注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点(
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点
（征求意见稿）
一、前言
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin®,赫赛汀®）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗；HER2阳性转移性胃癌。在欧盟，还获批了早期乳腺癌新辅助治疗的适应症。赫赛汀®在美国、欧盟及中国获准上市的适应症见表1。
曲妥珠单抗在欧盟的专利已于2014年7月到期，美国专利也将于2019年6月到期，其生物类似药的研发成为热点，目前印度（Hertraz, Mylan）、韩国（Herzuma, Celltrion）和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad）各有一个生物类似药上市。本文在CFDA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为曲妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。
二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略
【难题】生物类似药Ⅲ期试验花费巨大，开发路径如何选？
【难题】生物类似药Ⅲ期试验花费巨大，开发路径如何选？
部分企业为避免花费巨大的Ⅲ期临床试验，或者无法达到与原研药相似的标准转而采取新药的临床开发路径。
有数据显示，中国已成为拥有生物类似药研发状态数量最多的国家。随着生物类似药的蓬勃发展，中国市场巨大的临床需求与生物药的可及性将得到进一步满足。
近日，记者在由上海商图主办的第四届中国国际生物类似药论坛上了解到，目前国内有53个通过IND申请的生物类似药，有10个已进入Ⅲ期临床试验，如果进展顺利，中国第一个生物类似药有望于2018年获批上市。
Ⅲ期临床试验是否必要存争议
从目前CFDA颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》来看，生物类似药的临床研究采取逐步递进的路径。即如果前期PK对比研究，PD或PK/PD对比研究足够证明相似性，企业可以不用进行临床有效性对比研究直接提交生物制品许可申请（BLA），但迄今为止国内尚未出现成功的案例，企业仍然是依据现有法规要求按部就班开展临床Ⅰ期和Ⅲ期试验。
华奥泰生物制药公司总经理朱向阳指出:“生物类似药开展Ⅲ期临床试验代价很大，比如做Avastin的头对头比较，我们粗略计算仅购买原研药就要花费8000万~1亿元，这对企业而言是相当大的负担，我们需不需要这样的生物类似药？这是一个值得探讨的问题。”
记者在会上了解到，原研药难以采购、费用巨大，以及临床资源紧缺是国内生物类似药开发过程中面临的主要挑战。有专家反映，尽
管今后临床试验机构资格认定放宽，但相关培训和规范并非一蹴而就。此外，同类产品高度重复也进一步加剧了各家企业争夺医院、临床专家等优质资源的现象。
托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)
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托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则
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（征求意见稿）
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一、前言
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托珠单抗注射液（Tocilizumab）由罗氏公司研发，采用哺乳动物6
细胞（CHO）表达的抗人白介素6受体单克隆抗体制剂，商品名为：7
雅美罗®/Actemra®。通过阻断白介素6与可溶性及膜结合的白介素6 8
受体结合，抑制白介素6的信号转导，从而减少病理性炎症反应。托9
珠单抗自2009年2月起陆续在欧盟、美国、日本等多个国家和地区10
获准上市，获批的适应症包括：成人类风湿关节炎（RA），多关节型11
幼年特发性关节炎（pJIA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细12
胞动脉炎（GCA）和细胞因子释放综合征（CRS）等。目前，托珠单13
抗在我国获批的适应症包括RA和sJIA[1]。
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托珠单抗注射液原研产品序列专利已到期[2]，国内外众多制药企15
业纷纷加入其生物类似药的研发过程中。为了更好地推动生物类似药16
的开发，在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发17
与评价技术指导原则（试行）》[3]基础上，我们结合该品种的特点及18
研发企业相关问题的沟通交流情况，讨论形成了托珠单抗生物类似药19
临床试验研究设计要点，以期为业界提供参考。
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二、托珠单抗生物类似药临床研究总体要求
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原则上，药代动力学比对试验需要进行1项健康受试者单次给药22
药代动力学生物等效性研究，验证候选药与原研药PK特征的相似性。1
临床比对研究建议选择原研进口获批RA适应症人群，与原研药进行2
1项“头对头”比较的临床等效性研究以支持其按生物类似药注册上3
曲妥珠单抗生物类似药方案设计审评考虑要点
与 紫 杉 醇 联 合 用 于 联合卡培他滨或5-氟
HER2阳性转移性乳腺 尿嘧啶和顺铂适用于
癌的一线治疗；
既往未接受过针对转
作为单一药物治疗已 移 性 疾 病 治 疗 的
接受过1个或多个化疗 HER2 阳 性 的 转 移 性
方案的转移性乳腺癌。 胃腺癌或胃食管交界
（ 初 始 负 荷 剂 量 为 腺癌患者。（初始负
4mg/kg ， 随 后 2mg/kg 荷剂量为8mg/kg，随
每周给药一次）
后6mg/kg每三周给药
一次）
2
欧盟
与新辅助化疗联合用于 用 于 HER2 阳 性 早 期 乳 作为单一药物治疗已
局部晚期（包括炎性乳 腺癌的辅助治疗：接受 接受过至少2个化疗方
癌）或肿瘤直径>2 cm的 了手术、新辅助/辅助化 案的HER2阳性转移性
1、药学和药理毒理试验证明候选药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展 药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。鉴于曲妥珠单抗存在国内外批准 适应症的差异，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择：
a. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）”
为研究人群，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效 指标客观缓解率（ORR）作为替代终点。
样本量：样本量根据设定的等效性界值（80%-125%）、置信区间（90%以上） 和把握度（通常80%以上）等参数计算，同时应结合原研药既往信息考虑药代参数 变异情况综合考虑。
首个国产曲妥珠单抗获批！中国生物类似药百花齐放
⾸个国产曲妥珠单抗获批！中国⽣物类似药百花齐放
8⽉14⽇，复宏汉霖曲妥珠单抗（HLX02）正式获得国家药品监督管理局批准上市，商品名为
汉曲优®。今年7⽉27⽇，欧盟委员会（EC）已正式批准HLX02在欧盟的上市销售申请，商
品名为Zercepac®。
汉曲优®成为⾸个由中国企业开发、⽣产和上市的Herceptin®（曲妥珠单抗）⽣物类似药，也
是⾸个成功登陆欧盟的“中国籍”单抗⽣物类似药，开辟了中国医药企业参与单抗⽣物类似
药“世界杯”⽐赛的先河。继去年2⽉国内⾸个⽣物类似药利妥昔单抗注射液汉利康
®（HLX01）获批上市之后，复宏汉霖拥有了第2款进⼊商业化阶段的产品。
国内获批上市的⽣物类似药
基于适应症外推，汉曲优®同时获批原研全部3个适应症
根据我国现⾏的《⽣物类似药研发与评价技术指导原则》以及药品注册管理办法，⽣物类似
药在临床开发时可以采⽤“适应症外推”的策略来缩减研发成本和周期，但是要求外推的适应症
应当与开展⽐对试验的适应症具有相同的临床相关病理机制、作⽤机理以及靶点，并且外推
的适应症应当是原研产品已经在国内批准上市的适应症。
汉曲优®此次获批了与原研产品Herceptin在中国完全相同的3个适应症，包括HER2阳性早期
乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。
从管线产品的开发进度上看，复宏汉霖⽬前已经在⾎液肿瘤（⾮霍奇⾦淋巴瘤）和实体瘤
（乳腺癌、胃癌）都有了商业化阶段的产品，这也将为复宏汉霖的其他肿瘤产品HLX04（贝
伐珠单抗，III期完成）、HLX10（PD-1单抗，III期）、HLX07（EGFR单抗，II期）的商业化
生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)
生物类似药研发与评价技术指导原则(试
行)
生物类似药的研发与评价技术指导原则（试行）
近年来，生物药快速发展并在治疗一些疾病方面显示出明显的临床优势。随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，生物类似药的研发有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足群众用药需求。为规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展，制定本指导原则。
生物类似药的研发与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
本指导原则所述生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究。本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用
重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，应慎重考虑。
本指导原则所述参照药是指已获批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对试验研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。研发过程中各阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。临床比对试验研究用的参照药，应在我国批准注册。对比对试验研究需使用活性成分的，可以采用适宜方法分离，但需考虑并分析这些方法对活性成分的结构和功能等质量特性的影响。按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。
生物类似药研发是以比对试验研究证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。每一阶段的每一个比对试验研究，均应与参照药同时进行，并设立相似性的评价方法和标准。研发可采用逐步递进的顺序，分阶段证明候选药与参照药的相似性。根据比对试验研究结果设计后续比对试验研究的内容。对前一阶段比对试验研究结果存在不确定因素的，在后续研究阶段还必须选择敏感的技术和方法设计有针对性的
国家药监局药审中心关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》的通告
国家药监局药审中心关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.07.20
•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第15号
•【施行日期】2020.07.20
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局通告
2020年第15号
国家药监局药审中心
关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导
原则》的通告
为指导我国注射用曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布,自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年7月20日附件：注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则
生物类似药“一致性评价”来了，千亿市场竞争一触即发
生物类似药“一致性评价”来了，千亿市场竞争一触即发
今年2月18日，CDE发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》的通告，被业界普遍认为生物类似药的“一致性评价来了”，这也意味着生物类似药的带量采购即将提上日程。
生物类似药的定义是在2015年3月NMPA发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》中首次明确，并提出了生物类似药研发和评价的基本原则，也对生物类似药的药学、非临床和临床研究和评价等内容提出了具体的要求。生物类似药由于生物大分子的特殊性，不同的生产工艺生产出来的相同序列的生物大分子，也可能会在临床上表现出不同疗效和安全性。生物类似药的注册申请是按照新药申请的程序申报。
市场规模巨大，
生物类似药竞争格局逐步形成
在全球范围内来看，生物大分子药物正在逐渐取代传统小分子药物成为主流。据统计，2018年全球销量TOP10中，有9个药物是生物药，仅有1个为化学药，其中修美乐®（阿达木单抗）销售额连续七年位居全球畅销药物榜首。在2019年全球销量TOP10中，大分子
药物共6个（包含4个单抗、2个融合蛋白），销售收入占比达到了61%。
全球生物类似药市场规模正处于快速增长阶段，其增速远超原研生物药。随着越来越多生物类似药获批，该市场规模增速将呈现持续增长的趋势。报告显示，2014年全球生物类似药市场规模达到17亿美元，该市场于2018 年达到72 亿美元，并预计将于2030年达到1,644亿美元。
生物药在中国医药市场起步较晚，但发展迅速。数据显示，我国生物类似药市场规模将于2030年达到589亿元，个别单品将达百亿。而且获批上市的速度也在不断加快，预计到2022年也将超过50款，开发产品大多集中在利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗和阿达木单抗这四款全球畅销药品。
《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则(征求意见稿)》起草说明
《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征
求意见稿）》起草说明
为鼓励生物类似药研发，进一步规范和指导托珠单抗生物类似物的临床试验设计，提供可参照的公开技术要求，药品审评中心组织起草了托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）。现将有关情况说明如下：
一、背景和目的
托珠单抗注射液（Tocilizumab）由罗氏公司研发，采用哺乳动物细胞（CHO）表达的抗人白介素6受体单克隆抗体制剂，通过阻断白介素6与可溶性及膜结合的白介素6受体结合，抑制白介素6的信号转导，从而减少病理性炎症反应。目前，托珠单抗原研品已在国内获批上市。目前国内外尚无托珠单抗生物类似物获批上市，国外也无可参考的单品种指导原则。国内多家制药企业均在开展托珠单抗生物类似药的研发，因此现阶段需明确和统一国内托珠单抗生物类似药临床试验要求。药品审评中心组织起草了《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》。
二、起草过程
本指导原则由化药临床一部牵头，统计与临床药理学部参与撰写。本项工作自2020年2月启动，2020年4月形成初稿，
并根据药审中心内部相关专业的反馈意见进行了修订，形成本次征求意见稿。
三、主要内容与说明
本指导原则对托珠单抗注射液生物类似药的临床试验设计、终点选择和等效性界值提出建议。主要有以下部分：在“概述”部分，介绍了原研品的上市情况及本指导原则的适用范围及撰写目的。
在“托珠单抗生物类似药临床研究总体要求”部分，介绍了目前对于该品种生物类似药临床研发的基本考虑。
在“临床研究设计考虑要点”部分，详细介绍了健康受试者药代动力学比对研究、患者临床有效性比对研究的研究设计和终点选择以及免疫学性和患者药代动力学研究需要关注问题等。
曲妥珠单抗 (Herceptin)使用说明书
曲妥珠单抗 (Herceptin)使用说明书曲妥珠单抗 (Herceptin) 使用说明书
I. 药品信息
曲妥珠单抗，商品名称为Herceptin，是一种单克隆抗体药物，用于
治疗HER2阳性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。
II. 药物治疗适应症
曲妥珠单抗适用于以下症状的患者：
1. HER2阳性乳腺癌：用于早期HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，
以及未接受曲妥珠单抗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的一线
治疗和二线治疗。
2. HER2阳性转移性胃癌：与化疗药物联合使用可以作为一线治疗。
III. 药物使用方法
1. 注射剂制剂：曲妥珠单抗为无色或淡黄色透明溶液，适用于静脉
注射。按患者体重和疾病状态确定治疗剂量和疗程。
2. 首次治疗：推荐首次治疗方案为：初始剂量为8mg/kg，随后每周维持剂量为6mg/kg，连续治疗至少为18个疗程。
3. 维持治疗：治疗后期，维持剂量为6mg/kg，每三周一次，直至疾病进展或不可耐受。
4. 药物注射后，应监测患者的生命体征和药物不良反应。
IV. 注意事项和禁忌症
1. 使用曲妥珠单抗前，应评估患者的心脏功能，并进行相关监测。
2. 孕妇和哺乳期妇女应避免使用曲妥珠单抗。
3. 对曲妥珠单抗或其他成分过敏的患者禁止使用。
4. 使用曲妥珠单抗可能引发心脏毒性反应，如心衰、心律不齐等，
需密切监测患者的心脏功能。
V. 不良反应
1. 常见不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、疼痛、乏力、头痛、发
热等。
2. 严重不良反应：包括肺炎、肺水肿、心衰、过敏反应等。
VI. 药物相互作用
1. 药物相互作用可能影响曲妥珠单抗的疗效或增加不良反应的风险。
《生物类似药指导原则》下的候选药物开发策略
《生物类似药指导原则》下的候选药物开发策略
文：刘伯宁
图：Shutterstock
导读：生物类似药的春天来到，候选药物应如何开发？你想了解的都在这里。
本月 3 日，CFDA 发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），该文首次对明确了我国药品监管部门对生物类似药（biosimilar）定义，注册分类，以及其药学、非临床，临床研究与评价中应遵循的基本原则。
《指导原则》体现了目前国家层面对于生物类似药的基本认识与监管思路，初步勾勒出我国生物类似药物开发的基本路径。
本月7 日，在生物类似药审批政策较为保守的美国，山德士（Sandoz）公司的生物类似药Zarxio（Figrastim-sndz）获批上市，该药按照简化后的生物类似药程序进行审批，并且外推至了原研药物「非格司亭」（Filgrastim）全部五个适应症。
该药被业内称为具有「里程碑意义」，是因为在医药市场份额最大、药物监管政策最严的美国，生物类似药的审批终于实现了零的突破。而在此前，在生物类似药监管政策相对完善的欧盟，已经有包括单抗药物在内的十余种生物类似药获批。
可以说，一方面，随着生物技术药物「专利悬崖」的临近，制药界正在迎来生物类似药发展的「黄金时代」；另一方面，国内外的药物监管部门都已经开放或正在设计，基于生物类似药的审批通道。
那么，面对CFDA 最新颁布的《指导原则》，作为生物类似药物研发的主体，我国制药厂商该如何进行生物类似药的开发呢？
价格与质量：
生物类似药发展的推手与障碍
重组蛋白药物是利用重组DNA 技术由活的宿主所表达的药用蛋白。与传统小分子化药相比，具有作用机制明确，疗效显著，副作用小等优点，进入临床后已经为广大病患带来切实的福祉。
多个生物类似药临床试验指导原则征求意见
多个生物类似药临床试验指导原则征求意见
日前，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）发布通知，就《帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》公开征求意见，以进一步规范和指导该品种生物类似物的临床试验设计和终点选择，提供可参考的技术规范，提高企业研发效率。这是今年4月以来药审中心发布的第五个生物类似药临床试验指导原则征求意见稿。
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。近年来，随着重磅生物药专利相继到期，生物类似药成为医药企业竞相追逐的热点领域。全球生物类似药市场规模处于快速增长阶段，增速远超原研生物药。2019年2月，上海复宏汉霖生物制药有限公司申报的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）获批上市，是国内获批的首个生物类似药。通知显示，帕妥珠单抗注射液由Genentech公司原研，2018年在中国上市，商品名为帕捷特。目前，国内外尚无帕妥珠单抗生物类似物获批，国外也无可参考的单品种指导原则。多家国内制药企业均在开展帕妥珠单抗生物类似药的研发，因此现阶段需明确和统一中国帕妥珠单抗生物类似药临床试验要求。为此，药审中心在《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》基础上，结合帕妥珠单抗的特点，组织起草了《帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》，意见稿对帕妥珠单抗注射液生物类似药的临床试验设计、终点选择和等效性界值提出建议，并详细介绍了该品种的原研药品上市情况、临床研究策略和临床试验设计要点，以期为国内帕妥珠单抗生物类似药的临床研发提供参考。
乳腺癌用药临床应用指导原则(2019年版)
乳腺癌用药临床应用指导原则
一、曲妥珠单抗 trastuzumab
制剂与规格：注射剂：440mg（20ml）/瓶
适应证：
1.复发转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌，单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
2.乳腺癌辅助治疗：本品适用于肿瘤直径＞0.5cm的HER2阳性可手术乳腺癌的辅助治疗；对肿瘤直径＜0.5cm浸润性乳腺癌，需要结合其他因素考虑是否使用。曲妥珠单抗一般不与蒽环类药物联合使用，但可序贯使用；可与紫杉类及其他（环磷酰胺、卡铂等）化疗药物合用，还可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用。
3.乳腺癌新辅助治疗：与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）的HER2阳性乳腺癌。术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年。
合理用药要点：
1.在接受曲妥珠单抗治疗前，应在有资质的病理实验室进行HER2检测，HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗，
HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。
2.与蒽环类药物同期应用须慎重，可能增加心肌损伤，严重者会发生心力衰竭，应序贯使用或分别使用。
3.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后，再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高。出现下列情况时：（1）LVEF较治疗前绝对值下降大于等于15%。（2）LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降大于等于10%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，如4～8周内若LVEF回升至正常或LVEF较治疗前绝对值小于等于10%，可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降（大于8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停用曲妥珠单抗。
生物类似药物曲妥珠单抗临床研究的启示和思考
中国肿瘤生物治疗杂志 http ：//
Chin J Cancer Biother ，Aug.2014，Vol.21，No.4
doi ：10.3872/j.issn.1007⁃385X.2014.04.001
·专家论坛·
生物类似药物曲妥珠单抗临床研究的启示和思考
郭玮，陈玉琴，王军志（中国食品药品检定研究院，北京100050）
［基金项目］ 国家“重大新药创制”科技重大专项（No.2012ZX09304010，No.2014ZX0930*******）。Project supported by the National Science and Technology Major Projects for “Major New Drug Innovation and Development ”（No.2012ZX09304010，No.2014ZX0930*******）
［作者简介］ 郭玮（1955-），女，辽宁省锦州市人，副研究员，主要从事单克隆抗体等生物制品的研发和质量评价研究，E⁃mail ：guowei@ ［通信作者］ 王军志（Wang Junzhi ，corresponding author ），E⁃mail ：wangjz@ ［优先出版］ http ：// /kcms /doi /10.3872/j.issn.1007⁃385X.2014.04.001.html
王军志，男，甘肃兰州人，1977年考入兰州医学院，先后获学士和硕士学位，
1993获得日本国立三重大学博士学位，1995年回国后在中国药品生物制品检定所（现中国食品药品检定研究院）工作至今，现任中检院副院长、生物制品检定首席专家、研究员。主要学术任职包括WHO 生物制品标准化和评价合作中心（中国）主任、WHO 生物制品标准化专家委员会委员、美国药典委员会生物制品分析专业委员会委员、国家药典委员会生物技术专业委员会主任委员、中国药学会生物药品与质量研究专业委员会主任委员、第四军医大学和军事医学科学院客座研究员/博士生导师。主要从事生物药品质量控制和安全评价关键技术研究，先后主持“863”、“重大新药创制”等16项国家级课题，整体提高了我国生物药品质量控制及安全保障能力。以第一或通讯作者发表论文142篇，其中包
国家卫健委 药物指导原则
国家卫健委药物指导原则
国家卫健委的药物指导原则如下：
1. 病理组织学确诊后方可使用：只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征，经多学科会诊不适宜手术或活检的病例除外。但对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如妊娠滋养细胞肿瘤等，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。
2. 部分需靶点检测后方可使用：现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即分子靶向药物。具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前，根据是否需要做分子靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为需要检测和无需检测分子靶点两大类。
3. 严格遵循适应证用药。
4. 体现患者治疗价值。
5. 特殊情况下的药物合理使用。
6. 重视药物相关性不良反应。
以上就是国家卫健委的药物指导原则，仅供参考。
生物类似药如何抗击乳腺癌？
生物类似药如何抗击乳腺癌？
今天，乳腺癌是中国乃至全球女性中发病率最高的癌症，但患者的长期生存已经大幅改善。
以HER2 阳性乳腺癌为例，随着曲妥珠单克隆抗体这类药物的问世，患者的生存期得以不断延长。
不过，原研的曲妥珠单抗属于生物药，研发耗资巨大，且受专利保护，市场上没有竞争品种。
但幸运的是，目前全球使用最广泛的这些生物药，专利保护都在陆续过期，为这些生物药的类似药研发上市提供了机遇，其中就包括曲妥珠单抗。
那生物类似药到底是什么呢？
根据欧盟、美国、中国药品监管机构的规定，生物类似药指的是和已获准注册的参照药在质量、安全性、有效性方面具有相似性的治疗用生物制品。
2019 年初，首个国产利妥昔单抗生物类似药获批上市，主要用于治疗淋巴瘤。
而对于HER2 阳性乳腺癌，我们在国家药品监督管理局药品审评中心网站发现，中国药企自主研发的曲妥珠单抗生物类似药也进入了审评阶段。
然而，生物类似药的研发其实并不容易。
这是今天常见的镇痛消炎药阿司匹林的分子结构，只有 21 个原子，仿制厂家很容易合成出完全一致的化学结构，即化学仿制药。
而曲妥珠单抗属于蛋白质，它的骨架由 20 种不同的氨基酸按一定顺序连接而成，称为氨基酸序列，有两万多个原子。
这种量级的分子结构必须通过基因工程由活细胞生产，只能做到所有结构高度相似，所以才叫做生物类似药。
如果把阿司匹林放大到自行车那么大，曲妥珠单抗就相当于一架飞机。
如此复杂的物质是怎么生产出来的呢？
首先是合成基因。
生物的细胞能通过基因合成氨基酸，在 DNA 一个单链上，四种碱基每3 个一组，按不同排序可以分别合成对应的氨基酸，称为遗传密码。
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目录
一、概述 (1)
二、曲妥珠单抗生物类似药临床试验路径 (2)
三、曲妥珠单抗生物类似药临床试验设计要点 (3)
（一）药代动力学比对研究 (4)
（二）临床有效性比对研究 (5)
（三）安全性和免疫原性研究 (10)
四、小结 (11)
五、参考文献 (12)
一、概述
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由Roche Pharma (Schweiz) Ltd.研发的一种重组DNA人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
原研注射用曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：（1）转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。（2）早期乳腺癌：本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌：接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm的乳腺癌。（3）转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管