口服固体制剂仿制药制剂研发流程

好处：小规格BE豁免
工艺及参数研究
根据产品性质及剂型特定，选择合适的 制备工 艺，但是不管选择何种工艺，均需要考虑其工艺放大 的可能性，充分论证后再拟定或尝试制备工艺，均需 要对其工艺及参数进行充分的研究。
优良的仿制药评价指标： 有效性：生物利用度（溶出曲线） 安全性：有关物质，还有？ BE试验的局限性，导致部分国产药“安全 无效”，甚至“越吃越安全”。
为什么安全无效？ 背后的原理是？
溶出曲线-体外模拟体内过程
102 100
98 96 94 92 90 88 86
0 60 50 40 30 20 10
查询原研制剂及相关制剂的处方组成 （质量源于设计QbD）
查询原研产品上市时间，国家，剂型，规 格，适应症，储藏条件、包装情况、有效期等 信息。
查询国内外与该产品相关剂型的说明书， 了解其处方组成，通过其处方组成初步了解该 制剂的辅料使用情况及制备工艺，如果为复方 制剂，还需要查询相应单方制剂的处方组成来 指导复方制剂处方工艺研究。
溶出度/释放度、有关物质、含量、含量均匀度等）， 所选辅料要求在国内有《药用注册批件》或正在注册 的辅料，其用量一定要符合FDA网站上公布的“口服固 体制剂非活性成分用量范围”。 在处方工艺研究过程中不断与原研产品进行关键质量属 性的比较。切忌在研究过程中不进行比较溶出曲线或 杂质，只将最终确定的处方进行比较，要求体现对比 研究过程。
原研进口药品：
其价格昂贵，兜里还带着体温的“白花花的银子不 由自主”的流出国门！
原研药： VS
国产药
看似几个“小小的药片” 却比“大把大把”的国 产药更有效。
仿制药研发口服固体制剂核心技术及灵魂是 什么？
含量？ 含量均匀度？ 溶出度/溶出曲线? 有关物质？ 微生物？
一个优良的口服固体制剂“仿制药”，从 技术层面来讲，核心技术在“溶出曲线”和 “杂质谱”研究，多条溶出曲线研究才是其 口服固体制剂的“灵魂”所在，是口服固体 制剂的“指纹图谱”。
B、若原研药品未在国内上市或有证据证明原研 药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国 内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其 产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。
解读：
在国内无法获得原研产品非常正常，需要到 国外购买，国外仍无法购买时需要了解无法购 买的原因？
C 、若原研药品和国际公认的同种药物均未在 国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市 并被列为参比制剂的药品。
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分
的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上
市并获得参比制剂地位的仿制药。
仿制药特点：
多年来，它一直是一个备受大家“争议”的话 题，但确又受到无数企业的青睐。
技术要求？ 研发周期短？ 投资与回报？
价格？
在酸性介质中（PH1.0~2.0）测定时间一般为2~4 小时（胃缓释制剂除外），其他介质中根据剂型特定 或其溶出或释放情况而定。
关注不同剂型之间的取样时间点的差异
原研产品有关物质全面剖析
选择合适的色谱条件对市售品有关物质 进行考察，
色谱条件需要经过初步的验证。 严防限度“陷阱”，坚决抵制“照搬照 抄”，不要盲目迷信“进口标准”!
多晶型：转晶条件的考察及测定方法，防止转变成 “不稳定”或“无效晶型”
溶解性：难溶性药物其溶解性测定方法（过饱和）， 水合物：失水温度， 粒度分布：难溶性药物需考察其粒径分布。
考察原料药是否对高温、高湿、光照、高 温高湿、高湿光照、酸、碱、碱金属离子催 化氧化等的敏感性，了解药物的主要降解途 径，为处方工艺研究提供依据。
0 0
PH1.0
市售品 自制品
20
40
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80
水
市售品
自制品
20
40
60
80
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120 100
80 60 40 20
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120
100 80
60 40
20 0 0
PH4.0
市售品 自制品
10 20 30 40 50
PH6.8
市售品 自制品
10
20
30
40
50
溶出曲线拟合举例
120
120
100
100
口服固体制剂仿制药制剂研发流程
Contents
1.背景介绍 2.处方前研究 3.小试处方工艺开发 4.中试生产与工艺验证 5.制剂的质量控制
1.背景介绍
术语
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药
途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照
药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种 药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的 药品。
80
80
60
60
40
市售品
40
PH5.0 自制品
20
20
0
0
0
10 20 30 40 50
0
优化后PH 5.0
市售品 自制品
10 20 30 40 50
市售品（被仿制药）的选择
A、 如果原研企业产品已经进口中国，应首选已 进口或本地化生产的原研产品
解读： 1、要求原研产品来自发达国家（ICH成员国）。 2、选择非发达国家的原研产品很难被认可。 3、选择多批次，不同生产时间的市售品
查询原料药相关性质
（做制剂必须要对原料性质充分了解）
查询原料药的物理形态（如多晶型、粒径 分布、熔点、水合物、溶解性等），特别需 要关注是否具有多晶型及转晶情况，如果具 有多晶型，需要查询各晶型之间的理化性质 之间的差异（溶解性、稳定性以及生物利用 度等之间的差异）；
结合原料药化学结构，根据文献资料查询 该原料药在酸、碱、高温、高湿、光照、氧 化等条件下的稳定性情况。
单因素考察
原料晶型研究 原料粒径研究 填充剂用量考察 崩解剂用量考察 粘合剂用量考察 润滑剂用量考察 包衣增重考察 ……
对于多规格产品在研究过程中尽可能先研究 大规格。
根据产品规格大小及设计的片重，不同规格 之间可采用等比例放大压片。也可以采用辅料比 例及用量不变，只改变主药量压片
方法 UV(30min) HPLC(3自制品 81% 80%
因测定方法没有进行科学合理的选择，导致 自制品在该溶出介质中的溶出行为比市售品快， f2小于50，结果需要重新优化处方。
取样结束时间点的选择
当连续两点溶出度达85%以上（缓释制剂为 80%）、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。
查询相关质量标准及文献
（了解质成品的控制标准）
查询该产品国内外相关质量标准，如USP、EP、 JP、ChP、转正标准、进口标准、近期SFDA批准的 标准、同类产品相关标准或其他资料（FDA、EMEA 以及原研企业相关网站资料、如DMF文件、溶出曲线 数据库、日本橙皮书以及药师学会制定的IF記載）等， 其中相关标准包括相应的原料药标准、不同剂型标准， 如果是复方制剂，还需要查询相应的单方制剂相关标 准。然后根据收集的标准及文献，列表比较它们之间 的差异，初步拟定处方工艺研究重要指标考察的检验 方法（如溶出度/释放度、有关物质和含量等）。
【考察】 1、影响因素试验条件（强光、高温、高湿），时间30天 2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？
【注意】以原料药、辅料作为对照组 检测指标：外观、吸收增重、有关物质、含量、晶型 外观和有关物质重点考察！
对温度或湿度较敏感的药物，尽可能将
原辅料的水分控制到一定范围内，密封后进 行考察。
处方中杂质变化，一般情况下是多因素 引起的，相容性良好不一定就“万事大吉”。 需要一个反复验证的过程。
溶出介质的选择
根据原料药的性质及剂型特点，有正对性 的选择不同的溶出介质进行考察，如果原研 产品在某种介质中差异性较大，则需要选择 12~18个制剂单位或不同批次进行考察
原料药性质不同、剂型不同、对溶出介 质的选择要求“有所不同”
一般选择：pH值1.2-2.0、4.0~5.5、水（6.1） 6.8~7.6。 至少选择4种介质
肠溶制剂：除关注PH1.2~2.0，PH6.8外，还 需要重点关注PH6.0、PH4.0
缓释制剂：需要关注PH7.6
难溶性药物漏漕试验？
溶出转速的选择
一般选择桨法，必要时加沉降篮，不建 议使用“小杯法”，转速首先从低转速开始 （50转/分钟），如果非要采用小杯法，首选 35转/分钟。
在某介质中60分钟内溶出未达到85%，则 可以提高转速为75转/分钟，但转篮法不得过 100转/分，桨法不得过75转/分；小杯法不得 过50转/分。
根据原料性质尽量将原料与辅料混合后 压制成片或制成干颗粒进行考察。
根据辅料在处方中的作用拟定出相应比 例进行研究（如5:1、1:20）。同时单独将原 料及空白辅料混合物同时进行对比研究。
辅料相容性研究
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指导原则
辅料用量大：原料药/辅料=1：5 辅料用量小：原料药/辅料=20：1
物理混合 物理混合
Contents
1.背景介绍 2.处方前研究
3.小试处方工艺开发
4.中试生产与工艺验证 5.制剂的质量控制
3.小试处方工艺开发
处方工艺研究总原则：
在全面了解市售品体外溶出行为和杂质情况的 基础上，进行处方工艺研究，“依葫芦画瓢”， “先粗选，后精选”，使其逐步放大规模生产的样 品与市售品在多种溶出介质中的溶出曲线相似因子 （f2）均大于50，杂质情况优于市售品，能够实现 工业化生产，且稳定性放置过程中质量稳定。
原研产品体外溶出曲线全面剖析
原料药在不同PH中的溶解性(PH依耐性药 物制剂，PH-溶解度曲线)及稳定性考察 注意：某些药物对某些溶出介质不稳定（拉唑 类药物对酸不稳定）