口服固体制剂生产工艺及技术要点解析

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二、处方设计思路解析
（一）普通片剂
1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化 淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀 粉钠）
2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳 糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素）
3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（ L-HPC、PVP、 PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80）
终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法
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4.一步制粒
上筒，除尘装置
中筒，扩展室
下筒 锥形物料槽
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流动床制粒三种方式
A 顶喷法用于普通流化床制粒包衣机 B 底喷法用于Wurster气流悬浮柱 C 切线喷法用于旋转流动床包衣机／制粒机
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整粒
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摇摆机整粒：传统 快速整粒机：高效、快
速、破碎力强、无黑点 不锈钢筛网：1.5mm-
3.0mm 少量多次，密闭操作
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总混
干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗 粒。
总混意义 颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（RSD<5%) 外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散 常用设备：V型、多维（二、三）、双锥混合机 总混机理：对流、扩散、剪切
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主要片剂及质量要点
普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度 包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度 速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性 缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级） 肠溶片 pH1.2不崩， pH6.8全崩 咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾
密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干 燥器
终点控制：时间法、电流值法、经验手感法 技术要点：
➢粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速 ➢清理锅壁：避免反复制粒、结块 ➢分次加入、冷浆加入、出锅加入 ➢砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样） ➢高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布
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快速制粒、趁热整粒。 阴凉处保存、冷透，加入润滑剂。
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技术要点
基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨 架缓释片，释放均匀（一般10-15分钟）。
冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。
冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析 出结晶）。
制粒温度要恰当：最佳40-45C,软材成团不粘 手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。
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双锥
V型
双锥
二维
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三维
多向
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总混技术要点
微量辅料：等量递加分散后加入（K12、液状石蜡） 少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入 混合时间：10-30分钟 崩解溶出敏感。总混时间（加入MS）宜短，2-5
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（三）速释片
分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒 口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯
帕坦、谷氨酸钠） 干法制粒、直接压片 超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基
纤维素 防潮性包装
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设计与解决思路
水分控制：环境温湿度、原料、辅料自 身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干
压缩空气通过喷嘴，把 压强能转换成速度能， 产生高速气流，使通过 加料喷射器粉碎室的粉 体物料颗粒，互相激烈 碰撞、摩擦及粉碎室内 腔表面碰撞，从而达到 超微粉碎的目的。
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流化床式气流粉碎机
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高效振动筛粉机
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技术要点
要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样 可以避免后续交叉粉尘污染，100目以上（质 量协议）。
颗粒应在低温（15 C）冷干透，否则释放度偏 快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。
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7.干法制粒
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干法制粒
对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料 混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片， 加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响质 量）。
产量小（<100kg)，同比高机300-400kg（小 片）；对辅料选择高（粘合性、亲水性），干 法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化
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（二）缓、控释片剂
骨架片、膜控片、渗透泵片 骨架片 1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药 湿法制
粒（干法制粒、直接压片） 2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八
醇）+主药 熔融制粒（或湿法制粒） 3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药 湿法制
粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入
PEG
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设计与解决思路
脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预 胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、 颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）
崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水 溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作 用（崩解剂）以及增溶作用。
溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、 表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出； 减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）
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符合GMP的生产工艺流程
上料系统 压片系统
分料系统
管道/
容器 制粒系统
混合系统 干燥整粒系统
真 空 上 料
黏合剂泵 入
包装系统
分级/高位整
粒
要点：真空管道输送，密闭无粉尘污染
自循环负压称量单元设备自带除尘装置
产尘间前室设计和压差保护。
缺点：多品种生产，管道清洁（CIP)要求高
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一步制粒技术要点
喷嘴：先用水调节雾化效果、扇面范围、流量、 喷雾压力、泵频率、喷枪高度、微调风门大小。
粘合剂：淀粉浆5-8%、HPMC（2%）混浆、 PVP乙醇液（5-10%）、糖浆（1.28,60%）
预制粒：先湿法制粒成疏松细小颗粒，在一步 制粒机中干燥，再喷雾，这样可促进一步制粒 生产效率，成粒快。
粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目 普通压片设备生产的改良工艺 1.原料制粒、辅料制粒烘干 2.粒度原辅料均匀一致 3.等量稀释法
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三、关键生产工艺技术要点
（一）粉粹、过筛生产工艺 原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型 （脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒 径（均匀性）。
喷雾干燥 熔融制粒：物料+低熔点基质—熔融—骤冷
（薄片）（40C)—制粒（不干燥）-固体分散 技术
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湿法制粒
1.经典法：槽型混合机+粘合剂---制软材---摇 摆式颗粒机制粒---干燥（静态厢式干燥）或 （振动沸腾床）。
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技术要点：
混合：干粉混合10‘，粘合剂加入10‘以上，翻 滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。
4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）
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处方配比与比例
主药
填充剂（60-80%) 崩解剂（内加，必要时5-10%） 稳定剂、矫味剂
粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 25%、PVP 2-10%）
崩解剂 （外加，5%以内） 润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉
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技术要点
含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥 雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质 特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳
糖、预胶化淀粉，颗粒球状。
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6.熔融制粒
基质（十八醇熔程55-60C）与 主药加热熔融成液态。
充分搅拌、混合、包裹。 通冷却水，搅拌骤冷。 凝固点以下（低于5-10 C），
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设计与解决思路
释放度
1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长； 压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加 入致孔剂）；溶蚀片压力过大
2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分 包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压 力小
3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、 片差不好
制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目， 0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒 率：60%以下，颗粒结实度（手摇）
质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速 水分仪，紧握成团、松开即散）
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2.高速湿法制粒
搅拌桨
切割桨
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高速湿法造粒
搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）-制粒：快速（2-5分钟）、均匀、结实
感） 泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩） 含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）
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基本生产工艺流程
物料预处理 普通、高速压片
直接压片 多层压片
塑料瓶 铝塑/双铝
制粒干燥 混合 压片 包衣
内包装
湿法制粒 干法制粒 一步/喷雾制粒 熔融制粒
糖包衣 薄膜包衣
随时观察流化状态、颗粒率、及时调整参数 高质量的颗粒率：20-80目之间，呈正态分布
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5.喷雾制粒
1.热空气经顶部分配器螺旋状 均匀进入干燥室
2.料液（物料粘合剂液）经顶 部高速离心雾化器喷雾成极 细雾滴，与热空气并流接触 在极短时间内干燥成品。
成品连续地由干燥塔底部和 旋风分离器中输出，废气由 引风机排空。
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3.沸腾（流化）干燥：
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➢过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接 触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干 燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效 率高，成分不易迁移。
➢技术要点：
滤袋完整性、气室密封性
进风温度、物料温度、出风温度
低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟）
特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（硬 脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微粉用球 磨机。
筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法） 振动筛,物料除杂，颗粒分级
工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目 检无黑杂点）、重量。
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(二）制粒、干燥、总混
制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗 粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊 成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。
国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成 本、产量、辅料稳定性）
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大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种， 用于返工和偏差处理。
直接压片：
药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性， 阿司匹林、VC
药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性： 喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、 L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外 应用多
粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机 筛分设备：手工筛、振动筛
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球磨机
依靠圆球自筒内 一定高度呈抛物线 落下撞击物料，及 物料、球、壁之间 的研磨及滚压作用， 实现粉碎。
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万能磨粉机
物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿)
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水平圆盘式气流磨
口服固体制剂生产工艺及技术要 点解析
主要内容
口服固体制剂（片剂）的工艺流程 处方设计思路解析 关键生产工艺技术要点 生产中常见问题解析
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一、概述
口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、 散剂、滴丸剂等，占国内外药典收载的品种 数60%以上，是一类很重要的剂型。
片剂剂量准确、携带使用方便、质量稳定， 使用最广泛，其工艺特点基本囊括口服固体 制剂的各方面，本讲座以片剂为主进行讲解， 供国内从事此类剂型的制剂研发、生产技术、 质量管理人员参考。
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上、中、下三个筒体组成，上筒装有捕集除尘 装置，通过气缸往复运动实现振动除尘；下筒 为锥形物料槽，槽壁有一定角度，保证物料流 化状态很强烈；中筒为扩展室，比料槽大得多， 流化要弱些。物料由于重力作用和向上气流作 用在物料槽和扩展室往复运动，颗粒悬浮在热 干燥空气中，受热均匀、干燥率高。
喷嘴：扩展室有多个喷嘴口，调节喷嘴高度， 喷雾效果、雾化面积（物料运动密集区扇形面 积），喷嘴堵塞（保护区、气顶）
制粒目的： 消除粉末之间的空气
增加压片原料的流动性、可压性
消除相对密度差异大的原辅料分层现象
降低在压片过程中的细粉飞扬
2020Βιβλιοθήκη Baidu11/25
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分类 湿法制粒：物料+粘合剂—湿颗粒—干燥 干法制粒：热敏物料—滚压成片—破碎制粒 一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴—干燥—成
粒 喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液-