非小细胞肺癌原发灶与淋巴结转移灶中KRAS和EGFR基因状态的比较及其临床意义
非小细胞肺癌患者EGFR基因检测
标本的处理
癌性胸水脱落细胞
尽量收集更多胸水，离心后去掉上清，沉淀物必须>1 毫升。如需长途运输，加入乙醇浸泡60分钟以上。为 符合托运要求，可付运前可离心后倒掉试管内的乙醇 ，倒入所提供的标准试管，拧紧盖子，常温运输，确 保3天内到达。
55.7% (24/42)
EGFR基因突变检测的一般原则
为使患者尽可能地从最有效的治疗中受 益，所有NSCLC，只要条件许可，都 应进行EGFR突变的检测，特别是肺腺 癌。
EGFR基因突变检测标本
肿瘤部位的新鲜组织、活检组织、手术切 除标本和细胞学标本均可用于EGFR突变的 检测。
理想的标本，需保证200～400个肿瘤细胞 （文献报道大于100个即可）
用胸水检测肿瘤EGFR突变需要敏感方法
用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变，且检 出率基本相同
目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测） 数据，故对其敏感度与特异性尚无结论
胸膜转移和胸水的对比研究
本研究的目的：探索胸腔积液与胸膜转移灶EGFR 突变检测的一致性，从而判断当存在胸膜转移灶 时，胸液EGFR基因突变状态检测的价值。
关于胸水EGFR突变的检测
国内外胸水标本EGFR检测的研究
作者
Kimura H Soh J
Hung MS Kimura H
Jian G
国家/地区
日本 日本 台湾 日本 中国
病例数 24
EGFR突变率 （%）
33%
61
26%
29
41%
43
25.6%
32
28.1%
kras和egfr检测与临床应用-文档资料
EGFR突变背景
• 研究发现EGFR突变与吉非替尼、厄洛替尼的疗效密切有关。其中 EGFR突变的患者对吉非替尼、厄洛替尼治疗敏感，有效率在80%以 上；而EGFR野生型的患者的有效率在10%以下。 • 吉非替尼、厄洛替尼作为一线药物治疗非小细胞肺癌，相比传统的化 疗可以取得更长的无进展生存期（PFS），且副作用相对较小，患者 容易耐受，但总体生存期（OS）并未延长。 • EGFR-TKI目前主要用于非小细胞肺癌一线、二线和维持治疗。我国 大部分医生将其用于二线（69.4%）治疗，41.7%的医生将其用于一 线治疗，27.8%的医生将其作为维持治疗药物。
美国FDA指南推荐：在使用靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗治疗转移性结肠直肠癌前 必须检测KRAS基因的基因型；2019年7月6日批准第一个用于结直肠癌的基因检测（ Qiagen），以判断西妥昔单抗是否有效； 美国国立综合癌症网络（NCCN，2019）指南说：转移性结直肠癌患者均应进行RAS 突变检测（KRAS和NRAS），至少应检测KRAS第二外显子的突变情况。KRAS或 NRAS突变型的病人不应采取西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。
KRAS和EGFR检测与临床应用
汇报内容
• KRAS和EGFR的简介及临床意义 • ARMS-PCR的基本原理和技术特点 • 等位特异性引物设计 • KRAS试剂盒开发简介
KRAS和EGFR的简介及临床意义
KRAS背景
• KRAS是一种原癌基因，长约35kb，位于12号染色体，是RAS基因 家族成员之一，编码的蛋白主要参与PI3K、PTEN、AKT和RAF、 MEK、ERK信号通路的调控； • EGFR在通路中位于KRAS上游，配体与之结合后可以激发其酪氨酸 激酶活性，导致KRAS的活化和通路中信号传导；
非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(完整版)
非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。
我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。
除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。
靶向治疗相关分子病理检测详见表1。
免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。
其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。
目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。
近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。
检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。
对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。
对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。
2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。
3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。
有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。
一、EGFR（表皮生长因子受体）突变EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。
最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。
针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。
但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。
其中原因有四：1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）；2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。
如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化；4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。
这种情况就要考虑化疗。
奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。
比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。
在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。
Kras基因突变与非小细胞肺癌
Kras基因突变与非小细胞肺癌1 kras突变的临床意义kras是egfr的下游分子，当kras突变时，就不会受到egfr的调控，造成egfr标靶治疗无效，因此kras突变为负向生物指标（negative biomarker）。
表皮生长因子接受器（epidermal growth factor；egfr）是一个调控细胞生长的穿膜蛋白，属于人类egfr蛋白质家族的四个成员之一。
概观其讯息传导路径，表皮生长因子结合到细胞膜上的egfr，kras将细胞膜上egfr所接受的讯息传递到细胞核内，来调控细胞的正常生长。
但是当egfr或kras发生突变而持续活化时，就会造成细胞不断生长形成肿瘤。
众多研究资料显示，kras突变可作为egfr治疗的负向生物指标，而egfr抗体在有kras 突变的结直肠癌患者中几乎无疗效，因此负向指标能减少不必要的治疗。
2 非小细胞肺癌中kras突变意义非小细胞肺癌(NCSLC) 中15%～30%有kras基因突变。
目前研究认为,其突变与EGFR突变互相排斥,与egfr酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKIs)耐药正相关,但与C-225疗效无正相关关系,与NCSLC不良预后有关, kras突变是独立于疾病分期的一个影响生存的因素。
但也有研究报道Ⅲ、IV期肺腺癌无论有无kras突变,有相同的PFS和OS。
kras突变(p21 ras)是肺腺癌估计复发、判断预后的良好指标,可用于肺腺癌复发的早期检测,还可用于区分肿瘤的起源。
kras 突变的腺癌趋向于低分化程度,与生存期更短有关,尤其是在可切除的病例。
kras基因突变可鉴别出肺腺癌的一个即使I、II期已行根治性切除但预后仍很差的亚型,这一结果已被美国癌症研究所最近的一项研究所证实。
现有许多研究探索法尼基转移酶抑制剂( Ftase抑制剂) 、RAF抑制剂、MAPK激酶(MEK)抑制剂来消除突变kras活性,以期改善临床疗效,但尚未有上市突破。
非小细胞肺癌中九基因联合检测突变分析
网络出版时间：２０２０－６－２８１３：４１ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０２００６２８．０８４８．００８．ｈｔｍｌ非小细胞肺癌中九基因联合检测突变分析邓 庆，罗 韬，葛 佳，刘 锋，李 磊，汪黎鸿，王 姣，阎晓初摘要：目的 通过ＡＲＭＳ ＰＣＲ法联合检测非小细胞肺癌（ｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓ，ＮＳＣＬＣ）中９个驱动基因（ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＲＥＴ、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＨＥＲ ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＮＲＡＳ和ＢＲＡＦ）的突变情况，分析其突变状态及临床意义。
方法 采用ＡＲＭＳ ＰＣＲ技术检测２０１８年２月～２０１９年２月陆军军医大学第一附属医院病理科存档的５２２例ＮＳＣＬＣ肿瘤组织中的９个驱动基因的突变情况。
结果 ５２２例ＮＳＣＬＣ中ＡＬＫ、ＲＯＳ１和ＲＥＴ的融合突变率分别为５ １７％、１ ３４％、１ ３４％，ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＨＥＲ ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＮＲＡＳ和ＢＲＡＦ的突变率分别为４７ ３２％、７ ２８％、１ ７２％、１ ７２％、０ ９５％和０ ５７％。
女性患者中ＥＧＦＲ突变和ＡＬＫ融合突变率明显高于男性患者（Ｐ＜０ ００１），而ＫＲＡＳ突变率低于男性患者（Ｐ＜０ ００１）。
ＥＦＧＲ和ＫＲＡＳ突变在肺腺癌中显著高于肺鳞癌（Ｐ＜０ ００１）。
无吸烟史患者中ＥＧＦＲ突变和ＡＬＫ融合发生率均高于吸烟患者（Ｐ＜０ ００１），ＫＲＡＳ突变在吸烟患者的发生率显著高于无吸烟史患者。
利用ＡＲＭＳ法联合检测９个基因在单点检测ＥＧＦＲ基础上增加了１０ １５％的患者可使用靶向药物（Ｐ＜０ ０１）。
结论 在９个驱动基因突变中，ＥＧＦＲ突变、ＡＬＫ融合、ＫＲＡＳ突变与患者性别、吸烟以及组织学类型密切相关，其它较为罕见驱动基因突变并未发现与组织学类型、患者性别及吸烟与否相关。
九基因联合检测可作为ＮＳＣＬＣ更简便适用的药物靶向检测方法。
结直肠癌组织中KRAS和BRAF基因突变与临床病理特征及预后的关系
Ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘ－１ａｎｄｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅ ｓｅａｒｃｈ，２００７，１３（１０）：２８３６－２８４８．［２７］ ＣＨＵＮＧＨＷ，ＬＥＥＳＧ，ＫＩＭＨ，ｅｔａｌ．Ｓｅｒｕｍｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘ－１（ＨＭＧＢ１）ｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００９，７：３８．［２８］ ＢＡＯＧ，ＱＵＦ，ＨＥＬ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＴａｇＳＮＰｒｓ１０４５４１１ｉｎＨＭＧＢ１ｏｆｔｈｅａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｉｎａｃｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｌｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（４）：ｅ０１５４３７８．［２９］ ＰＯＳＥＲＩ，ＧＯＬＯＢＭ，ＢＵＥＴＴＮＥＲＲ，ｅｔａｌ．ＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＨＭＧ１ｌｅａｄｓｔｏｍｅｌａｎｏｍａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍａｌｉｇ ｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａｃｅｌｌｓａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｉｒｍａｌｉｇｎａｎｃｙｐｈｅｎｏ ｔｙｐｅ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，２００３，２３（８）：２９９１－２９９８．［３０］ ＳＡＳＡＨＩＲＡＴ，ＫＩＲＩＴＡＴ，ＯＵＥＮ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘ－１－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｍｅｌａｎｏｍａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｎｏｄａｌｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒ ｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉｅｎｃｅ，２００８，９９（９）：１８０６－１８１２．［３１］ ＴＡＧＵＣＨＩＡ，ＢＬＯＯＤＤＣ，ＤＥＬＴＯＲＯＧ，ｅｔａｌ．ＢｌｏｃｋａｄｅｏｆＲＡＧＥ－ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｕｍｏｕｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅ ｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０５（６７８４）：３５４－３６０．［３２］ ＳＵＮＳ，ＺＨＡＮＧＷ，ＣＵＩＺ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘ－１ａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｖａｌｕｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓＴｈｅｒ，２０１５，８：４１３－４１９．［３３］ ＹＡＮＧＧＬ，ＺＨＡＮＧＬＨ，ＢＯＪＪ，ｅｔａｌ．ＩｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＭＧＢ１ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃ ｅｒ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，２０１２，１０６（１）：５７－６１．［３４］ ＪＩＡＮＧＣ，ＱＵＸ，ＫＥＨ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＨＭＧＢ１／ＴＬＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｏ ｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｐｏｒｔｓ，２０１８，１８（３）：３０９３－３０９８．［３５］ ＱＩＥＧＱ，ＷＡＮＧＣＴ，ＣＨＵＹＦ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＭＧＢ１／ＲＡＧＥｐｒｏｔｅｉｎｉｎｒｅｎａｌｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒ ｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１５，８（６）：６２６２－６２６８．［３６］ ＺＨＡＮＧＸ，ＹＵＪ，ＬＩＭ，ｅｔａｌ．ＴｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＨＭＧＢ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎＡｓｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙ，２０１６，９：４９０１－４９１１．［３７］ ＺＨＡＮＧＬ，ＳＨＩＨ，ＣＨＥＮＨ，ｅｔａｌ．Ｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｄｒｉｖｅｎｂｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄＨＭＧＢ１／ＴＬＲ２／ＹＡＰ／ＨＩＦ－１ａｌｐｈａｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｎｅｓｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１９，１０（１０）：７２４．（编校：谈静）结直肠癌组织中ＫＲＡＳ和ＢＲＡＦ基因突变与临床病理特征及预后的关系陈海霞，何亚楠，王维娜，马晓梅ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＫＲＡＳａｎｄＢＲＡＦｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｐｒｏｇｎｏ ｓｉｓｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓＣＨＥＮＨａｉｘｉａ，ＨＥＹａｎａｎ，ＷＡＮＧＷｅｉｎａ，ＭＡＸｉａｏｍｅｉＰａｔｈｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＴｕｍｏｒＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＸｉｎｊｉａｎｇＵｒｕｍｑｉ８３００１１，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＫＲＡＳａｎｄＢＲＡＦｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ（ＣＲＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１３４ｃａｓｅｓｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅａｍｐｌｉｆｉｅｄｂｌｏｃｋｍｕｔａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ（ＡＲＭＳ）ｍｅｔｈｏｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＴｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆＫＲＡＳｇｅｎｅｉｎ１３４ｃａｓｅｓｏｆＣＲＣｗａｓ４９．３％（６６／１３４），ａｎｄｔｈｅｅｘｏｎ２ｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｗａｓ４２．５％（５７／１３４），ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅ１２ａｎｄ１３ｃｏｄｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｗｅｒｅ３５．１％（４７／１３４）ａｎｄ７．５％（１０／１３４）．Ｔｈｅｅｘｏｎ３ｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｃｏ ｄｏｎ６１ｗａｓ１．５％（２／１３４）．Ｔｈｅｅｘｏｎ４ｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆ１１７／１４６ｃｏｄｏｎｓｗｅｒｅ５．２％（７／１３４）．ＴｈｅＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｗａｓ４．５％（６／１３４）．ＴｈｅＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｗａｓ５４．５％（５４／９９）ｉｎｔｈｅｌｅｆｔｃｏｌｏｎ，ｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｒｉｇｈｔｃｏｌｏｎ３４．３％（１２／３５）．Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅＢＲＡＦｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｗａｓ１４．３％（５／３５）ｉｎｔｈｅｒｉｇｈｔｃｏｌｏｎ，ｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｌｅｆｔｃｏｌｏｎ１．０％（１／９９）．Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｔｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎＫＲＡＳａｎｄＢＲＡＦｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｓｕｃｈａｓｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ｎａｔｉｏｎ，ｔｕｍｏｒｓｉｚｅ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｄｅｇｒｅｅ，ｌｙｍｐｈａｔｉｃｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｇｅ（Ｐ＞０．０５）．ＴｈｅｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆＣＲＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＫＲＡＳｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｗａｓ４８ｍｏｎｔｈｓ【收稿日期】 ２０２０－０１－１９【修回日期】 ２０２０－０４－１１【基金项目】 新疆维吾尔自治区自然科学基金（编号：２０１８Ｄ０１Ｃ２５４）【作者单位】 新疆医科大学附属肿瘤医院病理科，新疆 乌鲁木齐 ８３００１１【作者简介】 陈海霞（１９８３－），女，蒙古族，陕西人，主治医师，硕士，主要从事肿瘤病理诊断工作。
单中心非小细胞肺癌患者KRAS基因突变分析
Q61H,3.4% Q22K, 3.4% Q61I./KII7N,
3.4%
Q61L, 20.7%
GI2C.31.0%
G13C.3.4%
G13D, 6.9%
G12D, 13.8%
G12Y 13.8% 图1 29例KRAS突变的非小细胞肺癌患者各种密码子突变
频率分布
2.2 KRAS Q61L突变频率与文献报道数据比较 与欧美人群、东亚人群的数据比较,本研究Q61L
1.2方法 1.2.1标本采集 肿瘤组织用10%中性缓冲福尔马林 固定过夜,常规石蜡包埋,由病理学家进行病理诊断 和肿瘤纯度检测,肿瘤组织大于10%的样本用于DNA 提取。采集外周血10 mL于Streck管内，1600 g离心 10 min,取上清血浆样本于2 mL EP管，再16 000 g 离心10 min,抽取上清于2 mL EP管保存于-80益用于 后续分析。
者KRAS总突变率与东亚人群报道的突变率相似，但密码子Q61L突变频率显著高于文献报道,KRAS Q61L是
该中心NSCLC患者的一个重要的驱动突变。
［关键词］非小细胞肺癌；KRAS Q61L突变；吸烟史
［中图分类号］R73
［文献标识码］A
［文章编号］1673-7210(2021)06(a)-0034-05
Kras突变非小细胞肺癌介绍
Kras突变非小细胞肺癌介绍Kras基因是什么基因的概念最早出现于19世纪60年代，遗传学家孟德尔提出了生物的性状是由遗传因子控制的观点。
20世纪初期，遗传学家摩尔根通过果蝇的遗传实验，认识到基因存在于染色体上，得出了染色体是基因载体的结论，此后人们对基因的研究从来没有间断过。
在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。
研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关。
RAS基因的发现以及结构和功能的明确经过了几代人的努力。
1981年Nature杂志上发表了一篇关于新基因序列的研究成果。
科学家们在Harvery鼠肉瘤病毒( Ha-MSV) 和Kirsten 鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，此后人们将这种宿主细胞基因称为RAS基因。
1982 年Weinberg 和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH3T3 细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA 则无此种作用。
随后，Santos 与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒RAS基因的人类同源基因，命名为HRAS。
同年，Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为KRAS。
另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA 感染NIH3T3 细胞时发现的与RAS类似的基因，称为NRAS。
RAS基因家族的三个成员相继被发现后，针对其结构和功能的研究也随之进行。
KRAS基因与非小细胞肺癌KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。
肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。
肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。
由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧，对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。
非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展
中国肺癌杂志2014年12月第17卷第12期Chin J Lung Cancer, December 2014, Vol.17, No.12·860··综述·非小细胞肺癌中microRNAs 与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展段晓阳 史健【摘要】 近年来，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）靶向治疗中，尤其是伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR ）基因突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI ）越来越多地进入到临床治疗，但EGFR-TKI 耐药的产生不仅影响药物敏感性，甚至出现疾病进展，成为制约其疗效的主要瓶颈。
微小RNA （microRNAs, miRNAs ）是一种非编码蛋白的RNA ，参与转录后水平基因的表达调控，最近研究发现，miRNAs 参与了EGFR-TKIs 耐药，影响肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性。
本文就NSCLC 中miRNAs 与EGFR-TKIs 继发性耐药之间的相关性研究进展做简要的综述。
【关键词】 肺肿瘤；MicroRNAs ；EGFR-TKIs ；继发性耐药Advance in MicroRNAs and EGFR-TKIs Secondary Resistance Researchin Non-small Cell Lung CancerXiaoyang DUAN 1, Jian SHI21Graduate Student of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2Department of Medical Oncology,Hebei Province Cancer Hospital, Shijiazhuang 050000, ChinaCorresponding author: Jian SHI, E-mail: shijian6668@【Abstract 】 In recent years, in non-small cell lung cancer (NSCLC) targeted therapy, especially in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR ) mutations, EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI) more and more come into the clinical treatment, but EGFR-TKI resistance not only influence the drug sensitivity, appear even disease progression, become the main bottleneck of its curative effect. MicroRNAs (miRNAs) is a non coding RNA and protein involved in regulating gene expression in the transcription level. Recent studies found that miRNAs involved in EGFR-TKIs resistance, which affect the sensitivity of tumor cells to treatment. In this paper, we reviewed briefly advance in miRNAs and EGFR-TKIs secondary resis-tance research in NSCLC.【Key words 】 Lung neoplasms; MicroRNAs; EGFR-TKIs; Secondary resistanceDOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.12.07作者单位：050000 石家庄，河北医科大学（段晓阳）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科（史健） （通讯作者：史健，E-mail: shijian6668@ ）近几年，肺癌在发达及发展中国家的发病率逐年增高，即使在发达国家，5年相对生存率也仅为16%[1]。
结直肠癌KRAS和BRAF基因突变及其与临床病理的相关性
结直肠癌KRAS和BRAF基因突变及其与临床病理的相关性谢明智;李科志;利基林;蔡政民;胡榜利【摘要】目的探讨结直肠癌患者KRAS和BRAF基因突变与临床病理特征的关系.方法应用实时荧光TaqMan探针法检测322例结直肠癌患者KRAS和BRAF基因突变情况,分析患者不同年龄、性别、肿瘤大小、分化程度等不同组别的基因突变情况与临床病理特征的关系.结果 322例结直肠癌患者中,结肠癌患者182例,直肠癌患者140例,KRAS基因突变105例(32.6％),BRAF基因突变13例(4.0％).结肠癌患者和直肠癌患者在性别、年龄、肿瘤分化程度、淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期指标比较差异无统计学意义(P＞0.05);但结肠癌患者T3 +T4的比例高于直肠癌患者(P=0.004).结肠癌和直肠癌患者KRAS和BRAF基因突变情况比较差异无统计学意义(P＞0.05).在105例KRAS基因突变中,G12D突变40例(38.1％),G12S突变38例(36.2％),G12A突变12例(11.4％),G12V突变9例(8.6％),Gl3A突变6例(5.7％).13例BRAF基因突变型均为V600E型.右半结肠癌的KRAS基因突变率显著高于左半结肠癌和直肠癌(P=0.010);BRAF基因突变的患者年龄高于未突变者(P =0.022),突变患者发生淋巴结转移的比例比未发生转移的比例低(P =0.020);突变患者Ⅲ+Ⅳ期的比例低于未突变患者(P =0.044).结论结直肠癌患者存在较高的KRAS基因突变率,而BRAF基因突变率较低.KRAS基因突变与肿瘤的原发部位密切相关,且与BRAF基因突变无直接相关性.【期刊名称】《广东医学》【年(卷),期】2019(040)008【总页数】4页(P1128-1131)【关键词】结直肠肿瘤;KRAS;BRAF;基因突变【作者】谢明智;李科志;利基林;蔡政民;胡榜利【作者单位】广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部广西南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部广西南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部广西南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部广西南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部广西南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R735.3;R394.3结直肠癌是消化系统最常见的肿瘤之一，除了手术治疗外，肿瘤靶向治疗成为结直肠癌的重要治疗方式，其中抗表皮生长因子受体(EGFR)是目前治疗转移性结直肠癌的主要靶向药物[1]。
结直肠癌中KRAS基因突变及意义
结直肠癌中KRAS基因突变及意义丁莉;韩义明;郑杰;沈金花;邹先进【摘要】目的观察结直肠癌患者的KRAS基因突变,探讨其生物学意义.方法收集湖北省荆门市第一人民医院2012年9月～ 2015年7月以双脱氧末端标记法行KRAS基因测序的结直肠癌根治标本378例,分析KRAS基因12/13密码子基因状态.结果 378例标本中,KRAS基因12/13密码子野生型247例,突变型131例(34.7％).KRAS基因突变与患者年龄、性别无关;密码子G12突变率在有淋巴结转移组中较高,而G13突变与淋巴结转移无关.实验共检测到8种突变类型,以G12D、G12V、G13D三种类型最多,G12F(GGT＞ TIT)为罕见突变类型.结论 KRAS基因突变的机制尚不明确,测序法能够判读少见的突变类型,有利于精准化治疗.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2016(032)010【总页数】4页(P1156-1159)【关键词】结直肠肿瘤;测序;KRAS基因状态;G12F【作者】丁莉;韩义明;郑杰;沈金花;邹先进【作者单位】湖北省荆门市第一人民医院病理科,荆门448000;湖北省荆门市第一人民医院病理科,荆门448000;湖北省荆门市第一人民医院病理科,荆门448000;中山达安基因有限公司,广州510665;湖北省荆门市第一人民医院病理科,荆门448000【正文语种】中文【中图分类】R735.3我国结直肠癌年新发病例数高达15万，40%以上的结直肠癌患者确诊时肿瘤已经发生转移而失去根治性手术治疗的机会，而常规化疗无法获得长期疗效。
2015年《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌指南》提出，结直肠癌患者应该进行全RAS及BRAF基因突变检测。
RAS基因家族的KRAS基因突变是结直肠癌的早期事件，其在转移灶及原发灶中保持高度一致性[1]。
检测KRAS基因状态，是结直肠癌连续规范性治疗的基础。
KRAS基因的2号外显子12/13密码子因突变率高、突变方式多样化、药物治疗差异化备受关注。
非小细胞肺癌细胞学样本分子病理学检测现状
别采用NGS方法检测,发现在62%的肿瘤阳性刷片样 和无细胞DNA,使用ARMS-PCR检测。结果显示
本中是可行的，在这些病例中，78%的NGS与组织学 共有13例(43%)患者明确为EGFR突变，与组织标
标本显示相同的结果，有22%来自刷检涂片的NGS检 本比较，显示脑脊液作为EGFR基因检测的敏感性
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Modern Practical Medicine, May 2021, Vol. 33, No. 5
到 PIK3CA、TP53、APC、MET、GNAS 和 HRAS 等基 此，用肺泡灌洗液标本进行EGFR突变检测是一种有用
因的异常改变。因此,NGS适用于FNAC获得的肺 和可靠的方法，特别是当没有获得足够的癌细胞时。
FISH较常规细胞学具有更高的敏感度和诊断符合 例液基细胞标本，使用共扩增-PCR(COLD>PCR)和直接
率，FISH能明显改进肺癌的诊断，可以作为肺癌细 测序筛选EBUS-TBNA获得的细胞学样本中EGFR和
胞学诊断的补充。
KRAS突变的可行性，与标准PCR不同,在较低变性温
痰液中脱落细胞是肺组织损伤的直接表现，因 度下的COLD-PCR优先扩增突变序列，从而提高了检
Email: xuhaimiao@
下的阳性表达率为30%~ 50%,而在慢性阻塞性肺 疾病患者中无一例检出表达。这说明痰液具有作为 基因突变检测标本的潜能，但其与组织表达位点的 一致性尚未可知。王飞等收集了 40例疑似肺癌患 者的痰液，分别做痰细胞学检测和FISH检测，结果
现代实用医学2021年5月第33卷第5期
型）EC基因突变频率高低依次为TP53、PIK3CA和 指导用药中有显著优势;但EC的分子亚型未考虑EC
非小细胞肺癌(NSCLC) 患者 EGFR 突变类型
ＮＳＣＬＣ患者EGFR 突变类型为使患者尽可能地从最有效的治疗中受益，只要条件许可，所有非小细胞肺癌患者和含腺癌成分的其他类型肺癌患者都应当尝试进行ＥＧＦＲ基因突变检测。
ＥＧＦＲ基因位于第７号染色体ｐ１２-ｑ２２区上，包括２８个外显子区域。
与ＮＳＣＬＣ相关的ＥＧＦＲ基因突变主要集中在酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）区域的１８～２１号外显子上，包括３０余种突变。
ＮＳＣＬＣ患者EGFR 突变类型18外显子基因突变G719X 基因突变亚洲NSCLC 患者中，G719X 突变约占EGFR 突变总数的2%~3%，是18外显子最常见的突变类型。
对于G719X 突变的患者，临床上使用二代TKIs 作为首选靶向药物预后或许更好。
E709X 点突变E709X 是发生于18外显子的少见敏感突变之一，约占EGFR 突变总数的1.5%。
近年来发表的临床研究或个案报道中，E709X 突变的患者对一代TKIs 的疗效反应不一，或病情得到控制或出现疾病进展。
二代TKIs 治疗E709X 突变的NSCLC 患者是否比一代TKIs 更具生存优势仍待更大样本的临床研究进一步证实。
DelE709_T710insX 点突变DelE709_T710insX 是发生在第709位外显子上的缺失/插入突变，约占EGFR 突变总数的0.16%。
目前尚缺乏关于DelE709_T710insX 对一代TKIs 敏感程度的系统性研究。
在临床应用方面，二代TKIs 对DelE709_T710insX 突变的NSCLC 患者临床疗效是否更好仍缺乏临床证据。
19外显子基因突变缺失突变外显子19缺失突变超过20种，包括大的缺失突变、缺失合并点突变、缺失并插入突变等。
其中最常见的就是小的外显子747-750LREA 模体框内缺失，约占EGFR 总突变类型的40%~50%。
多项大型一线Ⅲ期临床研究已证实，与传统化疗相比，一代TKIs 如吉非替尼、厄洛替尼可以明显提高Del19和L858R 患者的客观有效率（超过70%）、延长无进展生存期（达9~12个月）和总生存期（达20~24个月)。
KRAS及BRAF基因在原发性肝癌中突变状态分析
KRAS及BRAF基因在原发性肝癌中突变状态分析发表时间：2019-06-06T15:55:35.820Z 来源：《健康世界》2019年4期作者：戴素华1 张伟1 张明雷1 李礼2 尹晓东通讯作者1[导读] 原发性肝癌患者BRAF基因突变率低或者是没有突变，KRAS基因突变方面，肝癌伴肝外转移患者明显高于未发生转移的患者。
1.江苏省滨海县人民医院肿瘤科；2.江苏省滨海县人民医院检验科 224500摘要：目的：对KRAS及BRAF基因在原发性肝癌中的突变状态予以探讨。
方法：随机选取我院2017年1月至2017年10月间收治的原发性肝癌患者120例，其中60例病灶局限于肝脏的肝癌患者作为本次研究中的对照组，另外20例肝癌伴肝外转移患者作为本次研究中的观察组，对两组患者均实施KRAS及BRAF基因检测。
结果：两组BRAF基因突变率为0.00%；观察组KRAS基因突变率明显高于对照组，P<0.05。
结论：原发性肝癌患者BRAF基因突变率低或者是没有突变，KRAS基因突变方面，肝癌伴肝外转移患者明显高于未发生转移的患者。
关键词：BRAF；KRAS；原发性肝癌；基因突变每年全球罹患肝癌的患者数量庞大，原发性肝癌已经成为威胁人类健康的恶性肿瘤之一，具有很高的病死率，随着各项医疗技术的进步，靶向治疗等新型治疗方法逐渐应用于原发性肝癌的治疗当中，但是若患者出现基因突变，将会导致一些靶向治疗药物无效[1]。
鉴于此，本文就主要对原发性肝癌患者KRAS及BRAF基因突变情况予以简单分析，现将结果报告如下：1 资料与方法1.1 一般资料随机选取我院2017年1月至2017年10月间收治的原发性肝癌患者120例，其中60例病灶局限于肝脏的肝癌患者作为本次研究中的对照组，另外60例肝癌伴肝外转移患者作为本次研究中的观察组，其中对照组男女患者各为42例、18例，年龄38~74岁，平均（56.3±1.3）岁；观察组男女患者各为45例、15例，年龄37~75岁，平均（57.6±2.1）岁。
非小细胞肺癌中Kras与Braf蛋白的表达及其意义
非小细胞肺癌中Kras与Braf蛋白的表达及其意义韦鸿; 吕海辰; 李梅; 冯璐; 王朝晖; 吕申【期刊名称】《《大连医科大学学报》》【年(卷),期】2011(033)005【总页数】5页(P425-429)【关键词】非小细胞肺癌; Kras; Braf【作者】韦鸿; 吕海辰; 李梅; 冯璐; 王朝晖; 吕申【作者单位】大连医科大学附属第二医院实验中心辽宁大连116027; 复旦大学上海医学院临床医学07级8年制上海200032【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌是影响人类生存的重大疾病之一。
每年死于肺癌的人数占癌症死亡总数的17.8%[1]，其中大约80%为非小细胞肺癌。
近年来，分子靶向药物酪氨酸激酶受体抑制剂TKI(tyrosine kinase inhibitor)治疗肺癌的临床成绩已得到广泛关注。
该药的作用机制为通过抑制EGFR(epidermal growth factor receptor)酪氨酸磷酸化，阻止EGFR-Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路的启动，抑制肿瘤细胞生长。
临床研究发现，TKI仅对肿瘤细胞EGFR外显子有突变的肺癌患者治疗有效。
然而，仍有一些患者的肿瘤细胞虽有EGFR外显子突变，但对TKI的治疗并不敏感，其原因被认为是该转导系统的下游信号因子Kras或Braf异常激活造成肿瘤细胞持续增殖[2,3]。
据报道，在非小细胞肺癌患者中常有Kras和Braf的突变 [4]。
提示在筛选TKI治疗敏感的肺癌患者时，应联合检测EGFR、Kras和Braf的突变情况。
一般认为，基因的突变常与蛋白异常表达相关。
迄今，非小细胞肺癌细胞的Kras及Braf蛋白表达状况及其与肺癌临床病理参数间的关系尚不明确。
本研究用免疫组化方法检测非小细胞肺癌的Kras及Braf蛋白表达状况，分析其与临床病理学参数之间的关系，期望对筛选TKI治疗敏感的人群提供帮助。
1 材料和方法1.1 研究对象收集2007～2009年大连医科大学附属第一、第二医院及其他几家医院非小细胞肺癌标本126例。
非小细胞肺癌的BRAF基因突变及其临床意义
非小细胞肺癌的BRAF基因突变及其临床意义黄志敏;吴一龙【摘要】BRAF mutations have been found to be a driver mutation and maybe a therapy target in patients with non-small cell lung cancer. This article reviews the current understanding of BRAF gene, its structure, expression, the signal pathway, as well as its relationship with cancer especially the targeted therapies for non-small cell lung cancer.%BRAF基因是一个驱动基因,可能是靶向治疗非小细胞肺癌的一个靶点.本文就BRAF基因的结构、表达、信号通路调节及研究热点、与肿瘤发生的关系尤其是与非小细胞肺癌的靶向治疗关系加以阐述.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2012(015)003【总页数】4页(P183-186)【关键词】BRAF突变;肺肿瘤;靶向治疗【作者】黄志敏;吴一龙【作者单位】510080广州,广东省肺癌研究所,广东省人民医院,广东省医学科学院;510080广州,广东省肺癌研究所,广东省人民医院,广东省医学科学院【正文语种】中文【中图分类】R734.2BRAF基因激活突变可发生于多种肿瘤及癌细胞系中，尤其常见于恶性黑色素瘤。
近年来研究提示BRAF基因激活突变可能与肺癌的发生发展及治疗预后有密切的关系。
本文就BRAF基因的结构、表达、信号通路调节及研究热点、与肿瘤发生的关系尤其是与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的靶向治疗关系加以阐述。
1 BRAF基因及家族BRAF基因，1988年由Ikawa等[1]首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认，是一个能转染NIH3T3细胞且有活性的DNA序列，因其与CRAF和ARAF具有相当高的同源性，故称其为BRAF。
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( 7 石% ) a d 7 ( 8 . % ) p a i t resP eet n 75 t en s, ively.M oreo ver eon si , stent resu l w ere ob t ts ained t oug h di r h reet seq en ei and R 下P C R .A llon g u ng l
F R t rosen e k nase i ibit ( T K - y i h n or J ) sen siti m ve u t i s w er deteeted i t ei m etast zed m edi i al l P h n ode b i Psy M eN em ar,5 test t a on e n h r asi astn ym o
U niversi C ancerInstiute Insti te and H osPi , T i j in 300060, C hi y t t u t tal an na ,D i agnosi and T eat entC enterf rLung C aneer Tian i M edi s r n r o , j n ealU niversi C a cer Insti te a d H ospit Tian i 300060, Chi y t n u t n al, j n na
(8 . % )患者其 K R A S 和 E G F R 基 因状 态在原 发灶和转 移灶之 间不一 致 5 7
结果 :8 例患者 中, 检 出原发 灶携 带K R A S 0
和 E G FR 基 因突变分别 为 1例 和 2 例 , 检 出转移 灶携 带 K R A S 和 EC FR 基 因突变分别 为7 例 和 2 例 ;分别 有 6 例 (7. % )和 7 例 1 6 0 5
A b strae t o bjeeti e: T h is st dy e on1P ares t e d i rene es o f K R A S a d eP i er al g row t f etor ree eP t r ( E G F R ) g ene st u ses v U h e f n d m ha o at b et een Pr m ar n on 一 all eel l ng eaneer ( N S C L C ) and l n g ea eer w ih loeal no dal m et asi w i y sm lu u n t ast s.M eth od s: T he m ut on o f K R A S an d ati
t e f e Pa i t s w h h i V t en o reeei ed t g et v r a ed t eraP y, P ri ary t h m tullor disease Prog ressi n w as ob ser ed i the P ati t w i n o T K I一 siti o v n en th sen ve
别 预 测 E G F R 一 K 治 疗 的 耐药 性 和 敏感 性 l. , 2 TI 一 "但 与
作者 单位 :¹ 天津医科大学附属肿瘤 医院病理 科, 天津市肿瘤 防治重点 实验室 , 天津市肺癌诊 治中心 ;º肺部肿瘤科 (天津市 3 0 0 0 0 6 )
C o r esPo n den ee to :Z ho ng l Z H A N :E 一 ail hy n su ng sun @ yah oo . m . i m : U eo en
,D e p a r m en t o f p a th o lo g y a n d ZD ep a r m e n t o f T t t h o ra e ie s u 电 e以 T a n in K e y L ab o ra to 卿 o f C a ce r p rev e n tio n a d T h era p 丫 T ia n in M e d ie a l i j n n j
m e ta sta se s in th e s m a ll n u m b e r o f C h in e s e N S C L C P atie n ts te sted . T h is o b se r a tio n m a y h a v e im P o r a n t im P lic a tio n f r th e u s e o f ta r e te d v t o g T K I th e r P a y in tre a tin g N S C L C P a tien ts. M o r o v e 从R T P C R 15 m o r e e o n v e n ie n t f r c lin iea l e x am in a io n c o m P a re d w ith d ire e t se q u en e in g e o t E P id e r m a l g r o w th f e to r re e e P to r: K R A S g e n e , G e n e m u ta tio n , N o n 一 a ll e e ll lu n g e a n e e r; E P id e r a sm m a l g ro w th f e to r a
u t m o rs a n d e o r e sP o n d i g n
m u ta tio n s. C o n e lu s io n : O u r re su lts sh o w a d is er eP a n e y in K R A S a n d E G F R m u ta tio n sta t se s b et e e n P rim ar u w y
K eyw ord s
r ee eP to r ty ro sin e k in a se in h ib ito r
EG FR 一K 已经 成 功 地 应 用 于 非 小 细胞 肺 癌 TI (N SC L C )的治疗 " K R A S 和 E G F R 基 因的 突变 能够 分
此 相 关 的研 究 多 以 肿 瘤 原 发 病 灶 为 研 究 样 本进 行 , 而 对 于大 多数 进 展期 肺 癌 的 患 者 , 仅 能够 获 得 转 移 病 灶 样 本 " 以往 的研 究 证 实 / 肿瘤 原 发灶 与 转移 灶
直接 测序法和 实时荧 光定量 P C R 法 的检 侧结 果一致
在 5 例接受 吉非替尼治疗 的患者 中仅 1例原发 病灶 中未检 出E G FR 一 敏 感型基 因突变 , 并表现 为疾病进展 "结论 :部分 NSC LC TM
患者 中K R A S 和 EG F R 的基 因状 态在 肿瘤转 移过 程 中会发 生改 变, 在给 予患者靶 向治疗 时不应忽视 这一现 象的存在 " 实时荧光
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中 国钟 瘤 临 床
非 小细胞 肺癌原发灶 与淋 巴结转移灶 中KRAS 和 EG 7R 基 因状态 的 比较及其 临床意义
孙 蕾娜 ¹ 张 强 º 栗 焕玲 ¹ 战 忠利 ¹ 孙 保 存 ¹
20 12 年第 39 卷第 14 期
摘要
目的:比较 表皮 生长 因子 受体 ( G FR 基 因和 K R A S 基 因在非 小细胞肺癌 原发 灶及其淋 巴结转移灶之 间突 变状态的 E )
ie d o u t u s i g S P S S 一 3 . s ta istie a l so f w a e . R e s u lts : A m o n g th e 16 0 sa m P le s , l e a s e w ith P rim ar n 1 0 t t r y
m e ta sta se s w e re id e n tif e d w ith K R A S m u ta tio n s, w h e re a s 2 1 P rim a r t m o rs a n d 2 6 m e ta sta se s w e re re e o g n iz e d w ith E G F R m u ta tio n s. i y u T h e K R A S a n d E G F R m u ta tio n sta t se s w e re d if re n t b e tw ee n th e P rim a r u e f y tu m o rs a n d th e e o r e sP o n d in g m e ta sta se s th a t o e e u r e d in 6
灶中E G FR 基 因第 18 !19 !20 ! 外显 子及 K R A S 基 因第 12 !1 密码 子的 突变情况 ;其 中5 例在淋 巴结转移 灶 中检 出E G FR 酪氨酸 1 2 3
激酶抑制 剂(EG F R 一 K )敏 感型基 因突 变的 患者接 受 了吉非替尼 的新辅助靶 向治疗 TI
e 一m r al ti e Pol er se ehai reaeti ( R工PC R ), r sPeeti y Fi Pati ym a n on e vel ve ents w ere gi ven gef ti b as neoad u ant ther y af er t e EG i ni jv P a t h