 和甘油三酯的脂质小泡． 在正常肝组织中 ＨＳＣｓ 与
接影响． ＨＳＣｓ能通过单核和多核白细胞的浸润进一步增
强炎症反应．
３ ＨＳＣｓ 活化的分子生物学机制 ３．１ ＨＳＣｓ 活化的相关受体 细胞因子如 ＴＧＦ－β ＴＧＦ－ α 胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
ＩＧＦ） 肿瘤坏死因子 －α （ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－α ＴＮＦ－α） ＰＤＧＦ ＥＧＦ ＦＧＦ ＥＴ－１ ＩＬ－６ ＩＬ－ １ 等与相应的特异性受体结合后可以激活 ＨＳＣｓ． ＨＳＣｓ 表面受体在肝纤维化的发生与发展中具有重要作用． ＨＳＣｓ 受体至少可分为 ３ 类： （１）整合素是由 α β２ 个亚 单位组成的异二聚体． 已知 α 链有 １６ 种 β 链有 ８ 种 由此组成多种 α－β 组合． 不同组合以不同的 ＥＣＭ 成分 为配基 体现不同的功能． 有人发现 静止状态的 ＨＳＣｓ 除表达较多的 α１ 亚单位外 其余亚单位少量表 达或不表达． 而在激活的 ＨＳＣｓ 可表达 α１β１ α２β１ α β１ α６β４ 等整合素类． α１β１ 为 型胶原 型胶原和 层粘蛋白的受体 α２β１ 为胶原的受体 但也可与其他 ＥＣＭ 如纤维连接蛋白和层粘蛋白结合［１８］． 配体与整合 素受体结合 可促进 ＨＳＣｓ 的激活 引起细胞内发生 一系列变化 进而作用于核内转录因子 启动其基因转 录． （２）血管活性物质受体： 包括血管收缩物质受体 如 ＥＴ 血管紧张素 （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ） 血管加压素 （ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）； 血管舒张物质受体 如心房利尿钠肽 （ａｔｒｉａｌ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）等． 内皮素受体（ＥＴＲ）为 Ｇ 蛋白 偶联受体 可分为 ＥＴＡ 受体（ＥＴＡＲ）和 ＥＴＢ 受体（ＥＴＢＲ）． 正常时 ＨＳＣｓ 具有 ＥＴＡＲ ＥＴＢＲ 但以 ＥＴＡＲ 为主 激活的 ＨＳＣｓ 主要表达 ＥＴＢＲ［１９］． ＥＴ１ 经旁分泌和自分泌 途径作用于激活的 ＨＳＣｓ 的 ＥＴＢＲ 和 ＥＴＡＲ 导致细胞 内钙释放和细胞外钙经二氢吡啶非敏感性钙通道进入 细胞内 引起钙的增加 因而发生细胞收缩和增生． 血管紧张素 受体亦属于 Ｇ 蛋白偶联受体 可分为 Ａｎｇ
２．３ ＥＣＭ 生成 活化的 ＨＳＣｓ 可分泌
型胶
原 层粘蛋白 纤维连接蛋白 透明质酸等多种 ＥＣＭ
成分． ＴＧＦ－β１ 及其受体表达增加 是最强的促胶原生 成因子． 脂质过氧化物是 ＥＣＭ 产生的重要刺激物 他
们的作用因ＨＳＣｓ激活时抗氧化能力的丧失而增强［９］． 有
研究发现 连接组织生长因子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
肝细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｃｅｌｌ ＨＣ）数量之比为 １ ２０ 其约占
肝内细胞总数的 ５－８％［５］．
在正常情况下 ＨＳＣｓ 主要有下列功能［６－７］： （１）贮存
脂肪和维生素 Ａ 的功能； （２）合成蛋白质 尤其是胶原
蛋白 主要有
型 细胞培养表明 ＨＳＣｓ
合成胶原的量是肝细胞的 １０ 多倍 是窦状隙内皮细胞
当 Ｈ Ｓ Ｃ ｓ 激活时 由 Ａ 型为主转为 Ｂ 型为
主 导致细胞对这种生长因子反应的改变． 枯否细胞产
生前列腺素 Ｄ２（ＰＧＤ２） 前列腺素 Ｅ２（ＰＧＥ２）和血栓素类 其中 血栓素类促进收缩 而 ＰＧＥ２ 调节松弛． 局部产生 的血管舒张物质能抵消 ＥＴ－１ 的收缩作用． ＨＳＣｓ 也能产
生 ＮＯ ＮＯ 是 ＥＴ－１ 很好的内源性拮抗剂［９］．
施贵静， 赵金满． 肝星形细胞的生物学特性和肝纤维化． 世界华人消化杂志 ２００４；１２（５）：１１７９－１１８３ /1009-3079/12/1179.asp
０ 引言 肝纤维化是多种慢性肝病晚期共有的组织学变化 是 多种类型细胞 氧化压力 细胞因子和生长因子等一系 列复杂作用的结果［１－２］ 其显著特征是细胞外基质 （ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ＥＣＭ）的增加和成分的改变［３］． 研究 表明 肝纤维化的中心环节是肝星形细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌ－ ｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ＨＳＣｓ）在组织炎症坏死区域向肌成纤维细胞 （ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ＭＦＢ）转型的激活过程． 激活的星形细胞 除能表达各种细胞外基质成分如胶原 蛋白多糖 纤维 连接蛋白 层黏素外 还能表达各种炎症因子 纤维化 因子和生长因子等． 本文仅就肝星形细胞生物学特性和 肝纤维化的关系予以阐述．
ＣＴＧＦ）是一种 ＴＧＦ－β１ 刺激因子 也能促进 ＨＳＣｓ 产生 基质［１３］．
２．４ ＥＣＭ 降解 在肝内参与 ＥＣＭ 降解的主要是基质金
属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ＭＭＰｓ） 包括明
胶酶（ＭＭＰ－２ －９） 间质型胶原酶（ＭＭＰ－１ －８ －
１３） 基质溶解素（ＭＭＰ－３ －７ －１０ －１１） 膜型
２ 肝星形细胞的活化 当肝脏受到物理 化学及生物因素刺激时 通常静止 的储存维生素 Ａ 的 ＨＳＣｓ 经过表型转化成为肌成纤维细 胞 称之为 激活 或 转移分化 ［４］ 同时拥有 静止和激活状态特征的细胞称为 过渡期细胞 ［９］． ＨＳＣｓ 激活过程包括至少两个阶段： （１）启动期： 此期涉及 初期旁分泌媒介的基因表达和表现型改变 致使细胞 对其他细胞因子和刺激素发生应答． ＨＳＣｓ的初期改变可 能由所有周边细胞类型 包括窦状隙内皮细胞 枯否 细胞 肝细胞 血小板和白细胞等的旁分泌刺激导 致． （２）持续期： 由上述刺激导致持续的激活表型并产生 纤维化． 此期可以进一步分成几个不连续的细胞行为改 变［１０］ 包括增生 收缩功能 纤维生成 基质降解 化学趋化性 类维生素 Ａ 消失和白细胞化学吸引性． ２．１ 增生 在众多生长因子及其他激活物刺激下 ＨＳＣｓ 发生有丝分裂 其中血小板源生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅ－ ｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ＰＤＧＦ）是确定的最强的促分裂素 在 ＨＳＣｓ 激活初期 ＰＤＧＦ 受体对这种促分裂素的反应被 诱导增强． 另外 许多刺激素对 ＨＳＣｓ 也有促增生作 用 包括凝血酶 血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）和 成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ）［１１］． ２．２ 收缩功能 虽然ＨＳＣｓ的收缩功能对正常肝血流调节 的作用仍不清楚 但是其收缩功能是肝纤维化时门脉 阻力增加的主要决定因素［１２］． ＨＳＣｓ的主要收缩性刺激素
摘要 肝纤维化是多种慢性肝病晚期共有的组织学变化 其显著 特征是细胞外基质的增加和成分的改变． 肝纤维化的中心环 节是肝星形细胞在组织炎症坏死区域向肌成纤维细胞转型 的激活过程． 本文综述了近年来关于肝星形细胞和肝纤维化 的相关文献 综述主题包括肝星形细胞的活化过程 分 子生物学机制 凋亡以及以肝星形细胞为靶向的肝纤维化 治疗策略． 肝星形细胞的激活过程包括至少两个阶段： （１）启 动期和（２） 持续期． 以转化生长因子 为例说明肝星形细胞 活化的分子生物学机制 并深入探讨了活化的肝星形细胞 的凋亡途径． 由于肝星形细胞在肝纤维化中的中心作用 故 最近的抗纤维化治疗集中以肝星形细胞为靶向 其治疗策 略包括： （１）直接抑制肝星形细胞活化； （２）抑制肝星形细胞的 增生 纤维生成 收缩和／或炎症前反应； （３）刺激肝星形细 胞的凋亡； （４）通过刺激细胞产生基质蛋白酶类 下调他们 的抑制剂 或直接服用基质蛋白酶以增强瘢痕基质降解． 而 所有有关肝星形细胞激活和凋亡的信号转导途径和调节均 会导致肝纤维化治疗的新发展．