端粒酶与肿瘤治疗研究进展
端粒酶在肿瘤治疗中的应用
端粒酶在肿瘤治疗中的应用随着科技的快速发展，癌症的治疗也在不断进步。
其中，端粒酶在肿瘤治疗中的应用备受关注。
端粒酶作为一种酶类，有着很多重要的生物学职能，与人体的衰老、疾病进程密切相关。
通过对其在肿瘤治疗中的应用进行深入研究，我们不仅可以更好地了解它的作用，还能为治疗肿瘤提供更多的方案。
首先，什么是端粒酶？它是一种对DNA链末端的保护酶，能够延长端粒（一种DNA分子末端的重复序列）的长度和稳定性，从而防止DNA端的进一步缩短。
缩短的DNA端会导致DNA损伤、染色体错构等问题，进一步导致DNA重组，紊乱细胞的生命活动及基因表达，损伤细胞遗传物质和细胞凋亡等现象。
过度活化的端粒酶会增加细胞前体细胞的分裂频率和次数，使其具备不正常的增殖能力，为细胞的衰老和癌变埋下隐患。
端粒酶与癌症的关系也已经被广泛关注。
癌细胞通常表现出一些特殊的生物学行为，比如吞噬超过正常细胞水平的营养物质、增强生长及分裂能力、避开细胞周期中的自我保护机制等等，而端粒酶正是以一种形式与这些行为密切相关。
研究表明，大多数癌细胞都会显著增加端粒酶的活性，从而延长自身端粒的长度，为细胞增殖和复制提供必要的支持，因此研究端粒酶的功能，尤其是在肿瘤治疗中的作用，便成为了减缓和控制癌症传播的探讨重点。
在当前的癌症治疗领域中，通常采用化疗、放疗和手术的综合手段进行治疗，但这些方法会给人体造成一定的创伤和副作用。
而端粒酶作为一种新型的治疗手段，具有副作用小、疗效好等优点，因此逐渐受到了越来越多的研究人员的重视。
目前，对端粒酶在肿瘤治疗中的应用主要是针对癌细胞活性的干扰及调控。
例如，一些研究表明，在端粒酶的干扰情况下，癌细胞会关闭细胞周期中S期转录，从而影响组织的新陈代谢，减少癌细胞的可塑性和增殖能力。
此外，端粒酶还可通过抑制DNA开端的损伤和凋亡途径进行治疗。
研究表明在使用端粒酶在癌细胞中干扰蛋白，且与DNA修复途径相关的多种蛋白上调的情况下，可以促进细胞的凋亡，从而起到一定的治疗作用。
端粒和端粒酶与肿瘤的发展概况
qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcv bnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqw ertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuio pasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfgh jklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvb nmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwe rtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiop asdfghjklzxcvbnrtyuiopasdfghjklzxcv bnmrtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq端粒和端粒酶与肿瘤 发生的研究进展 学 院 ：生命科学学院专 业 ：生物工程 姓 名 ： 指导老师：关键词端粒酶;端粒酶抑制剂;肿瘤治疗在诸多探索中，肿瘤细胞永生化的“端粒 端粒酶学说”已为越来越多的研究结果所证实。
已有的研究表明，80%～90%的恶性肿瘤中均有端粒酶的活性表达，而大多数体细胞无端粒酶的活性，由此可见端粒酶的激活在细胞永生化及肿瘤的形成中具有十分重要的作用。
近年来端粒酶抑制剂的研究和开发为肿瘤治疗提供了新的思路，并有可能成为肿瘤治疗的突破。
以端粒为靶的肿瘤治疗研究进展
无关 。端粒 酶 的 主 要 功 能是 合成 重 复 的 ｌ ａＫ ６ Ｓ， ７ ． （ 序列 ， 消 因 细 胞 分 裂 而 致 的 端 粒 Ｄ 抵 ＮＡ 的 消耗 ， 为 Ｔ ２提供结 合 位点 ， ＲＦ 防止染 色体 的末端 融合 。
２ ２ 端 粒 相 关 蛋 白调 控 ．
研 究 发现 ， 除端 粒酶 以外 ， 一些端 粒结 合蛋 白对于 保 持端 粒 长度亦非 常重要 。最先发 现的是 端粒 重复序 列结 合 因子 １ ｔ ｏａ ｒ ｅｅｔ ａｔｒ１ Ｒ ） Ｔ （ｅ ￣ｅｉ ｒｐ ａ ｆｃ ． Ｆ １ ． ＲＦ ｌ： ｃ ｏ Ｆ
ＤＮＡ结 合蛋 白能 够促 进 鸟嘌 呤 四联 体形 成 端 粒 酶
核苷 酸结 合 进 而 调 节 端 粒 长 度 。 研 究 发 现 ， 表 达 当
Ｔ Ｆ１ 因后 出现 端 粒缩 短 ． 以 Ｔ Ｆ Ｒ 基 所 Ｒ １的 主要 作 用
的 Ｒ Ａ模 板 区需要 线性 的而且是 非 折叠 的端粒 Ｄ Ｎ ＮＡ 引物 才能 合成 端粒 并使 端 粒长 度 延 伸 。 因此 ， 端粒 鸟 嘌呤 四联体结 构的 存在 就抑制 了端粒 酶活 性 。Ｔ一 Ｊ 环 是通过 端粒 的 ３外 伸部 侵 入端 粒 重 复序 列 而 形成 的。
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ｌ ２
国外医学肿瘤学分册
２０ ０ ２年 ２月
第２ ９卷
第１ 期
以端 粒 为靶 的肿 瘤 治疗 研 究进展
王智 勇 ￣ｒ ｇ ， ＜－ 综述 徐 文怀 审校
１０ ３ ； ０ ０４
０ ０５ ） ５ ０ １
（ 北 京大 学第 一医院外科 ， 京 １ 北
美键 词 ： 粒 ； 端 肿精 ； 疗 治
中围分类号 ： ７—６ ２ Ｒ ３３
端粒、端粒酶与肿瘤的研究进展
ｔｆ ａ ｄ Ｗ ｏ ｋ ｒ ａ ｎ ｒｅｓ
．３１ … ９．
［ ］ ｒｉ ｅ ，１９ ５４：１ Ｊ ．ＢａｎＲ ｓ ９０， １ ３ ０—３９ １． ［ Ｏ Ｍ ｌ ｒｌＡ， ｉｇＡ ３ ］ ａｇ ｏｉ Ｔｎ Ｅ，Ｗｅ ｄａｄＢ，ｅ ａ．Ｐｅｙａｔ ｏ ｏ ａ ｎｌ ｎ ｔ １ ｒｓｎ ｐｉ ｃｍｐ— ｃ
时钟 ” “ 丝 分裂 的计数 器 ” 。 或 有 １２ 端 粒 酶 ． 端 粒 酶 （ ｅｏ ｒｓ ） 一 种 由 Ｒ Ａ Ｔ ｌ ａｅ 是 ｍｅ Ｎ
供端粒延 长 的 酶一端 粒 酶 （ ｅ ｍ ｒ ） 同 时 又 了解 Ｔ ｌ ｅｅ ， ｏ
到 该 酶 的 活 性 变 化 与 人 类 肿 瘤 的 发 生 发 展 有 着 特 殊 的 相 关 性 。端 粒 、 粒 酶 与 肿 瘤 的 关 系 的 研 究 目前 端 已 经 逐 渐 成 为 分 子 生 物 学 、 础 医 学 等 多 个 学 科 共 基 同 关 注 的 热 点 ， 文 就 有 关 端 粒 、 粒 酶 及 其 在 肿 瘤 该 端 中的研究 作一 简述 。 １ 端 粒 与 端 粒 酶 １１ 端 粒 ． 端 粒 （ ｅ ｍ ｒ） 真 核 细 胞 染 色 体 末 Ｔ ｌ ｅｅ 为 ｏ
［ 任编校 ： 唯贤 ］ 责 赵
端 粒 、 粒 酶 与 肿 瘤 的 研 究 进 展 端
上 Ｊ 王 蕊 ， 衡 王
（ ． 南 职 工 医 学 院 ， 南 郑 州 ４ １９ ； ． 理 学 院 ， 南 大 理 ６ １ ０ ） １河 河 ５ １１ ２ 大 云 ７ ００
［ 键 词 ］ 端 粒 ； 粒 酶 ； 瘤 关 端 肿
［ 中图 分 类 号 ］ Ｒ ３ ９ ２ ２ ．８ ［ 献标识码 ］ Ｂ 文 ［ 章 编 号 ］ １０ ９７ （ ０８ ０ ０ １ ０ 文 ０ ８— ２ ６ ２ ０ ） ３— ３ ９— ２
端粒和端粒酶与消化道恶性肿瘤的研究进展
近 年来 ， 随着端粒 和端粒 酶结 构 、 能及调 控 的 功 深入研 究 ．人 们对端 粒酶在 细胞永 生化 以及肿 瘤癌 变进程 中的作 用有 了新 的认 识 。 端粒 酶的激 活 、 粒 端 长度 的调节 与肿瘤 的发生 密切相 关 ．在 恶性 肿瘤 的 诊断 与治疗 中有高度 的灵 敏性和 特异性 现 就端 粒 和端粒 酶与 消化道 恶性 肿瘤 的研 究进展 综述 如下
并 不表达 端粒 酶活性 ．仅在 特殊 的细胞 中能检 测到 端 粒 酶 的活性 ， 括造 血 细胞 、 巴细胞 、 肤 细胞 包 淋 皮
及生殖 细胞等 具有增 殖潜 能 的细胞 ｌ 它 的主要功能 ５ ＿
是在染 色体末 端添加 端粒 序列 ．使 端粒 维持 一定长 度 。由于末端 复制 ．细胞 每分裂 １ ，端粒 就缩短 次
机制 ． 法 补偿 渐进 性 的端粒 Ｄ Ａ 的丢失 ． 无 Ｎ 当端粒 缩短 到临界 长度时 ．端粒 结构发 生改 变 ．触 发某些
Ｄ Ａ损 害信号 。 Ｎ 使细胞 进入第 一致 死期 ｆ ， Ｍ 期１ 当抑
癌 基 因ｆｂ发 生 了 突变 或 结 合 了病 毒 癌 蛋 白时 ． Ｒ） 端 粒继 续缩 短 ， 入第 二致 死期 ｆ 期１造成端 粒功 能 进 Ｍ， ， 丧失 和染 色体失稳 ．使 细胞永 久性丧 失分类 增殖 能 力 ．细胞 就会 出现 衰老 以致死 亡 而和正 常细胞 相 反． 某些肿 瘤细胞 的端粒 缩短 至临界 长度 时 ． 粒酶 端 被激 活 ．端粒不再 缩短 ．通过 老化 期和危 机期 的限 制， 获得在 体外无 限生 长的 能力 ． 即为“ 永生 化 ” 大 多数 正常 细胞端粒 较长 ， 端粒 酶阴性 ： 而大 多数永 生 化 细胞端 粒较短 ． 端粒 酶 阳性 ． 因此 端粒长 度 与端粒 酶 活性可 能呈负相 关 端粒 酶具有 很高 的肿瘤 特异 性 ．迄今 发现 ８ ％～９ ％的人肿 瘤 细胞 中可 以检测 ５ ０
端粒酶的起源_调控及与肿瘤关系的研究进展
端粒酶的起源、调控及与肿瘤关系的研究进展潘海乐综述 段德生审校(白求恩医科大学第三临床医学院,吉林长春130021) 【摘要】端粒酶的激活与恶性肿瘤发生发展之间存在着密切的关系。
有效地抑制端粒酶活性有可能导致肿瘤治疗方面的重大突破。
有关端粒酶自身起源及结构的深入研究有助于这一问题的解决。
本文对端粒酶的起源、组分、功能调控研究方面的最新进展进行了综述,并将端粒酶与肿瘤的关系予以总结和展望。
【关键词】 端粒; 端粒酶; 肿瘤中图分类号 R7301231 文献标识码:A 文章编号:100723639(2000)022*******Origin and regulation of telomerase and its correlation with carcinom a P AN Hai 2le ,DUAN De 2sheng.(The third clinical hospital o f Norman Berthune Univer sity o f Medical Science ,Jilin Changchun 130012,China )【Abstract 】:T elomerase ,a ribonucleoprotein enzyme ,is a key com ponent in maintaining the development of malignant tu 2m or andeffective deregulation of the telomerase activity in tom or cells may lead to the final overcoming of malignant tum ors.The latest research results on origin ,structure and regulation to telomerase were introduced in the article and the possible correlation of these discoverys with tum or menioned at the same time.【K ey w ords 】 telomere ; telomerase ; tum or第一作者简介:潘海乐(1970年出生),男,主治医师,博士。
端粒酶抑制剂
端粒酶抑制剂在肿瘤治疗中的最新研究进展摘要：端粒酶是一种特殊的逆转录酶，能以自身的 RNA为模板，反转录成端粒的重复单元TT AGGG加到人染色体末端，阻止端粒随细胞分裂而缩短，使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞，导致人类肿瘤的发生。
以端粒酶为靶点，可以有多种治疗途径，本文主要介绍了端粒酶抑制剂的研究现状及新进展，重点对新型G ‐四联体稳定剂类端粒酶抑制剂、逆转录酶抑制剂及其他新型端粒酶抑制剂的研究进展进行介绍。
关键词：端粒酶抑制，G‐四联体，逆转录酶抑制剂，肿瘤，研究进展The newest research progress of the telomerase inhibitorsin cancer therapyKeywords:telomerase inhibitors，G-quadrplex DNA，Reverse transcriptase inhibitors，Tumor，research progress引言：端粒酶作为一种负责延长端粒的核蛋白逆转录酶，对于细胞染色体的稳定性和细胞活性的维持有重要作用，端粒酶的活性在正常组织中被抑制，而在恶性肿瘤细胞中其阳性率可达 84% ～95%，人体绝大部分恶性肿瘤的发生发展过程与端粒酶活性有非常紧密的联系，针对这一现象，并结合端粒酶本身的特点，人们开发出端粒酶抑制剂，应用不同端粒酶抑制剂针对端粒酶的不同组分及作用途径进行破坏或阻断，从而抑制端粒酶活性最终限制肿瘤的生长及发展，这是近年来国内外学者积极探索的一个方向。
1端粒与端粒酶概述端粒是位于真核细胞染色体末端的一种特殊结构，由DNA片段和蛋白组成，其主要功能是维护染色体的完整性，端粒长度随着有丝分裂逐渐缩短，当缩短至不能维护染色体稳定时，则导致细胞凋亡。
人端粒是染色体末端的一段富含GC 的重复序列，其生物学功能主要有：①保护染色体末端完整性；②参与染色体的定位和复制，保证细胞的正常分化与繁殖；③与细胞凋亡和永生化关系密切[1]，在细胞分裂过程中，染色体末端逐渐缩短(图 1、2)，当端粒缩短至l隔界值(4kb)以下时细胞趋向凋亡。
端粒、端粒酶与肿瘤
端粒、端粒酶与肿瘤端粒(即染色体末端)的发现已有很长的历史，但对其结构、功能、合成及其重要意义的认识，近年来有了很大进展。
本文就端粒、端粒酶的研究进展以及他们与肿瘤的关系综述如下。
一、端粒(一)端粒的结构端粒是位于染色体3′末端的一段富含G的DNA重复序列，端粒和端粒结合蛋白组成核蛋白复合物，广泛存在于真核生物细胞中，具有特殊的功能。
不同种类细胞的端粒重复单位不同，大多数长5～8bp，由这些重复单位组成的端粒，突出于其互补链12～16个核苷酸内［1］。
人类端粒由5′TTAGGG3′的重复单位构成，长度在5～15kb范围［1，2］。
与端粒特异性结合的是端粒结合蛋白，迄今为止，只在少数生物中确定了端粒结合蛋白的结构及表达基因，然而端粒结构与功能的保守性说明，这些端粒结合蛋白的特性可能普遍适用于其他真核生物。
hng等［3］在人类细胞中发现了一种端粒结合蛋白，但人类染色体末端的DNA-蛋白复合体的结构还不清楚。
(二)端粒的功能端粒高度的保守性说明，端粒具有非常重要的作用。
其主要功能包括：1.保护染色体末端：真核生物的端粒DNA-蛋白复合物，如帽子一般，保护染色体末端免于被化学修饰或被核酶降解，同时可能还有防止端粒酶对端粒进行进一步延伸的作用［1］。
改变端粒酶的模板序列将导致端粒的改变，从而诱导细胞衰老和死亡［4］。
2.防止染色体复制时末端丧失：细胞分裂、染色体进行半保存复制时，存在染色体末端丧失的问题［5］。
随着细胞的不断分裂，DNA丧失过多，将导致染色体断端彼此发生融合，形成双中心染色体、环状染色体或其他不稳定形式。
端粒的存在可以起到缓冲保护的作用，从而防止染色体在复制过程中发生丧失或形成不稳定结构［1］。
3.决定细胞的寿命：染色体复制的上述特点决定了细胞分裂的次数是有限的，端粒的长度决定了细胞的寿命，故而被称为“生命的时钟〞［6］。
4.固定染色体位置：染色体的末端位于细胞核边缘，人类端粒DNA和核基质中的蛋白相互作用，以′TTAGGG′结构附着于细胞核基质(包括nulearenvelpe和internalprtEin)［3］。
端粒酶作为肿瘤标志物的研究进展
端粒酶通过延长端粒序列来增加染色体稳定性，从而维持细胞寿命。在正常细胞中，随着细胞分裂次数的增加 ，端粒序列逐渐缩短，当端粒缩短至一定程度时，细胞进入复制停滞期或凋亡。而在肿瘤细胞中，端粒酶的表 达水平较高，能够维持端粒序列的长度，使肿瘤细胞逃避正常的细胞衰老和死亡过程。
端粒酶与肿瘤的关系
端粒酶活性可以预测肿瘤的预后，为患者和医生提供参 考。
04
端粒酶作为肿瘤标志物的 前景和挑战
提高检测灵敏度和特异性
总结词
提高端粒酶作为肿瘤标志物的检测灵敏度和特异性是 关键的挑战之一。这需要深入研究端粒酶的生物学机 制和肿瘤细胞中端粒酶的表达调控机制，以发现更特 异和敏感的检测方法。
详细描述
目前，已经有一些基于端粒酶的肿瘤标志物检测方法 ，如端粒酶活性检测、端粒酶RNA检测等。但是，这 些方法的灵敏度和特异性还需要进一步提高。例如， 一些非肿瘤疾病或良性疾病中也可能出现端粒酶活性 升高的情况，这会给诊断带来一定的干扰。因此，开 发出更特异和敏感的检测方法是非常重要的。
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《端粒酶作为肿瘤标志物的 研究进展》
2023-10-29
目 录
• 端粒酶概述 • 端粒酶的检测方法 • 端粒酶作为肿瘤标志物的应用 • 端粒酶作为肿瘤标志物的前景和挑战
01
端粒酶概述
端粒酶的生物学作用
端粒酶的组成
端粒酶是由RNA和蛋白质组成的复合体，其中RNA为模板，提供端粒重复序列，蛋白质为催化酶，促进端粒 DNA合成。
端粒酶研究的历史与现状
端粒酶的发现
20世纪80年代，科学家们发现了端粒酶，并认识到其在维持染色体稳定性和细胞寿命中的重要作用。
端粒酶作为肿瘤标志物的研究
端粒酶与妇科肿瘤诊治的研究进展
１靖粒酶的结构与功能
端粒酶（ｌ ｅ ｓ 是一种核糖核蛋 白， ｔｏ ｒ ｅ ｅｍ ａ ） 位于细胞核内 ， Ｒ Ａ和蛋 白体组成 。１８ 年美国加州大学 由 Ｎ ９９ 的分子生物学教授 Ｍ ＲＮ首先从子宫颈癌细胞株 Ｈ ｌ 中发现并鉴定 了端粒酶的存在 ，并证实它是一种 Ｏ Ｉ ｅ ａ 核糖核蛋 白体。端粒酶具有逆转录活性 ， 能以自身的 Ｒ Ａ成分为模板 ， Ｎ 在端粒 的末端添加新的 Ｔ＇Ｇ Ｇ Ｉ Ｇ Ａ 重复序列， 以补偿细胞分裂时端粒的缩短 ， 从而使细胞获得无限增殖 的能力 ， 形成永生细胞。 人类端粒酶主
端粒ｆｌ ｅｅ ｔｏ ｒ 是真核生物染色体末端的一种保护性结构 ， ｅｍ ） 由端粒 Ｄ Ａ和端粒相关蛋 白组成 。在大多 Ｎ 数正常人体细胞 中， 端粒序列不能完全复制 ， 因而随着细胞分裂的进行 ， 端粒重复片段会随之丢失。因此 ， 端粒缩短被认为是正常细胞分裂与老化的分子信号 ， 又称细胞分裂计数钟。 端粒酶通过向染色体末端添加 重复序列而使端粒延长， 使细胞获得永生化 ， ８％以上的恶性肿瘤和大多数永生化细胞中异常激活。因 在 ５ 此， 端粒酶是 目 已知的最为广谱的肿瘤分子标志物 ， 前 抑制端粒酶活性成为肿瘤治疗的新靶点。本文就端 粒酶 与妇科 肿瘤 诊治 方面 的研 究综 述如下 。
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第２ ６卷 第 １ 期
２ｏ ０ ７年 ３月
端粒酶在肿瘤研究中的新进展
理 论 ， 为 端 粒 酶 的 激 活 是 恶 性 肿 瘤 发 生 学 上 的 一 个 共 同 认 途径 ， 而端 粒 酶 则 是 各 种 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 一 个 共 同 的 分 子
最广谱的肿瘤标志物之一… Ｉ。 １ 端粒 与端粒酶 端粒是存在于真核细胞线形染色体 末端 的一段特殊 的 蛋 白质 复合物 ， 端粒 是 以 ５－ＴＡ Ｘ ３ 为重 复单 位 的 人 ＂ Ｔ （ ￣－ 富含鸟苷酸 的 Ｄ Ａ序 列 ， 过 对染色 体末 端 限制性 片段 Ｎ 通 （ ｒ ｎｌ ｅｔｃｉ ｒ ｍｅｔ， Ｒ ） ｔ ｍｉ ｓｒ ｔ ｎｆ ｇ ｎｓ Ｔ Ｆ 的分 析发 现 正常 细胞 ｅ ａｒ ｉｏ ａ 分裂 １ ， 次 染色体端粒减少几 十至 ２ ０核苷酸， ０ 当缩短到一 定程度 ， 即不能维持染色体 的稳定 ， 导致细胞最终死亡 。
的方法 。其 中对细 胞端 粒 （ｅ ｍｅｅ 、 粒酶 （ｅ ｍ ｒｓ） ｔｒ ｒ） 端 ｏ ｔｌ ｅａｅ ｏ
的研究 已有 了较大 的进展 近年来 ， 端粒 酶与细胞永 生化关 系的确立 ， 使得端 粒酶 成 为肿瘤分子学研究 的一个热点。国内外有大量研究 资料 表 明： 肿瘤 发生 的多阶段 、 在 多步骤过 程 中， 端粒 酶的再 激
２ （ｒｙＭＪ Ｗ ｅ Ｓ Ｂ ｌ ｅ ａＡ．ｔａ． ｕ ｏ ｉｎ ｌ ｓ ｐ ｒ．ｅ ｔ — ｝ ． ｙＪ ． ｅｃ ｖ ｅ １Ｎｅ ｒ ｐｌ — ｕ ｐｅ ｓ ｕ １ ａ ｈ ｉ ， ￣
端粒酶与肿瘤的研究进展
' 第 26卷 第 2期 黄 石 理 工 学 院 学 报V o.l 26 N o. 2 2010年 4月JOURNA L O F HUANG SH I INST ITUT E OF TECHNOLOGYA pr. 2010do:i 10. 3969 / .j issn. 1008- 8245. 2010. 02. 013端粒酶与肿瘤的研究进展陈玉华(黄石理工学院 医学院, 湖北 黄石 435003)摘要: 端 粒及端粒 酶已成为生 命科学和医 学的研究 热点, 端粒酶在癌 症发生发 展中起重要 的作用。
端粒酶是一种逆转录酶, 它的存在解决了染色体复制末端缩短 问题, 同 时认为端 粒酶的过度 表达与细 胞的永生化 和癌变直接相关。
随着人们对端 粒及端粒酶结构和功能认识的深入, 在临床上以端粒 酶为靶标治疗肿瘤已取 得积极进展。
文章综述了端粒酶 与肿瘤的关系, 以及端粒酶在治疗肿瘤方面的应用。
关键词: 端粒; 端粒 酶; 肿瘤中图分类号: R73 文献标识码: A 文章编号: 1008- 8245( 2010) 02- 0043- 03Advance in Research of Telomerase and TumorCHEN Yuhua( Schoo l o fM edic ine, H uangshi Institu te of Techno logy, H uangsh iH ube i 435003)Abstrac t: T elom ere and te lm om erase have becom e the focus of bio log ica l and m edica l study. Th e telom erase plays an im po rtant role in the deve lopm ent o f cancer. T e lom erase is a k ind of reve rse transcriptnpl enzym e that can so lve the end- replication problem. The over expression of te lom erase is directly re lated to ce ll imm orta liz ation and canceration. W ith people s' increas ing unde rstand ing o f the function and struc ture of te lom ere and telom erase, prog ress has been a ch ieved in c linical trea tm ent o f tumo r by te lom erase. Th is paper has rev iewed the c lose re la tionsh ip betw een tum or and telom erase and the applica tion o f telom erase in the trea tm en t of tumo r.K ey word s: telom ere; te lome rase; tum or为靶 标的肿 瘤 诊 断 治疗 已 取 得 进 展 , 本 文 就 端 粒0 引言临床 上恶 性肿瘤 已 成 为威 胁 人 类生 命 和 健康 的 常见 病之 一。
针对端粒酶的肿瘤治疗研究进展
针对端粒酶的肿瘤治疗研究进展【摘要】目的分析针对端粒酶肿瘤治疗研究的进展。
方法对近年来端粒及端粒酶的研究进行调查分析。
结果端粒及端粒酶与肿瘤发生和异常增殖密切相关，近年来，端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点，也是人类抗肿瘤药物研究的重要“靶点”，随着人们对端粒及端粒酶结构和功能认识的加深，针对端粒酶的抗肿瘤治疗研究也不断深入。
结论针对端粒酶的肿瘤治疗研究有多种途径和方法，但是单一的端粒酶抑制是否可以作为一种主要的治疗手段来治疗肿瘤还有待临床试验来检验。
【关键词】端粒酶；肿瘤；治疗端粒及端粒酶与肿瘤发生和异常增殖密切相关。
端粒是染色体末端的一段富含GC的重复序列。
端粒双链中3‟端突出形成3‟悬端(3‟-overhang)。
端粒酶是由RNA和蛋白质组成的反转录DNA合成酶，以端粒3‟突出端为引物，RNA组分为模板，蛋白组分催化合成、延长端粒重复序列。
1978年首次在四膜虫染色体末端发现了由重复序列组成的端粒[1]；1985年在四膜虫中发现能合成延伸端粒重复序列的端粒酶[2]；1989年Morin首次在端粒酶阳性的人Hela细胞开始了端粒酶的研究[3]。
近年来，端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点，也是人类抗肿瘤药物研究的重要“靶点”。
随着人们对端粒及端粒酶结构和功能认识的加深，针对端粒酶的抗肿瘤治疗研究也不断深入，从早期抑制肿瘤细胞端粒酶活性，到新近与免疫治疗和基因治疗相结合，本文回顾了针对端粒酶的肿瘤治疗研究的新进展。
1 人端粒酶与肿瘤的关系人端粒酶由人端粒酶逆转录酶(hTERT)、人端粒酶RNA组分(hTR)以及人端粒酶相关蛋白(hTEP1等)组成。
正常组织广泛表达hTR和hTEP1，而hTERT的表达在出生后即被抑制，在大多数端粒酶阳性的肿瘤和永生化细胞系中均表达hTERT，此外，在端粒酶阴性细胞中导入hTERT即可检测到端粒酶活性，这说明hTERT的表达与端粒酶活性是平行的，hTERT的激活对肿瘤细胞中端粒酶活性的激活是“必须的和足够的”。
端粒酶与肿瘤的研究进展
端粒酶与肿瘤的研究进展摘要: 端粒是真核细胞染色体末端的特定DNA序列及相关蛋白质组成的复合物，依赖一种特殊的逆转录酶——端粒酶合成。
近来的研究表明，肿瘤细胞中端粒有所改变，端粒酶活性也有异常。
这就提示我们针对端粒酶而开辟出一条攻克肿瘤的新途径。
近年来，关于肿瘤分子水平上的研究表明，肿瘤的发生与不同时期不同的原癌基因的激活与抑癌基因的失活有关。
这些基因的突变或缺失使细胞端粒酶活性表达，破坏正常细胞有丝分裂到一定程度便衰老，死亡的细胞周期，使其成为永生细胞。
正常体细胞端粒酶处于失活状态。
本文将对端粒酶与肿瘤关系方面的一些研究作以简要综述。
关键词: 端粒；端粒酶；肿瘤；肝癌；衰老；治疗引言：最早观察染色体末端的科学家始于19世纪末期，Rabl[1]在1885年注意到染色体上所有的末端都处于细胞核的一侧。
20世纪30年代，两个著名的遗传学家McClintock B [2]和Muller HJ [3]发现了染色体的末端可维持染色体的稳定性和完整性。
Muller将它定义为“telomere”，这是由希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）组成的。
30多年前，Hayflick[4]首次提出将体外培养的正常人成纤维细胞的“有限复制力”作为细胞衰老的表征。
在此过程中，细胞群中的大部分细胞经历了一定次数的分裂后便停止了，但它们并没有死亡，仍保持着代谢活性，只是在基因表达方式上有一定的改变。
于是Hayflick猜测细胞内有一个限制细胞分裂次数的“钟”，后来通过细胞核移植实验发现，这种“钟”在细胞核的染色体末端——端粒。
但端粒究竟是怎样的复杂结构呢？Blackburn和Gall[5] 于1978年首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构，他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C 的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成。
在1985年，CW•Greider和EH•Blackburn发现将一段单链的末端寡聚核苷酸加至四膜虫的提取物中后，端粒的长度延长了，这就说明了确实有这样的一种酶存在[6]，并将它命名为“端粒酶”（telomerase）。
端粒酶活性抑制与肿瘤研究进展
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第 １ ９卷第 １ （ ４ 期 第 ２页）
湖北 民族学 院学报 。 医学 版
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文献综述 ・
端粒 酶活性 抑制与肿瘤研究进展
龚太平 ， 车 玫， 王伟平 综述 ， 袁新初 审校
酶活性 调节 的重要 因子 ”。
性 ，但 它需 要 一定 的长 度 、浓度 ，否则 不 能与模 板
现研究 发 现端 粒酶活性 的表达 在恶性 肿 瘤组 织 Ｒ Ａ结合 ， Ｎ 易被 核酸 酶降解 ， 因而受到 限制 。 ． Ｆ ＳＮ 细胞 中普遍升 高 “， 而在正 常组 织细胞 中 ， 除生殖 细 １２ 用反义 肽核 酸封 闭 ｆ Ｒ 鉴于 Ａ Ｏ ３存 在 的
端 粒 酶是 以 自身 Ｒ Ａ为模 板 作 用来 合 成 Ｄ Ａ 可能成 为抗 肿瘤 的新药 。 Ｎ Ｎ Ｔ 序列的， 消除其 模板作 用来 抑制 其活性 ， 达到控 制其 １３ 用锤 头状核 酶切 断 ｈ Ｒ序 列
合成为 目的 。
子 结构 、酶活 性 的核酶 能 序列 特异性 地 与端 粒酶 靶
Ｎ 对底 物 进行切割 ， 其失 去生物 学功 使 １１ 用反 义核苷 酸封 闭 ｈ Ｒ Ｆｎｔ等首 先用 反 Ｒ Ａ分子 配对 ， ． Ｔ ｅｇ， ａｓａ 等 在 ９６年 首先 制备直 接作用 与 ￣ 义 ｈ Ｒ的质粒 转染人 Ｈ ｌ 细 胞发 现 ， 细胞 系 中的 能 。Ｋ ｎＺ ＇ａ …。 １ ９ Ｔ ｅ ａ 癌
端粒及端粒酶与肿瘤关系的研究进展
缩短 到一 定程 度 ， 染 色体 的稳定 下 降， 可导 致细 胞衰
老及 凋 亡［ 引。
１ ． ２ 端 粒酶
端粒 酶是 使端粒 延 伸 的反转 录 Ｄ ＮＡ
合成 酶 ， 由Ｒ ＮＡ 和 蛋 白 质组 成 的核 糖 核 酸 一蛋 白 复合 物 。其 Ｒ ＮＡ 组 分 为 模 板 ， 蛋 白组 分 具 有 催 化
染色体 稳 定 ， 防止 染 色 体 ＤＮ Ａ 降解 、 末端融合， 保
并与 其 他 亚 单 位 结 合， 会 释 放 高 活 性 的 端 粒 酶 全 酶＿ ４ ］ 。同时也 有 文 献表 明， ｈ Ｔ Ｅ Ｒ Ｔ转 录 或 翻 译 ， 关 键受 ｈ Ｔ Ｅ Ｒ Ｔ转录 影响 使端粒 延长 【 ５ Ｊ 。 ２ 端粒 、 端粒 酶与 肿瘤 的关 系
酶逆 转录 酶 ｈ Ｔ Ｅ Ｒ Ｔ） 亚单 位调控 ， ｈ Ｔ Ｅ Ｒ Ｔ表 达 较 多
其它 脊椎 动物 为 ５ ’ 一（ Ｔ Ｔ Ａ ＧＣ ｄ ３ ） ｎ 一３ ’ 。同时 人类 的端粒 也 是 由 ６个 碱 基 重 复 序 列 （ Ｔ ＴＡ Ｇ Ｏ Ｇ） 和 结
合蛋 白组 成 。端 粒 有 重 要 的 生物 学 功 能 ， 具 有 维 护
对 肿瘤 细胞 的凋亡 和基 因组 稳定 的调控 过程 。端 粒 酶 在大 多数正 常 人 体体 细 胞 中 不表 达 ， 只有 在 原 发 肿瘤 以 及 癌 细 胞 中 有 较 强 的 表 达 【 ６ Ｊ ，值 得 注 意 的 是， 肿 瘤细 胞具有 高 活性 的端粒 酶， 它 不仅 能维持 肿 瘤细胞 端粒 的长 度 ， 并 使 其 无 限制 扩 增 ， 获得永生； 因此人 们认 为端 粒 酶 是激 活 肿 瘤 细 胞发 生 、 发展 的 重要途 径 ， 也是 目前 研 究 端 粒酶 调 控 机 制 的 热 点之
端粒和端粒酶在癌症中的研究进展及意义
端粒和端粒酶在癌症中的研究进展及意义摘要：端粒是位于染色体末端的DNA串联重复序列，对基因组稳定性和完整性起保护作用。
端粒的长度与细胞周期密切相关。
其长度变化机制分为依赖端粒酶活性和端粒重组两类，氧化应激和铅（Pb）与端粒酶的功能蛋白相结合抑制其活性，致使端粒缩短，硒（Se）与二者具有拮抗作用，延缓衰老。
相关数据表明85%肿瘤细胞与端粒酶活性成正相关，以端粒酶活性作为肿瘤治疗靶标称为当代热点之一。
主要对肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤与端粒的相关性进行了综述，以期为端粒和端粒酶在癌症治疗研究提供参考依据。
关键词：端粒；端粒酶；肿瘤20世纪30年代，人们开始了解染色体上的一种特殊结构——端粒。
端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一种特殊结构，与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽状”结构，维持染色体的完整和细胞活性，其实质为一小段DNA-蛋白质复合体。
端粒与有丝分裂有着密切的联系，细胞每分裂一次，端粒就缩短30～200bp，当缩短到2～4kb，会导致细胞复制功能衰退，引起细胞衰老或死亡，被科学家称为“有丝分裂时钟”和“生命时钟”[1，2]。
端粒的延长和重组机制都是通过端粒酶来催化和介导的，端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞活性和潜在的增殖能力等方面发挥重要作用。
鉴于端粒酶在正常组织体细胞中的活性被抑制，而在肿瘤中则被重新激活，可能参与肿瘤恶性转化的机制，成为医学界研究的重点和热点之一。
2009年美国3位科学家因发现端粒和端粒酶结构及其对染色体末端的保护功能，而获诺贝尔生理学或医学奖。
1端粒和端粒酶1.1端粒的结构和功能端粒是位于染色体末端由一个富含G的DNA串联重复序列[3]和端粒结合蛋白组成，每个重复序列一般为5—7bp[4]。
不同物种其重复序列存在l～2个碱基差异，哺乳动物的端粒重复序列为5’-（TTAGGG）n-3’[5]，植物的端粒重复序列为5’一（TTTAGGG）n-3’[6]。
端粒长15～20kb，其重复序列成T环结构，像帽子一样能有效防止染色体间末端重组、融合和染色体退化[7]。
端粒＼端粒酶研究及应用进展
端粒＼端粒酶研究及应用进展端粒、端粒酶在维持生命遗传信息稳定、调控细胞生命周期中具有重要作用，端粒酶通过维持端粒的长度，使细胞永生化，为抗衰老提供了光明前景，同时也为肿瘤治疗提供了新的希望。
研究端粒、端粒酶在肿瘤监测中的作用及研发端粒酶抑制剂作为治疗肿瘤的创新药物已成为近年医学研究的热点。
本研究通过查阅相关文献，对端粒、端粒酶研究及应用进展做一综述。
标签：端粒；端粒酶；肿瘤；衰老端粒及端粒酶的研究已成为近年医学领域研究的热点。
这不仅因为它们具有维持生物遗传信息稳定、调控细胞生命周期的重要功能，还由于端粒及端粒酶的行为异常与多种人类肿瘤及遗传性疾病密切相关。
在这些疾病中端粒可表现出缺失、融合及序列缩短等异常，而这些异常又可能受端粒酶的调控。
1端粒、端粒酶的发现上世纪初，著名遗传学家McClintock B[1]与Muller HJ[2]发现：染色体的稳定性和完整性是由染色体的末端来维持的。
基于此发现，Muller HJ将其命名为“telomere”，此定义来源于希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）的组合。
20世纪60年代，Hayflick研究发现：经过体外培养的正常人成纤细胞的复制过程并非细胞的死亡过程，而只是细胞群中的大部分细胞在经历了数次分裂增殖后停滞在了某个特定状态，仅仅是基因表达方式发生了某些改变，细胞群大部分细胞仍保持其代谢活性，由此，Hayflick在世界上首次提出了细胞衰老的表征：即细胞在一定条件下的“有限复制力”。
同时Hayflick还提出了一个大胆的猜测，即细胞内存在某种控制细胞分裂次数的控制器，类似于我们使用的“时钟”。
为验证自己的猜想，Hayflick做了大量的细胞核移植实验验证了自己的猜想，并发现这种“钟”位于细胞核染色体的末端，于是将其命名为端粒[3]。
20世纪80年代，CW Greider和EH Blackburn 2位科学家在四膜虫的提取物中加入1段单链的末端寡聚核苷酸后，发现端粒的长度增加了，这表明的确存在一种可使端粒延长的酶，根据其特点命名为“端粒酶”（telomerase）[4]。
端粒、端粒酶与肿瘤的报告
展
望
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
综上所述，端粒酶与肿瘤的关系错综复杂。利用 端粒酶来诊断肿瘤，虽然有一定的可行性，但它 与病理检查这一标准相比，还存在有一定的缺陷。 关于端粒酶的作用机制以及它与肿瘤的关系还需 要进一步的实验理论与临床证明和检验。在当今 21世纪对于端粒及端粒酶的进一步研究方向已经 进行到以下几个方面: (1)端粒和端粒酶的高级结构及其结合蛋白的功 能作用; ( 2)端粒和端粒酶的分子克隆及相关的分子激 活调控机制; (3)寻找端粒酶的专一性抑制剂及其在抗肿瘤中 的应用; (4)解决维持端粒的其他途径———选择性端粒 延长途径干扰端粒酶抑制剂对肿瘤的治疗问题; (5)有人提出针对端粒的靶向治疗可能比针对端 粒酶的靶向治疗更适合。 随着这一系列的研究进展,将使肿瘤治疗变得比 治疗感冒简单的前景更加光明。
端粒酶 功能
基因组完整
细胞长期的活性
潜在的继续增殖能力
端粒、端粒酶与肿瘤的关系
evidence
端粒和端粒酶的结构及 功能维持着正常细胞的 生长和分裂,是人类生命 端粒酶活性在正常哺乳动物和 有限的依据。随着对肿 人的体细胞中检测不到,但在胚 瘤发生机制的研究,人们 胎细胞、成人男性生殖细胞和 越来越认识到凡是与细 一些更新组织的增殖细胞中则 胞生长有关的因素也必 存在较弱的活性,甚至在一些细 与人类肿瘤的发生有关。 胞分化程度较低的非恶性皮肤 目前已经发现,癌细胞往 病组织中也有表达。在绝大多 往会产生额外多的端粒 数恶性肿瘤细胞中均能检测到 酶,使癌细胞能不断地分 明显的端粒酶活性,而良性肿瘤 中则检测不到。 裂繁殖。
恶性肿瘤发生的 端粒酶理论
端粒酶的激活是 恶性肿瘤发生的 一个共同途径,而 端粒酶则是各种 恶性肿瘤细胞的 一个共同的分子 标志物。
端粒酶与肿瘤相关性研究进展
端粒酶与肿瘤相关性研究进展
石长安;张梦娜;赵晓民;范宁娟
【期刊名称】《畜牧兽医杂志》
【年(卷),期】2024(43)2
【摘要】端粒是一段存在于真核细胞染色体末端,随着细胞分裂而缩短的特殊结构。
端粒酶可延长端粒,但在正常人体细胞内活性较低或无活性。
大多数肿瘤细胞通过
激活端粒酶活性,延伸端粒达到细胞无限增殖的可能。
端粒酶的活性与肿瘤的发生
密切相关。
本文以近年来临床常见的恶性肿瘤为出发点,综述了其与端粒酶活性关
系及端粒酶抑制剂的最新研究。
【总页数】5页(P54-58)
【作者】石长安;张梦娜;赵晓民;范宁娟
【作者单位】西北农林科技大学附属中学;西北农林科技大学动物医学院;西北农林
科技大学生命科学学院
【正文语种】中文
【中图分类】S852
【相关文献】
1.端粒酶、凋亡与卵巢肿瘤的相关性研究进展
2.人端粒酶逆转录酶与肿瘤相关性的研究进展
3.端粒酶活性与恶性肿瘤相关性研究进展
4.端粒酶与消化系肿瘤相关性
研究进展5.端粒酶与消化系肿瘤相关性研究进展
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[20] Demehri S ,C orbin A ,Loriaux M ,et al .Establishment of a murine m od 2el of aggressive system ic mastocytosis Πmast cell leukem ia [J ].Exp He 2matol ,2006,34(3):2842288.[21] 韩景田,陈小义,侯志成,等.蟾蜍灵对白血病小鼠脾脏的保护作用[J ].武警医学院学报,2003,12(5):3502351.[22] 谢兆霞,秦群,曹志宏,等.中药“拮新康”对小鼠移植性白血病模型的作用研究[J ].中国现代医学杂志,2004,14(11):92294.收稿日期:2007201217 修回日期:2007207216肿瘤医学端粒酶与肿瘤治疗研究进展杨春华,毛立军(综述),郑骏年,刘彦群(审校)(徐州医学院附属医院皮肤科,江苏徐州221000)中图分类号:R730.12 文献标识码:A 文章编号:100622084(2007)1621225204 基金项目:国家自然科学基金项目(30570385);卫生部科研基金项目(WK J2005222026) 摘要:由于端粒酶特异地表达于大部分肿瘤细胞,并且为大多数肿瘤细胞持续分裂所必需,因此抑制端粒酶活性就成了一种治疗肿瘤的特异靶点。
随着对端粒酶研究的深入,应用靶向端粒酶的方法治疗肿瘤成为热点,并取得了较多的新进展,本文针对端粒酶在肿瘤中的表达调控和靶向端粒酶的肿瘤寡核苷酸治疗、基因治疗、免疫治疗、联合治疗以及干细胞治疗的研究进展进行综述。
关键词:肿瘤;端粒酶;端粒;治疗Advancement of T elomerase and C ancer therapy Y ANG Chun 2hua ,MAO Li 2jun ,ZHENG Jun 2nian ,LIU Yan 2qun .(Department o f dermatology ,Affiliated Hospital o f Xuzhou Medical College ,Xuzhou 221000,China )Abstract :T elomerase can express specificly in m ost of tum or cells ,which is als o needed by tu 2m or cells for their continuous cleavage.S o inhibiting the activity of telomerase is becom ing a specifictarget in tum or therapy.W ith further study of telomerase ,telomerase 2targeted gene therapy for tum or isbecom ing a hot spot and achieve m ore progresses.This article reviews progresses about expression regu 2lation of telomerase in tum or ,telomerase 2targeted tum or therapy by tum or olig onucleotide ,gene thera 2py ,immune therapy ,combined therapy and stem cell therapy.K ey w ords :Cancer ;T elomerase ;T elomere ;Therapy 端粒酶为目前已知的最为广谱的肿瘤标志物之一,端粒酶的激活、端粒长度的调节与肿瘤的发生密切相关,在肿瘤的诊断与治疗中有高度的灵敏度和特异度,因此端粒酶成为肿瘤诊断和抗肿瘤药物的靶点。
以端粒酶为靶点的抗肿瘤研究近几年取得了积极进展,现仅就端粒酶靶向治疗肿瘤的研究进展综述如下。
1 端粒酶在肿瘤中的表达调控人端粒酶是一种核酸蛋白质复合物,由互补于端粒DNA的RNA 亚基(human telomerase RNA ,hTR )和具有逆转录酶活性的端粒酶催化亚基(human telomerase reverse transcriptase ,hTERT )及端粒酶相关蛋白(telomere ass ociated protein ,TEP ):如hTEP1、hsp90、hEst1A 和hEst1B 蛋白等部分组成,其中hTERT和hTR 组成端粒酶最小核心结构,体外的功能研究揭示hTERT 和hTR 对维持端粒酶活性是至关重要的,进一步的机制研究发现,端粒酶活性主要在转录水平进行调节,因此hTERT 启动子是端粒酶活性调节的一个决定因素,但在很少的细胞系中端粒酶活性也存在转录后和翻译后水平上的修饰调节现象[1]。
在大多数的恶性肿瘤中检测到hTERT 启动子的活化并与端粒酶活性有高度的相关性[2]。
对hTR 亚基表达分析的研究表明,在大多数的正常细胞中hTR 亚基仅低水平表达,但在肿瘤细胞中表达水平明显提高,对hTERT 和hTR 启动子的研究发现两者均可以造成肿瘤特异的转基因表达。
然而,大多数的基因治疗中采用的仍是hTERT 启动子,并认为在转录ATG 上游的300bp 片段为hTERT 启动子的核心启动子序列。
通过对hTERT 启动子活性调节机制的研究发现了很多结合因子,这些结合因子与hTERT 启动子连接并活化hTERT 启动子,进而影响端粒酶活性。
在hTERT 启动子的内部含有2个E 盒,为Myc ΠMax ΠMad 家族成员的公认靶点,c 2Myc 可以使hTERT上调而Mad 却使其下调。
在核心启动子区域有3个退化的和2个规范的结合位点可以和SP1结合并协同c 2Myc 促进hTERT 上调,雌激素通过活化2个雌激素反应元件位点从而上调hTERT ,孕酮和男性激素也可以使hTERT 表达上调,但是是否通过直接与启动子序列结合还是通过间接的调节机制还不清楚。
另外,病毒蛋白也被证实可以使hTERT 的表达上调。
另一方面,有些细胞的转录因子可以抑制hTERT 启动子活性,Mad1是第一个被阐述的抑制性细胞因子,它是通过与Myc 竞争结合Max 发挥作用的,Mad1ΠMax 二聚物可以结合到核心启动子区域的E 盒,从而抑制端粒酶的活性。
与Mad1有相似作用的还有肾胚胎瘤抑制基因和野生型p53、转化生长因子beta 等。
2 端粒酶靶向的肿瘤治疗2.1 寡核苷酸治疗 肿瘤是一种多基因相关疾病,寡核苷酸可以特异性地与靶基因结合,封闭靶基因的表达,在肿瘤的基因治疗中独树一帜。
运用寡核苷酸技术抑制端粒酶活性来治疗肿瘤的研究进展迅速。
研究发现针对hTR11个碱基区域的治疗可以直接抑制端粒酶的活性,因此是寡核苷酸治疗的理想靶点。
不论端粒酶全酶的结构如何,HTR 的模板区域一定会连接到端粒的重复结构,因此就会出现靶寡核苷酸的暴露,这为寡核苷酸介导的治疗提供了理论基础。
如何将寡核苷酸导入细胞并在不被核酶降解的情况下和端粒酶有效结合是这类治疗需要克服的困难。
最近对包含新连接成分的寡核苷酸经修饰后形成的低聚物进行了大量的研究,结果发现这些修饰的寡核苷酸连接到hTR的特异性、效率和药物学特点都明显提高[3]。
G RN163L是其中的一个典型代表并在慢性淋巴细胞白血病的患者进行了IΠII期的临床实验。
G RN163L序列在人转录过程中的作用非常独特,表现出很好的稳定性以及高度的特异性及对端粒酶良好的亲和力,同时研究发现经脂质修饰的G RN163L生物活性可以得到进一步的提高,G RN163L 连接到hTR形成的双链不会被RNA酶H水解,这与作用于mRNA的反义治疗方法相比明显不同且G RN163L抑制酶的功能更强。
除了具有抑制端粒酶的作用之外,G RN163L及类似物还通过脱靶效应对肿瘤细胞发挥作用,可能就是由于这个原因G RN163L在人肺癌模型的临床实验中表现出良好的治疗效果,在药理剂量下很快使肿瘤变小并有效抑制肺癌细胞的转移[325]。
在鼠身上的肿瘤模型进行研究发现,经静脉间断用药可以使药物浓度保持在安全的水平同时获得良好治疗效果。
2.2 基因治疗 随着对肿瘤病因及分子机制等领域研究的深入,肿瘤基因治疗获得突飞猛进的发展,并逐渐走向成熟。
肿瘤的基因治疗依赖有效的载体系统和高度特异的分子靶点。
载体系统分为病毒载体系统和非病毒载体系统。
对于腺病毒载体,由于它具有诸多优点,成为基因治疗的常用载体。
第1代腺病毒载体为了保证其安全性删除了E1区和E3区,丧失了复制能力。
通过hTERT和HTR启动子,利用第1代腺病毒载体,使治疗基因达到靶向传递的研究有很多,例如Jacob 等[6]构建了hTERT启动子调控肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tum or necrosis factor2related apoptosis2inducing ligand, TRAI L)基因的腺病毒载体,结果均引起肿瘤细胞的大量凋亡,获得了一定的治疗效果同时对正常组织的影响很小。
然而,由于第1代腺病毒载体没有复制能力,因此治疗效果仅局限在最初被感染的肿瘤细胞,长期的治疗效果是很有限的。
为了增加在未感染的肿瘤细胞中的治疗效果,构建了hTERT和HTR启动子驱动、可以表达自杀基因的第2代复制缺陷型腺病毒。
这些自杀基因包括:单纯疱疹病毒胸苷激酶基因、胞嘧啶脱氨酶基因、大肠杆菌硝基还原酶等[7]。
自杀基因对肿瘤的治疗就是把微生物酶基因转入肿瘤细胞,使肿瘤细胞具有对前体药物的代谢敏感性。
所以如果患者体内肿瘤细胞转入自杀基因后,前体药物对患者治疗所产生的毒性将被限定在转化细胞或它的微环境中,而不至于产生显著的系统毒性。
自杀基因治疗肿瘤的另外一个机制就是旁观者效应,它是指不仅转导了自杀基因的肿瘤细胞在给予前体药物后被杀死,其相邻或更远的未被转染的肿瘤细胞也可被杀死的现象。
由于人体细胞中缺乏催化前体药物的酶系统,所以前体药物只有在被感染的细胞中被激活,只对自杀基因呈阳性的细胞起着抑制甚至致死的作用,而不损害患者的正常细胞,取得了良好的治疗效果。
大部分的这些腺病毒载体是有hTERT启动子控制的,但是由HTR启动子控制的腺病毒载体也同样可以使自杀基因在肿瘤细胞内特异性表达,取得和hTERT启动子相似的效果[8]。
尽管复制缺陷型病毒获得了一定的治疗效果,但是临床前的实验结果仍然不能让人满意。
其主要的原因是尽管自杀基因治疗具有强大的旁观者效应,但是仍然无法弥补复制缺陷型病毒不能在肿瘤内复制带来的不足,于是开始寄希望于有复制能力的腺病毒。