口服固体制剂溶出曲线
口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则
口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则在药物研发和制剂过程中，了解口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则是非常重要的。
口服固体制剂是最常见的药物给药形式之一，通过口腔吸收进入血液循环。
本文将深入探讨口服固体制剂溶出曲线测定的原理及比较原则，并分享我的观点和理解。
1. 溶出曲线测定的原理口服固体制剂的溶出曲线测定是评估药物释放速度和溶出特性的重要工具。
它通常通过体外试验进行，试验中固体制剂被置于体模型（如流体槽）中，模拟体内环境，然后测定药物在不同时间点的溶出量。
溶出曲线是描述药物溶出速率和时间关系的图形。
通常，溶出曲线以时间为横坐标，以溶出量或释放度（如百分比）为纵坐标。
曲线的形状和特征能提供关于制剂性能和药物释放机制的有用信息。
2. 比较原则2.1. 相似性比较口服固体制剂溶出曲线的相似性比较是评估不同产品（如不同厂家的仿制药）之间的溶出特性是否相似的重要方法。
相似性比较需要将参比制剂和待比制剂在相似条件下进行溶出曲线测定，并进行统计学分析以确定两者之间的差异。
2.2. 生物等效性评价口服固体制剂的生物等效性评价是比较不同制剂或药物给药形式之间是否具有相似的生物利用度的评估方法。
生物等效性评价一般是通过进行药物体内动力学研究，如测定血浆药物浓度、药动学参数等来进行的。
3. 我的观点和理解通过口服固体制剂溶出曲线测定及比较可以评估不同制剂之间的溶出特性和生物利用度。
在仿制药评价中，比较待评价药物与原研制剂的溶出曲线可以确定仿制药是否具有与原研制剂相似的药效。
通过对溶出曲线的研究，我们还可以了解到药物的释放机制、影响药物溶出速率的因素等，有助于优化制剂的设计和改进。
总结与回顾：口服固体制剂的溶出曲线测定及比较原则是药物研发和制剂工艺中至关重要的一环。
通过溶出曲线测定，我们可以评估口服固体制剂的溶出特性和药效，并与其他制剂进行比较。
相似性比较和生物等效性评价是口服固体制剂研究中常用的比较原则。
这些研究有助于提高制剂的质量和性能，并确保药物的有效性和安全性。
溶出曲线详解
制 剂 的 优 劣
关键、核心
溶出度试验的重要意义 如何将原料制成（固体）制剂
即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选
主要评价：溶出度试验
Tablet
崩解 溶出
消化道
溶液
头部
进入血液循环 到达作用部位
心脏
人体消化道中最为关键的两个参数 ☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
理念和观点。 二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园
开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为 止
已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必 读手册》。
三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验 工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。
胃酸缺乏者的比例 (%)
80
1984
60
1989-1994
1995-1999
40
20
0 10 20 30 40 50 60
胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
70
年龄
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内 吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。
优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的 宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何 人群均有较高的生物利用度。
—— 对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）
谢沐风 xiemufeng@
请大家将手机调至“振动” 档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等)
谢谢您的配合！
本人工作经历与行业成长史的融合
★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 ★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》溶出曲线研究的问答
202211一、概述国家药品监督管理局药品审评中心2021年2月发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，规定口服固体制剂的多种药学变更情形均需进行变更前后样品的溶出曲线对比研究，如变更制剂处方中的辅料的重大变更、中等变更及部分微小变更，变更生产工艺的重大变更、中等变更，变更生产地址，变更生产批量，变更制剂所用原料药的供应商，变更可能影响制剂关键质量属性的原料药的晶型、粒度等，增加规格等。
变更前后溶出曲线不一致的，均应按照重大变更申报补充申请，监管机构根据研究资料进行综合评估。
为更好地指导企业进行药学变更研究，统一技术要求，对该指导原则中溶出曲线的研究进行解读。
国内已发布的个药指导原则规定了溶出曲线研究的，应参考执行，个药指导原则未明确部分可参考本问答执行。
如变更前产品为基于生物药剂学分类系统等豁免生物等效性试验上市的药物，变更后仍需符合相关的豁免原则（如，ICH M9等）。
注册标准中的溶出度检查方法应在注册上市时进行了科学的研究。
有些上市较早的口服固体制剂的注册标准中没有溶出度检查项，申请人在进行变更时，需进行相应的研究，拟定合理的检测方法。
本问答是基于当前的认知，如有更合理的方法，可进一步完善。
二、普通口服固体制剂的溶出曲线研究1.研究样品如何选择建议选择变更后三批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究。
2.溶出介质如何选择建议至少在三种溶出介质（0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液）中进行研究。
如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。
对于溶解度受pH值影响较大的药物，可能还需要在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
溶出介质的配制建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行。
某些标准介质中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余介质通常不建议添加表面活性剂，需提供不加表面活性剂的溶出曲线研究数据，并进行相似性评估。
采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量
pH 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 0.2 mol/L盐酸/ml 49.5 42.2 35.4 28.9 22.3 pH 3.2 3.4 3.6 3.8 4.0 0.2 mol/L盐酸/ml 15.7 10.4 6.3 2.9 0.1
1.3.3 日本药典 pH 1.2 溶液：取氯化钠 2.0 g，加水适量溶解 后，加盐酸 7 ml，再加水稀释至 1 000 ml，混匀， 即得。 pH 4.0 溶 液： 将 0.05 mol/L 乙 酸 溶 液 与 0.05 mol/L 乙 酸 钠 溶 液 按 16.4 ∶ 3.6 比 例 混 合， 即得。 pH 3.0 ～ 6.0 介质 ( 除 4.0 外 )：取十二水合 磷酸氢二钠 17.91 g，加水溶解并稀释至 1 000 ml， 得 0.05 mol/L 磷酸氢二钠溶液。另取一水合枸橼酸 5.25 g，加水溶解并稀释至 1 000 ml，得 0.025 mol/L 枸橼酸溶液。用该枸橼酸溶液调节上述磷酸氢二钠 溶液至所需 pH 即可。 pH 6.8 磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾 1.7 g 和无 水磷酸氢二钠 1.775 g，加水溶解并定容至 1 000 ml， 即得。 1.3.4 中国药典 配制方法详见中国药典 2005 年版附录。 1.3.5 讨论与说明 建议根据原研制剂生产厂商的国别选取溶出介 质配制法。各介质配制 pH 误差应控制在 ±0.05[4]。 1.4 溶出曲线的测定 1.4.1 测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可分别 为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 min，此 后每隔 1 h 测定。缓 / 控释制剂可为 15、30、45、 60、90 min 和 2、3、4、5、6、8、10、12、24 h。
采用溶出曲线评价口服固体制剂
100
公式中Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间 点的平均累积溶出率。 当用于不同来源制剂间比较时，ƒ2因子应≥50 ；当用于同一来源制剂间比较时（批间/批内差异 、各种变更等），ƒ2因子应≥65。
判断结果的依据
当ƒ2数值介于50～100时,被认为两条曲线相似。 该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不 大于10%的考虑。
---美国作法
• 美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生 物等效部于2004年1月起,推出了采用溶出曲线来 评价药品内在质量,即延伸至仿制药与原研药是否 生物等效的情况; 其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时 间点,并规定采用f2因子对溶出曲线的一致性进行 评估(f2因子需大于50) 。
采用溶出曲线评价固体制剂品 质意义
• 采用溶出度对比研究的方式, 如研制产品与已 上市产品在体外达到“质量等同”, 可提高体内 生物等效性试验的成功率, 而且在符合进一步条 件下还有可能免除人体生物等效性试验。 通过溶出曲线, 可以直观反映药物的体外释放 速度和程度。因此, 借助溶出曲线评价体系, 也 有利于指导新药制剂研发过程中建立更科学的溶 出试验条件和限度要求, 对产品体外质量进行更 全面的研究。
•
•
日本将该思路引伸至仿制药的质量评价, 要求仿 制药必须达到以下3项要求: (1) 生产规 10万单位、个别昂贵品种可适当降低 生产规模。
(2) 在至少4种pH值溶出介质中与原研制剂的溶出 曲线进行比较, 均应一致，即f2 因子大于50 ; 且 溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。
(3) 产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内 的变更、生产产地的变更等等, 均采用溶出曲线的 一致性来评价。
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
附件2普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值、和的溶出介质。
对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
推荐使用的各种pH 值溶出介质的制备方法见附件。
当采用以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。
溶出曲线详解
五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿 制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。
本人体会
十分了解行业现状、内幕……
在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中 出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素 找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公 派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国 家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
谢沐风 xiemufeng@
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谢谢您的配合！
本人工作经历与行业成长史的融合
★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 ★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂 期”
A 药厂 / 原研制剂 B 药厂 / 仿制制剂
疗效好 疗效差
两者为什么会有差异?
两者血药浓度为什么不一致?
制药行业作 为高科技行 业的体现在
哪里？
仿制药 研发的 瓶颈在 哪里？
药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病
的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有 效性广。
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。
对于溶解度受pH 值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。
普通口服固体制剂溶出曲线测定和比较指导原则
附件2普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值1.2、4.5和6.8的溶出介质。
对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
附件2普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装臵、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值1.2、4.5和6.8的溶出介质。
对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。
溶出曲线详解
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
—— 对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）
谢沐风 xiemufeng@
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谢谢您的配合！
本人工作经历与行业成长史的融合
★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 ★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
不相关
B
10
20
30
Time (min)
A B
Concentration (ug/ml)
2.5
Capsule A
2.0
Capsule B
1.5
1.0
0.5
0.0
0
2
4
6
8
Time (h)
在身体机能虚弱者体内
10
20
30
Time (min)
具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度 与生物利用度的相关性
不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系 —— 引申至转速比较
理念和观点。 二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园
开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为 止
已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必 读手册》。
三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验 工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。
溶出度指导原则
溶出度指导原则 Prepared on 22 November 2020普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(2015-11-09 16:15:30)分类：普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则一、概述为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
三、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
2015普通口服固体制剂-溶出度试验-技术指导原则
附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)》
采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，除另有规定外， 两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50，可认为具有相似性。 5 其他
下列条件：
4
4.1.1 应在完全相同的条件下对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线进 行测定。 4.1.2 两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出 量等分为原则，并兼顾整数时间点，但溶出量在 85%以上的时间点仅 能选取 1 个。 4.1.3 选取的第一个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 20%，自 第二个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 10%。 4.2 溶出曲线相似性判定标准
以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。 a. 连续两点溶出量均达 85%以上，且差值在 5%以内。 b. 一般在酸性溶出介质(pH 值 1.0～3.0)中考察时间不超过 2 小
时。肠溶制剂也可选择 pH 值 4.5 的溶出介质替代酸性溶出介 质进行考察。 c. 在其它各 pH 值溶出介质中考察时间不超过 6 小时。 3.4 溶出条件的优化
醋酸盐缓冲溶液的配制
3.8
4.0
4.5
0.67 1.22 2.99
22.6 20.5 14.0
5.5 5.98
3.0
5.8 6.23
2.1
3 磷酸盐缓冲液 0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液：取 27.22g 磷酸二氢钾，用水溶解并 稀释至 1000ml。 0.2mol/L 氢氧化钠溶液：取 8.00g 氢氧化钠，用水溶解并稀释至 1000ml。 取 250ml 0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液与下表中规定量的 0.2mol/L 氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至 1000ml，摇匀，即得，见表 3。
溶出度指导原则完整版
溶出度指导原则HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】普通口服固体制剂溶出曲线?测定与比较指导原则(2015-11-09 16:15:30)分类：普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则一、概述为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
三、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa 常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
fda对于溶出曲线区分力的要求
文章标题：深度解析FDA对于溶出曲线区分力的要求一、概述FDA（Food and Drug Administration）对于药物溶出曲线的要求是制药行业中非常重要的一环。
溶出曲线是评价固体制剂中活性成分释放行为的重要指标，也是判断药物质量和疗效的重要依据之一。
其中，溶出曲线区分力是评价药物溶出度和释放行为是否符合要求的重要参数之一。
本文将通过深入探讨FDA对于溶出曲线区分力的要求，帮助读者全面了解并掌握该知识。
二、FDA对于溶出曲线区分力的要求1. 医药制剂技术指南FDA在《医药制剂技术指南》中对药物溶出曲线的要求进行了详细规定，明确指出了溶出曲线的区分力要求。
根据该指南，溶出曲线的区分力应能够准确反映出不同制剂或不同批次之间的差异，以便对药物质量进行评估和监控。
区分力越高，表示溶出曲线能够更好地区分出不同制剂或不同批次之间的差异，提高了监测的准确性和可靠性。
2. 参数要求FDA要求药物溶出曲线的区分力应当符合一定的参数要求，包括但不限于峰高度、峰面积、对比度等。
这些参数能够直观地表征溶出曲线的陡峭程度、峰形态等特征，从而影响区分力的大小。
具体要求可以根据不同药物的特性和适用性进行调整，但都应符合FDA规定的标准。
三、个人观点和理解我个人认为，FDA对于溶出曲线区分力的要求非常严格和必要。
高区分力的溶出曲线能够更好地展现出药物释放行为的差异性，有利于更准确地评估药物的质量和疗效。
对溶出曲线的区分力要求也促进了制药行业的规范化和标准化发展，有利于提高制药产品质量和安全性。
四、总结通过本文的深度解析，我们全面了解了FDA对于溶出曲线区分力的要求。
溶出曲线作为评价固体制剂中活性成分释放行为的重要指标，其区分力对药物质量和疗效具有重要影响。
了解并掌握FDA的相关要求，可以帮助制药行业更好地开展质量控制和监测工作，提高药物质量和疗效的保障。
在文章中多次提及：FDA、溶出曲线、区分力总字数：4263希望这篇文章能够满足你的要求，如果需要调整或补充内容，欢迎指示。
美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍
美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍来源：中国食品药品检定研究院固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此药物体外溶出度试验可能会与体内行为具有一定关联。
对于仿制药而言，与原研制剂体外溶出曲线具有相似性，虽然不能完全证明与原研制剂具有相同的生物等效性，但却可以大大提高生物等效性试验( BE 试验) 的成功率，而体外溶出曲线不相似，BE 试验的失败率将大大提高。
目前国外已有相关指导原则用于溶出曲线试验的指导。
本文主要对美、日有关仿制药指导原则中溶出曲线相似性方法内容进行介绍，希望通过对两者的解读，能为我国仿制药质量一致性评价固体口服制剂体外评价方法提供借鉴。
1、美国溶出曲线相似性判定方法FDA 在1997 年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中，采用非模型依赖法和模型依赖法进行溶出曲线的比较。
1.1非模型依赖法( Model Independent Approaches)差异因子( f1) 和相似因子( f2) 是一种简单的模型非依赖方法用于溶出曲线的比较{ A simple model independent approach uses a difference factor ( f1) and asimilarity factor( f2) to compare dissolution profiles}。
差异因子( f1) 法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异，是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。
相似因子( f2) 是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品，后面统称为参比制剂) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。
NO5--溶出曲线的测定和比较
【No.5 ——溶出曲线的测定】1. 关于测定时间点和结束时间点的设定对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔1 小时直至6 小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120 分钟，3、4、5、6、8、10、12、24 小时。
当连续两点溶出率均达90% （调释制剂为85% ）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中（如pH 值1.0 ）最长测定时间为2 小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6 小时，缓控释制剂为24 小时。
2. 其他事项(1) 试验样品用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内；每个品种各取12 个单位。
(2) 参比制剂标准批号的选择取三个批号样品，在最终溶出率均可达90%以上的溶出介质中，取溶出率在约70%处、位于中间批号的样品进行试验。
在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效期内不同时间段的3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在各pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发深入程度。
如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂），则适当选择某一批号，即可。
(3) 试验样品的生产规模由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关，故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的1/10 或不少于10 万个单位。
3. 累积释放度校正计算公式在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但必须保证每次抽取体积的固定性。
累积校正计算公式如下：(1)补液时：其中C n为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）；L为制剂标示量（单位需与C 一致）V 1为各时间点固定取样体积；V 2为溶出介质体积；该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为：其中A n 为各时间点测得释放量(2)不补液时：其中C n 为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）；L为制剂标示量（单位需与C n一致）, V 1为各时间点固定取样体积；V 2为溶出介质体积；4. 曲线比较法由于多pH 值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。