微生物组与肺癌发生发展及诊断治疗的相关性研究进展

医学食疗与健康 2023年10月下第21卷第30期

·临床研究·

作者简介：李沁怡（2003.03—），女，汉族，江苏盐城人，天津师范大学，本科，研究方向：生物科学。

微生物组与肺癌发生发展及诊断治疗的相关性研究进展

李沁怡

（天津师范大学，天津 300000）

【摘要】在我国，肺癌的发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤首位。近年来，随着高通量下一代测序技术（next generation sequencing, NGS）和生物信息学的高速发展，有关微生物组和肺癌相关性的研究逐渐成为热点。有研究表明口腔微生物组、下呼吸道微生物组及肠道微生物组等的组成及多样性变化与肺部疾病的易感性有着密切联系。本文将对微生物组（主要是指细菌微生物组）与肺癌发生发展的相关性以及微生物组在肺癌诊断和治疗中的应用加以综述，以期为肺癌的临床诊断和治疗提供新的思路。

【关键词】微生物组；肺癌；菌群；肺癌诊断；肺癌治疗

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2023）30-0019-04

根据国家癌症中心（NationalCancerCenter）发布的《2022年全国癌症统计数据》显示，我国肺癌（lung cancer, LC ）新发病例约82.8万，死亡人数约65.7万[1]，发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤首位[2]。目前普遍认为肺癌的发病原因主要与吸烟，放射性元素相关的职业接触，家族遗传等密切相关，但不具有相关高危人群特征的青年女性，近些年肺癌的发病率也逐渐提高，有研究表明，这可能和二手烟暴露、基因突变、雌激素及多种环境因素、生活习惯等有关。且我国肺癌病例的发现以临床晚期为主，确诊人群总体5年生存率在20%以下，因此肺癌防治是我国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。近些年来，越来越多的研究发现人体微生物组对于肿瘤的发生发展及治疗具有调控作用。

人体微生物组的概念最早由Lederberg [3]等提出，是指人体的所有微生物及其全部基因组和代谢产物的总和。是包括真菌、细菌、古生菌体、病毒和原生动物等在内的所有微生物的总称。微生物群极其庞大，数量甚至高达40万亿个，几乎是人体自身细胞数量的10倍，其包含的基因数目更是高达人类基因组基因数目的100倍。它们和宿主相互依存、影响，共同进化，于人体的各项生理生化功能中发挥着巨大的作用。

先前由于科研技术发展水平的限制，大多数学者认为人体的肺部环境是严格无菌的，且2007年提出的人类微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP）也未将肺纳入其研究器官。近年来，随着高通量下一代测序技术（next generation sequencing, NGS）和生物信息学的高速发展，研究人员发现，无论是健康人群，亦或是患病人群的肺部环境均存在丰富的微生物种群，且肺癌患者的肺部微生物组在分布和多样性方面，均与健康人群存在显著差异。微生物组可能通过菌群微

生态失调、代谢合成、炎症反应和免疫反应等[4]作用机制对肺癌的发生发展及诊断治疗产生影响。本文将对微生物组（主要是指细菌微生物组）与肺癌发生发展的相关性以及微生物组在肺癌诊断和治疗中的应用加以综述，以期为肺癌的临床诊断和治疗提供新的思路。1 健康人群的肺部微生物组

广义的微生物组是指所有微生物及其包括的全部基因组的总和，是包括真菌、细菌、古生菌体、病毒和原生动物等在内的所有微生物的总称。而本文提及的微生物组主要是指细菌微生物组。

近年来，研究者通过对健康成年人肺泡灌洗液和肺组织的大量分析研究，发现健康成年人肺部定植的菌门包括厚壁菌门、放线菌门、梭杆菌门、螺旋体门、互养菌门等，其中厚壁菌门以53.14%的占比占据主体地位，定植的菌属有链球菌属、奈瑟菌属、韦荣氏菌属、梭杆菌属、和普雷沃氏菌属等[5]。健康成年人肺部的表面微生物群落是一个“动态社群”，并且在个体之间有明显的差异，同时来自口鼻的残渣和微生物的不断进入也同样影响着肺部微生物群落的分布及其多样性。有研究表明，尽管吸烟、咳嗽等外界环境因素比较容易影响口、咽部等上呼吸道的微生物组成分布及多样性，但下呼吸道的微生物组几乎不会受到影响。但也有研究显示上呼吸道的微生物组同时也会影响下呼吸道的微生物组的构成。例如，Bassis 等[6]在对健康受试者的口、鼻、胃以及支气管进行肺泡灌洗的实验中发现，健康肺部微生物组的迁移来源之一是口腔。

随着活体标本取样、微生物培养及测序技术的发展，使得研究者可以对肺部微生物组进行有效监测。正常情况下健康成年人的肺部微生物组处于一种“动态平衡”的状态，而当某些不利因素的出现导致这一

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状态的“失衡”，则有可能诱导多种疾病甚至是肿瘤的发生。

2 微生物组与肺癌的关系

2.1 口腔微生物组与肺癌

口腔内的舌、咽喉、齿龈及口腔黏膜等黏膜表面和牙釉质表面，以及含有抗菌物质的唾液，都是微生物定植的良好环境[7]，因此口腔中的微生物数量十分庞大, 是人体内仅次于肠道微生物的第二大微生物群。根据人类口腔微生物组数据库 （human oral microbiome database，HOMD， ）相关资料显示，口腔存在大约 700 种细菌。在门水平上，口腔中的共生菌包含厚壁 菌门、变形菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门、奈瑟菌门和 TM7 等。近些年来，越来越多的学者发现，口腔微生物组与肺癌之间有着密切的联系。Lin 等将具有慢性阻塞性肺部疾病合并牙周炎的患者唾液，仅牙周炎患者唾液以及健康人群唾液进行对照实验。通过对结果的分析发现，阻塞性肺部疾病合并牙周炎组的口腔细菌无论是丰富度，还是多样性都要明显高于牙周炎组和健康组。其中罗氏菌属、韦永氏球菌属、放线菌属和梭杆菌属比例较高，属于核心菌属。于慢性阻塞性肺部疾病合并牙周炎组、牙周炎组和健康组之间表现出明显差异。Emily Vogtmann等[8]将1306例肺癌和3304例对照组分为AHS、NIH-AARP 和PLCO三个队列，研究者们对收集的所有参与者的口腔清洗标本进行了16sRNA基因测序和微生物学分析，并在一定年限后的随访中发现，口腔菌群较高的微生物α多样性与较低的肺癌风险相关。Shannon指数每增加一个标准差，肺癌风险就降低约10%（HR=0.90，95%CI：0.84-0.96）。Hosgood等[9]在实验中发现，口腔中拟杆菌门和螺旋体纲细菌相对丰度的增加与肺癌风险的降低表现出明显的正相关性，而芽孢杆菌纲、乳酸菌目则与肺癌风险的降低表现出明显的负相关性。此外，Bingula等[10]发现厚壁菌门在在非小细胞肺癌患者口腔中具有极高的丰富度。以上研究提示口腔微生物组可能作为预测肺癌的潜在生物标志物，并为肺癌的预防提供新方向。

2.2 呼吸道微生物组与肺癌

有研究者在下呼吸道纤支镜刷样本中检测到了拟杆菌、厚壁菌、变形杆菌、梭杆菌等菌群，并将具有呼吸道疾病的患者肺内菌群与健康肺部菌群进行对比，发现二者在组成及比例上均大相径庭[11]。Charlson 等人从数名健康成年人身上的多个部位采集呼吸道菌群，并且利用通过16S rDNA Q-PCR和深度测序手段，详细分析细菌了其丰度和组成情况，发现呼吸道

微生物群生物量由上自下呈递减趋势[12]，并且其中的优势菌群为厚壁菌门的veillonellaceae、拟杆菌门中的prevotellaceae和厚壁菌门链球菌科的微生物。诸多研究及统计数据表明，约 90 % 的肺癌发生与吸烟有关[13]。Lin[14]等将176 例肺癌患者，依据研究对象吸烟与否分为吸烟组和非吸烟组，再通过生理盐水漱口消除上呼吸道菌群污染，采集患者深喉痰液进行痰液涂片和微生物培养。结果分析发现，吸烟组的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌以及金黄色葡萄球菌的检出率均高于未吸烟组。另有学者对不同肺泡灌洗液样品进行高通量测序，发现肺癌患者的微生物组α多样性（同一生境内物种多样性程度）在健康部位、非癌部位、患癌部位三处具有典型代表型的位置上，呈显线性下降趋势。越来越多的研究表明，下呼吸道微生物组的多样性和丰度的动态失衡可能是肺癌发病的重要因素。

2.3 肠道微生物组与肺癌

大量有关肠道菌群与肺部疾病的相关实验表明，肠道微生物组在肠道屏障的稳态及其平衡方面起着重要的作用，它能够通过抵御病原体、共生细菌和外来抗原等的侵害，减轻或减少炎症反应[15]，从而对人体的防御机制起到加强作用。因此肠道微生物组组成及多样性的变化和肺部疾病的易感性有着密切联系。Zhang 等[16]通过肺癌患者的粪便样本和健康成年人的粪便样本对比发现，二者在拟杆菌属、韦荣氏球菌属、梭杆菌属等8个微生物属间存在明显差异，因此猜想肺癌患者的肠道微生物组可能与肺部炎症或疾病之间存在一定的关联性。Yuan等通过对来自非小细胞肺癌患者、肺腺癌（ADC） 患者、肺鳞癌（SCC） 患者、肺部良性病变患者共计63例患者粪便样本进行16S rDNA测序，发现毛螺菌属（Lachnospira）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、粪杆菌属（Faecalibacterium）、罗氏菌属（Roseburia）和纺锤链杆属（Fusicatenibacter）在肺腺癌患者中的占比明显增加显著富集，在肺鳞癌和肺部良性病变中无明显差异，嗜血杆菌属（Haemophilus）、普雷沃菌属（Prevotella）、链球菌属（Streptococcus）和柠檬酸杆菌属（Citrobacter） 在肺部良性病变患者肠道中显著富集，由此得出有特异微生物菌群在非小细胞肺癌患者与肺部良性病变患者肠道中均存在的结论。此外，肺癌患者的肠道功能紊乱进一步为肠道与肺之间的双向串扰，即肠 – 肺轴提供了实例证明。

3 微生物组在肺癌诊断和治疗中的应用

3.1 微生物组在肺癌诊断中的应用

由于人体微生物组的成分和占比上的变化与肺癌