儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科用药临床药理学研究技术指导原则
附件国家药品监督管理局药品审评中心2020年12月一、概述 (2)二、研究内容及特点 (3)三、主要应用 (5)（一）数据外推 (5)（二）无法外推 (6)四、研究方案设计要点 (7)（一）剂量确定 (7)（二）受试者样本量 (8)（三）生物样本采集 (8)（四）协变量 (9)五、其他考虑 (10)六、参考文献 (10)一、概述儿科人群临床药理学（pediatric clinical pharmacology）是临床药理学的一个重要分支。
其研究对象为未成年人，一个生长发育处于动态变化的群体，解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，不同年龄阶段（新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期）有不同的解剖学和生理学特点。
儿科人群的临床药理学研究，通常需收集不同年龄段的药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及其影响因素数据，支持最优剂量的探索与确定，支持儿科人群临床治疗方案的制定，以及安全性、有效性评估。
由于儿科人群临床研究的特殊性，如伦理学考虑、实际操作困难等，较难按照成人药物研发的一般步骤开展临床试验。
定量药理学的方法能够通过整合利用已有临床研究信息（如儿科人群生理特征、成人临床研究数据等），为儿科人群用药提供依据，同时又可避免不必要的临床研究。
本指导原则适用于化学药品、生物药物的研发。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
应用本指导原则时，可同时参考人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和其他已发布的相关技术指导原则，如《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》和《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》等。
二、研究内容及特点儿科人群临床药理学研究内容与一般临床药理学的研究内容相同，然而儿科人群的临床药理学研究具有其特点。
《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(征求意见稿)》
真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局2020年5月目录一、概述 (3)二、基本考虑 (5)1、真实世界研究的应用范围 (5)（1）提供安全性证据 (5)（2）支持用药方案优化 (5)（3）长期临床获益的评价 (6)（4）提供剂量依据或验证剂量合理性 (6)（5）其他 (7)2、真实世界证据的应用时机 (7)3、真实世界研究与传统临床试验的关系 (8)4、真实世界证据支持儿童药物研发的案例 (8)（1）真实世界证据支持上市后安全性证据收集 (8)（2）真实世界证据支持外推剂量合理性 (9)三、需要注意的问题 (10)参考文献 (11)真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则1一、概述2通常，药物研发需要在目标治疗人群中开展适当的研究，评价其3安全有效性。
儿童药物研发遵循同样的原则，也需要通过适当的研究4数据支持该药物在目标年龄阶段的儿童患者中合理用药信息。
然而，5与成人研究相比，设计和执行以儿童为受试者的临床研究面临更多困6难与挑战，使得试验难以开展或进展缓慢，因此，按照传统临床试验7的设计和研究方法，严重影响了儿童药物的临床可及性以及获得足以8评估儿童剂量合理性的数据。
这也正是目前全球所共同面临的儿童药9品短缺与超说明书用药的重要原因之一。
10为寻求更佳的儿童药物研发策略和研究方法，各国药品监管机11构、制药工业界和学术界正在进行深入的交流与探索，其出发点非常12明确，即利用更多的新方法和新技术获得儿童合理用药的证据，节约13儿童临床研究资源且降低试验风险。
应用真实世界研究的方法获得可14靠数据，并形成用于支持监管决策的证据是诸多新方法和新技术中的15一种，为儿童新药研发、扩展儿童适应症、完善儿童用药剂量等提供16支持。
17人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for 18Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for 19Human Use, ICH）于2017年8月18日发布了ICH E11 补充文件：20用于儿科人群的医学产品的临床研究（Clinical Investigation of 21Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1））。
《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》起草说明
《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为进一步鼓励研制儿科用药，减少不必要的儿科研究，最大程度利用已有数据，通过数据外推完善和丰富说明书中儿科人群用药信息，指导临床用药，受国家食品药品监督管理总局委托，药品审评中心组织起草了《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》。
现将有关情况说明如下：一、背景和目的目前，全球儿科药物超说明书使用的现象十分普遍，在我国也不例外。
其主要原因包括患儿数量少于成人、在患儿开展临床试验存在特有的伦理挑战、研究中需要为患儿提供特殊保护等等，这些原因使得开展儿科临床试验的难度远远大于成人研究，因此，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。
另一方面，从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于使儿科人群的痛苦最小化。
因此，尽可能减少儿科临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科用药信息，指导临床用药，成为了保证儿科患者用药安全的重要和必要的途径。
为此，药品审评中心制定了本指导原则。
二、起草过程药审中心于2016年初制订了本指导原则的撰写计划并开始进行国内外相关资料的收集工作。
于2016年9月组织国内儿科临床专家召开了儿童用药临床试验指导原则座谈会并就本指导原则的撰写工作进行了研讨。
于2016年10月完成了本指导原则初稿，后经过多次修改讨论会，现形成本指导原则的征求意见稿。
三、主要内容与说明本指导原则是在我国药物临床试验及其管理要求的基础上，参考国际有关规范制定的。
本指导原则介绍了数据外推的概念和框架，重点阐述了数据外推的基本原则和要求。
主要内容分为5个部分。
第一部分“概述”，介绍了本指导原则的制订背景及使用方法。
第二部分“概念”，介绍了数据外推的定义及儿科药物临床试验所使用的数据外推的主要原理。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科人群药物临床试验是指对儿童进行临床试验，以评估药物在儿童中的安全性、疗效和剂量适应性等，为儿科药物发展提供科学依据。
然而，儿科人群的特殊性和伦理道德原则的限制，使得儿科人群药物临床试验具有一定的技术难点和指导原则。
下面就儿科人群药物临床试验技术指导原则进行详细探讨。
首先，儿科人群药物临床试验应遵循儿童保护伦理原则。
这一原则主要包括对儿童受试者的保护，确保试验的安全和可行性。
在儿科人群试验进行之前，应充分了解儿童生理特点、发育阶段和疾病特点等，制定适合儿童的试验设计和操作流程。
此外，还需要获取家长或监护人的知情同意，并确保试验过程中的风险和利益得到平衡。
其次，儿科人群药物临床试验应准确定义适龄和适体的标准。
儿童的生长发育和器官功能都处于不同阶段，因此需要根据儿童的年龄、身高、体重、生理特征等指标，筛选适龄和适体的受试者。
根据试验药物的特点和目标，制定相应的纳入和排除标准，以保证试验结果的可靠性和有效性。
第三，儿科人群药物临床试验应合理确定试验方案和剂量选择。
充分考虑儿童的生理特点和毒性反应的风险，制定适合儿童的试验方案和剂量选择。
同时，还需要根据儿童的体重、体表面积、肝肾功能等特征，进行剂量修正和调整，以确保试验过程的安全性和有效性。
第四，儿科人群药物临床试验应合理选择终点评估指标。
由于儿童的机体反应和表达不同于成人，因此评估指标的选择需要以儿童的生理特点为依据。
除了常规的安全性和疗效指标外，还应考虑到儿童的生活质量和心理行为等方面的评估指标，以全面评价药物在儿童中的影响。
最后，儿科人群药物临床试验应进行长期随访和安全性监测。
由于儿童的发育和成长具有连续性和长期性，试验结果和药物安全性评价需要进行长期的随访和监测。
及时收集和分析儿童试验者的临床数据和生长发育数据，评估药物的持续安全性和效果，为儿科药物进一步发展提供参考。
综上所述，儿科人群药物临床试验技术指导原则主要包括儿童保护伦理原则、准确定义适龄和适体标准、合理确定试验方案和剂量选择、合理选择终点评估指标以及进行长期随访和安全性监测。
儿科人群药代动力学研究技术指导原则
附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。
药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。
人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。
本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。
儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。
因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。
其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。
本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。
本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。
二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。
通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。
因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。
成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则(2017年第79号)
附件成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则1 概述目前，全球儿科人群药物超说明书使用现象普遍，我国也不例外。
其主要原因包括在儿科患者（以下简称患儿）开展临床试验存在的特有伦理挑战(如安慰剂的使用)、实际操作困难（如疗效评估、研究中需要为患儿提供特殊保护）、生长/发育显著差异等，使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。
基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。
从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于儿科人群的痛苦最小化。
因此，最大程度利用已有数据，尽可能减少儿科人群药物临床试验受试者数量，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，是提高保证患儿用药安全有效的最有效途径之一。
通常情况下，数据外推主要针对有效性数据，以获得明确的剂量。
但在一些情况下，应充分考虑药物对不同年龄阶段儿科人群的安全性，特别是与生长发育相关的远期安全性。
本指导原则仅适用于已有中国成人数据的产品外推至中国儿科人群，无中国成人数据产品的外推不在本指导原则中体现。
考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法有—1 —其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般要求。
鼓励研发企业在儿科人群用药开发的早期阶段就数据外推与监管部门进行沟通。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善。
应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则，如《儿科人群药物临床试验技术指导原则》《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》等。
2 概念外推的方法已广泛应用于药物开发领域，如体外实验或动物试验数据外推至人体试验，以确定人体首次剂量及预测有效剂量；健康志愿者药代动力学数据外推至患者人群；相同机制药物或类似机制药物之间药效学数据外推等。
儿科人群药物临床试验技术指导原则(征求意见稿)解读(一)
2496中国临床药理学杂志第31卷第24期2015年12月（总第206期）儿科人群药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）解读（一）Interpretation of guidance for clinical investigation of medicinal products in the pediatric population收稿日期：2015－10－15修回日期：2015－10－29作者简介：张弨（1977－），女，副主任药师，副教授，主要从事临床药理学和临床药学研究/工作通信作者：单爱莲，编审Tel ：（010）82802540E －mail ：alssal1296@张弨1，王晓玲2，母双3，翟所迪1，李在玲4，单爱莲5（1．北京大学第三医院药剂科，北京100191；2．北京儿童医院临床药理机构，北京100231；3．北京大学人民医院医学伦理委员会，北京100044；4．北京大学第三医院儿科，北京100191；5．北京大学第一医院临床药理研究所，北京100191）ZHANG Chao 1，WANG Xiao －ling 2，MU Shuang 3，ZHAI Suo －di 1，LI Zai －ling 4，SHAN Ai －lian5（1．Department of Pharmacy ，Peking UniversityThirdHospital ，Beijing100191，China ；2．Clinical Trail Cen-ter ，Beijing Pediatric Hosptial ，Beijing 100023，China ；3Medical Ehic Com-mittee ，Peking University People ’s Hos-pital ，Beijing 100044；4．Pediatric De-partment ，Peking University Third Hos-pital ，Beijing 100191，China ；5．In-stitute ofClinicalPharmacology ，PekingUniversityFirstHospital ，Beijing 100191，China ）摘要：儿科人群的生理功能和脏器结构与成年人不同，因此儿童不能简单地看做成年人的缩小。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科人群的药物临床试验需要遵循一系列的技术指导原则，以确保试验的科学性、安全性和伦理性。
以下是一些重要的原则：1.儿童试验具有困难性，需特别关注安全性：在药物试验中，儿童往往比成人更容易受到药物的影响，具有更高的药物代谢速率和更弱的药物解毒能力。
因此，在设计儿童试验时，必须特别注重药物的安全性，确保所使用的剂量对儿童来说是合适的，并仔细监测不良反应。
2.根据儿童发育阶段设计试验方案：儿童的生长和发育是一个渐进的过程，不同年龄段的孩子在生理和心理方面都存在着差异。
因此，在设计试验方案时，需要根据不同年龄段的儿童进行分组，并根据他们的发育特点进行相应的调整。
3.充分保护儿童的权益：儿童是一个特殊的人群，需要特别的保护和照顾。
在药物试验中，必须严格遵循伦理原则，确保试验的目的和利益是符合儿童权益保护的原则的，并经过相关的伦理审查机构的批准。
4.审慎选择试验目标和终点：儿科临床试验的目标和终点应该是与儿童相关的临床指标，如疾病的症状缓解、生长发育等。
此外，还需要评估药物的安全性和耐受性，以适应不同年龄段的儿童。
5.遵循儿童试验的道德和科学原则：在儿科临床试验中，应遵循诸如随机化、双盲、安慰剂对照等科学原则，以确保试验结果的可靠性和有效性。
同时，还需要遵循相关的伦理原则，尊重儿童和家长的主观意愿，并为他们提供充分的知情同意。
6.多学科合作：儿科临床试验需要多学科的合作，包括儿科医生、药剂师、药理学家、统计学家等，以确保试验设计和实施的科学性和可行性。
7.积极开展儿童药物研究：儿童是一个独特而重要的人群，但由于种种原因，他们经常被忽视在药物研究中的地位。
为了满足他们在治疗上的需求，需要积极开展针对儿童的药物研究，改善儿童的用药安全和有效性。
总之，儿科人群药物临床试验需要严格遵守上述的技术指导原则，以确保试验的科学性、安全性和伦理性。
只有这样，我们才能为儿童提供更好的药物治疗。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科药物临床试验是针对儿童特殊生理和病理状态的要求进行研究的过程。
儿童在动态生长发育的过程中，其代谢、药物代谢和排泄系统功能均不同于成人。
因此，儿童药物临床试验必须依据儿童所需的特殊临床数据和信息进行实施，以确保儿童用药的安全性和有效性。
1.研究设计不同于成人。
儿科药物临床试验的研究设计要考虑到儿童的可接受性和个体差异。
对于不同年龄段儿童的研究，应把握儿童生理发育特点，采用合适的药物剂量、给药途径和给药时间等，不得将成人剂量直接套用到儿童身上。
此外，必须更加严格的界定入选与排除标准以及评价指标，可以采用临床研究网络平台提高研究效率。
2.确保试验质量。
儿科药物临床试验在研究过程中应确保试验质量稳定，减少误差。
需根据儿童生长发育特点的不同，确保服药次数和剂量都是符合儿童特征的。
在严格执行试验随访和监测的过程中，尽可能避免试验过程中出现因给药不当或测量误差导致的患者不良反应或其他失败的情况等。
3.监测安全性。
儿童用药安全问题在试验设计的初期便要被认真考虑。
此外，应制定严格的药物辅助治疗的标准与方式，避免药物副作用的发生。
另一方面，在进行药物试验的不同阶段，应及时地记录患者的安全信息，确保试验的安全性。
4.完善实施过程监管。
儿科药物临床试验期间需要建立健全的监管体系，确保试验过程和结果的准确性。
相应的监管部门需对试验组织体进行实名审核，确认其合法性与安全性。
对于试验药物的申请、贮存、运输和处置等涉及到药物的环节，须建立相应的制度与规范。
最后，对试验中出现的突发事件或不良反应也需要记录与报告。
总之，儿童用药的特殊性决定了儿童药物临床试验过程中需要如上指导原则的采用，以保证试验具备良好的科学性、安全性、质量控制、道德性和应用价值。
实现儿童药物的安全有效应用是当前医学所关注的重大问题，相信在相关部门和人员共同努力下，儿童药物临床试验能够更好地实现良性发展。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则1、概述儿童不就是成人的缩影。
儿科人群的脏器结构与生理功能与成人不同,即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体与心理特征也存在一定差异,难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性与有效性,甚至在同属儿科人群范围内,多数情况下也不能完全由大年龄段人群的数据直接推导于小年龄段人群,特别就是新生儿。
对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品,应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持。
因此,规范儿科人群药物临床试验的关键环节,对于保护受试者的权益,获得质量良好的研究数据,确保儿科患者用药的有效性与安全性十分重要。
另一方面,与成人临床试验相比,儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作与评价方法等诸多方面具有特殊性,并存在一定的困难,特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。
因此,充分利用已有的成人研究数据,采用新的研究方法,例如基于模型与模拟等,按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推,可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究,获得最大信息量的知识,用于支持全面的科学评价。
为此,我们制定本指导原则,阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注,说明了新研究方法的应用,提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则与要求,以及针对儿科临床试验设计中常见问题的考虑并进行了系统分析。
力求通过本指南的制定,进一步规范我国儿科人群药物临床试验,提高研究质量,为我国儿科人群用药的有效性与安全性提供更加充分可靠的数据支持。
本指导原则适用于我国研发用于儿科人群新药(包括已上市药物增加儿科适应症)的临床试验。
参考本指导原则时,应同时结合药物临床试验质量管理规范(GCP)、人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)与国内外其她相关指南要求。
本指导原则不具有强制性的法律约束力,仅代表药品监管部门当前的观点与认识,根据科学研究的进展不断完善本指导原则中的相关内容。
鼓励申办者、研究者与药品监管部门积极沟通与讨论,促进我国儿科药物的研发,满足儿童用药需求。
国家药监局药审中心关于发布《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.12.31
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2020年第67号
•【施行日期】2020.12.31
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2020年第67号
国家药监局药审中心关于发布《儿童用药（化学药品）药学
开发指导原则（试行）》的通告
为了进一步促进我国儿童药物研发，满足儿童用药需求，为儿童用药开发提供研发思路和技术指导，药审中心组织制定了《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年12月31日附件1：儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）。
E11(R1) 儿童用药临床研究附录
国际人用药品注册技术要求协调委员会ICH协调指导原则ICH E11附件：儿科人群药物临床试验E11（R1）当前第4阶段版本日期：2017年7月20日本指导原则由相应的ICH专家工作小组制定，并已按ICH流程提交各监管部门商榷。
在ICH流程的第4阶段，最终的草案推荐给ICH各监管机构成员以供采纳。
ICH E11（R1）文件历史当前E11（R1）第4阶段版本法律通告：本文件受版权保护，可以按公共授权的规定，使用、复制、合并至其他著作中、改编、修正、翻译或传播，前提是任何时候均承认ICH的版权。
如果对文件进行改编、修正或翻译，必须采取合理措施来明确标注、区分或者确定所做的修改或所依据的原文。
应避免给他人留下对原始文件的改编、修正或翻译是得到ICH认可或赞助的印象。
文件按照现在的样子提供，无附带任何担保。
在任何情况下，ICH或者原始文件的作者都不会承担索赔、损害赔偿责任或者因使用文档产生的其他责任。
上述许可不适用于第三方提供的内容。
因此，对于版权属于第三方的文件，必须获得版权所有人的复制许可。
ICH协调指导原则ICH E11附件：儿科人群药物临床试验E11（R1）ICH共识指导原则ICH第4阶段，于2017年8月18日发布供采纳目录1.前言 (4)1.1.ICH E11指导原则附件（R1）的范围和目的 (4)2.伦理学考虑 (5)3.儿科药物科学研发方法的共性 (5)4.年龄分层和儿科亚组（包括新生儿） (7)5.优化儿科药物研发的方法 (8)5.1.利用已知的儿科药物研发知识 (8)5.1.1.在儿科药物研发中使用外推法 (8)5.1.2.在儿科药物研发中应用建模模拟 (9)6.儿科临床试验设计和实施的实践 (11)6.1.可行性 (11)6.2.结局评估 (11)6.3.长期的临床观察 (11)7.儿科制剂 (13)7.1.用法用量 (13)7.2.辅料 (13)7.3.可口性和可接受性 (14)7.4.新生儿 (14)8.术语 (15)1.前言1.1.ICH E11指导原则附件（R1）的范围和目的自ICH E11指导原则（2000）首次发布以来，儿科药物的研发已经发生很大变化，这就要求进一步考虑与儿科人群临床试验相关的监管和科学方面的进展。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
儿科人群药物临床试验技术指导原则儿科人群是指处于儿童和青少年时期的患者，在进行药物临床试验时，需要特别关注他们的年龄、体重、生长发育、生理功能等特点。
为了保证儿科人群的安全性和有效性，制定了一系列儿科人群药物临床试验技术指导原则。
首先，儿科人群的年龄分为新生儿期、婴幼儿期、学龄前期和青春期等阶段，每个阶段的生理发育和药物代谢功能都不同。
因此，在儿科人群药物试验中，应对不同年龄段的患者进行分组，并根据其生理特征和药物代谢规律制定相应的试验方案。
其次，儿科人群的体重与用药剂量密切相关。
由于儿童的体重变化较大，不同年龄段的患者体重差异也较大，因此，在药物试验中需要根据体重对剂量进行调整。
通常会根据体重和体表面积等指标，确定儿童的单次和总剂量，并监测血药浓度，以确保药物的安全用药。
第三，儿童的生理功能发育较不完善，例如肝脏和肾脏的代谢功能可能还未完全发展。
因此，在药物临床试验中需要考虑到儿童的药代动力学差异，如药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面，将其纳入研究范围，并持续监测药物浓度和药效。
此外，儿科人群的药物试验还需要考虑到儿童的适应症和安全性。
一些药物在成人患者中是安全有效的，但在儿童中可能存在潜在的风险。
因此，在儿科人群药物试验中，需要评估药物的安全性和疗效，并根据儿童的特点和需求，确定合理的用药策略。
最后，儿科人群药物试验需要获得患者或家长的知情同意，并加强监测和安全控制。
在试验过程中，需要建立完善的不良事件和药物安全监测体系，并定期评估试验的有效性和风险。
总之，儿科人群药物临床试验技术指导原则主要包括年龄、体重、生理功能发育、安全性和有效性等多个方面。
这些指导原则的制定能够保证儿科人群的临床试验安全性和有效性，为儿童药物的研发提供科学依据。
《儿科用药临床药理学研究指导原则(征求意见稿)》起草说明
《儿科用药临床药理学研究指导原则（征求意见
稿）》起草说明
为满足我国儿童药物研发及注册需要，鼓励采用新技术、新方法开展儿童用药临床试验，进一步明确儿科用药临床药理学技术要求，药品审评中心组织起草了《儿科用药临床药理学指导原则（征求意见稿）》，形成征求意见稿。
现将有关情况说明如下：
一、目的和背景
药品说明书中儿科试验资料及用法用量资料不足，是国际上儿科用药共同的问题。
为了满足儿童用药说明书用法用量有合理的依据，同时避免不必要的临床试验，非常具有挑战性。
随着临床药理学技术的发展，利用新方法、新技术可以帮助解决儿童临床试验中面临的困难。
可以充分利用已有知识，优化儿科药物的研发，得到儿科用药合理剂量的依据，同时避免不必要的临床试验。
为更好的引导企业研发儿科人群用药，中心起草了本指导原则。
二、主要内容与说明
本指导原则基于儿童生理发育与成人的差异，阐述了儿科用药临床药理学的特殊考量，明确了儿科用药研发过程中需开展的临床药理学研究，实际操作层面的困难和解决办法、模型模拟的方法在研发过程中的应用，为儿科药的研发提供了思路。
儿童临床试验指导原则
儿童临床试验指导原则
儿童临床试验指导原则是为了保护儿童参与临床试验的权益而制
定的指导原则。
这些指导原则主要内容涵盖以下几个方面：首先，儿童参与临床试验必须得到他们监护人的书面同意，并且
监护人必须了解试验的具体内容和风险，决定是否让孩子参与。
其次，试验必须符合伦理道德标准，对儿童的健康和发展不会造
成任何不良影响。
试验中不得使用任何可能对儿童造成伤害或不适的
方法或药品。
此外，试验必须在严格的监控下进行，包括安全监测和数据监测。
试验中必须注重保护儿童的隐私和安全。
最后，儿童参与试验必须是出于科学研究的目的，试验的结果必
须具有一定的研究意义和实际应用价值。
总之，这些指导原则的制定是为了保护儿童参与临床试验的权益，保证试验的安全可靠性和科学性，帮助儿科医疗研究取得更好的成果。
儿童用药药学开发指导原则
儿童用药药学开发指导原则
儿童是使用药物的一个特殊群体，他们的生理特征和代谢方式与成人有所不同，因此
儿童用药的药学开发与成人有很大的区别。
以下是儿童用药药学开发指导原则。
首先，对儿童用药药学开发的药物必须要特别注意安全性。
由于儿童的生长发育过程中，器官的比例、分布与成人不同，药物的药动学也有所不同。
因此，在药物的药代动力
学方面，必须小心谨慎，特别是在剂量、频率、给药途径、剂型上下功夫，强化监测，以
避免不必要的副作用。
其次，需要注意儿童用药药学开发的药物的研制难度。
由于儿童的人数相对成人较少，且很多儿童疾病并不常见，因此，儿童用药的药物研制难度较大。
对此，研究人员需要慎
重考虑如何合理地利用资源来开发适合儿童使用的药物。
再次，必须对儿童用药药学开发的药物进行有效的测试。
儿童安全是最大的关切点，
因此，必须要进行相应的临床试验。
在试验过程中，必须明确测试的目的、药物剂量、给
药途径、剂型、疗效评估指标、监测副反应等。
同时，还需要严格遵守伦理规范。
最后，需要考虑儿童用药药学开发的药物在市场上的定位与推广。
因为儿童的疾病种
类和数量相对较少，或许研发出来的药物市场表现并不理想。
此时，需要针对这一特殊情
况对药物进行差异化的推广与营销，加强儿童用药意识，使得用药可以更加安全、有效。
综上所述，儿童用药药学开发需要考虑多个方面的因素，需慎重考虑药物的安全性、
研制难度、有效的测试方法以及市场定位与推广，才能让儿童得到更加安全、有效的治
疗。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
（1）不超过最小风险；
（2）虽超过最小风险，但是①对受试者具有可预见的直接获益，或②可能揭示该疾病人群的重要知识，或③可以通过该试验揭示预防或消除严重影响儿科人群健康的医学问题的方法。
2.2.?知情同意
父母/法定监护人的知情同意
儿科人群参加药物临床试验前必须获得他们父母/法定监护人的知情同意。知情同意过程和要求与成人受试者参与的药物临床试验相似。
2.3.?受试者招募
与成人药物临床试验类似，儿科人群药物临床试验的招募也应遵循均衡分布的原则。入选受试者时不应受到经济状况、种族、性别等因素的影响，除非需要招募某类特殊人群。
不应直接或间接诱导潜在受试者参加试验，不得隐瞒风险或夸大获益。应在试验方案中详细写明招募方式，并需要经过伦理委员会的审核批准。
6.?儿科人群药物临床试验设计
6.1.?成人临床试验数据的使用
合理的使用成人临床试验数据可以避免不必要的儿科人群临床试验，将有限的儿科试验资源合理安排在关键的研究环节。
基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推限于疗效数据。儿科人群安全性数据需要在儿科人群中开展试验。
决策（或推断）成人临床试验疗效数据能否外推以及如何外推是基于科学基础的。首先，需要对所有可获得的信息和数据进行综合分析，包括不同年龄段人群器官功能的差异及对药理学特征的影响、疾病知识、流行病学情况、非临床实验数据、相同或类似机制药物在成人及儿科人群间的药动学、药效学、临床有效性和安全性差异等。然后，从以下2个方面进行决策（或推断）：
（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似；
（2）药物的体内暴露效应关系（Exposure-Responserelationship）在成人和儿科人群间是否相似。
成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则解读
解读起草背景主要内容应用案例与其他考虑开展儿科人群临床试验存在的困难:儿科患者开展临床试验特有的伦理挑战（如安慰剂的使用）实际操作困难（如疗效评估、研究中需要为患儿提供特殊保护）生长/发育显著差异（亚组与分层）基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据以支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。
数据外推的意义:•从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于儿科人群的痛苦最小化。
•因此，最大程度利用已有数据、尽可能减少儿科人群药物临床试验受试者数量、通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息指导临床用药，是提高保证患儿用药安全有效的最有效途径之一。
核心思想：减少不必要的儿科人群药物临床试验起草背景主要内容应用案例与其他考虑发布信息《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》（2017年5月18日）2016年初制订撰写计划并收集国内外相关资料。
10月完成初稿挂中心网站征求意见我国《成人数据外推至儿科人群的技术指导原则》的内容框架:目录概述概念流程建立外推假设设计外推计划实施外推分析减低不确定性及风险建模模拟基本原则和要求已有中国成人数据+国外已获批儿科人群适应症仅有中国成人数据1.概述：介绍本指导原则的制订背景、应用范围。
2.概念：介绍数据外推的定义、儿科药物临床试验所使用的数据外推的主要原理。
3.流程：介绍数据外推的核心要素及各要素的功能，外推的流程，三种外推模式。
4.建模模拟：介绍建模模拟的定义、应用于儿科药物临床试验数据外推的方式及注意事项。
5.基本原则和要求：根据获得数据分3种情况的数据外推基本原则和要求。
有中国成人数据+国内外儿科人群参考文献1 概述起草背景《指导原则》中数据外推的应用范围：•通常情况下，数据外推主要针对有效性数据，以获得明确的剂量。
但在一些情况下，应充分考虑药物对不同年龄阶段儿科人群的安全性，特别是与生长发育相关的远期安全性。
《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》(征求意见稿)(共10页)
成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心1.概述目前，全球的儿科人群药物超说明书使用现象十分普遍，在我国也不例外。
其主要原因包括儿科患者（以下简称患儿）数量少于成人、在患儿开展临床试验存在特有的伦理挑战、研究中需要为患儿提供特殊保护等等，这些原因使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。
基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。
另一方面，从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于使儿科人群的痛苦最小化。
因此，尽可能减少儿科人群药物临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，成为了保证患儿用药安全的重要和必要的途径。
本指导原则重点介绍数据外推的概念和框架，阐述儿科人群药物临床试验数据外推的基本原则和要求，供研发企业参考。
考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法具有其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般考虑。
鼓励申请人在儿科人群药物开发的早期阶段与监管部门就数据外推进行沟通。
应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他相关指南要求。
本指导原则不具有强制性的法律约束力，仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展本指导原则中的相关内容会不断完善。
2.概念外推的方法已广泛应用于药物开发领域，如动物试验数据外推至人体试验以确定首剂量、健康志愿者药代动力学数据外推至患者人群、相同机制药物或类似机制药物之间药效学数据外推等。
本指导原则中的数据外推通常是指：通过科学的研究方法，将已知人群的研究信息和结论，扩展到未知人群（目标人群）从而减少在未知人群开展不必要的研究。
儿科人群药物临床试验所使用的数据外推的主要原理是出于伦理学和效率方面的考虑，避免在目标人群开展不必要的研究，从而减少伦理学担忧，并将资源分配到最需要开展研究的领域。
国家药监局药审中心关于发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.08.27
•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第22号
•【施行日期】2020.08.27
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局通告
2020年第22号
国家药监局药审中心关于发布
《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原
则（试行）》的通告
考虑到我国儿童药物研发及药品注册中的实际需要，帮助企业更好地理解《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》在儿童药物研发中的应用，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年8月27日
附件：真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
6.2.?国外儿科人群药物临床试验数据的使用
在国外已有儿科人群药物临床试验数据的情况下，首先应评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成年患者试验数据中，重点针对种族差异进行评价，包括是否存在临床药理学和治疗学（医疗实践、安全有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据表明不存在显着差异，可以沿用国外儿科人群药物临床试验数据。
临床试验数据监察委员会（DataMonitoringCommittee，DMC）也称为数据和安全监察委员会（DataSafetyandMonitoringBoards，DSMB；DataandSafetyMonitoringCommittee，DSMC)，由一组具备相关专业知识和经验的与试验无任何利益关系的专业人员组成，定期对试验数据进行分析评价。其职责是：确保受试者安全和利益；确保试验的完整性和可信性；及时、准确地将试验结果反馈到临床试验相关的领域。
（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似；
（2）药物的体内暴露效应关系（Exposure-Responserelationship）在成人和儿科人群间是否相似。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均相似，那么，可选择合适的儿科人群开展多剂量的单次给药PK试验，通过药物体内暴露（PK数据）的桥接，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。随后，再采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
儿科人群属于弱势群体，为了保证儿科受试者的权益，确保试验的完整性和可信性，应根据药物特点、适应症人群、试验操作难度等情况进行全面的风险评估，必要时应建立DMC。DMC的组成、职责和操作原则等参照在成人试验中比较成熟的体系和规范。
4.?受试者年龄分层
参与药物临床试验的儿科人群如何按年龄分层目前并没有统一的规定，较为公认的是ICHE11中的年龄分层建议。在我国《儿科学》临床教材中基于我国儿科人群生长发育变化特点划分了年龄分期，可以作为我国儿科人群药物临床试验受试者年龄分层的参考。在选择合适的儿科受试者时，需要根据目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等进行综合分析。
如果伦理委员会审核确定某试验需要儿科受试者本人知情同意，那么受试者本人的意愿就十分重要，并且应在整个试验过程中持续地关注。如果儿科受试者本人不同意参加试验或中途决定退出试验，那么即使父母/法定监护人已经同意参加或愿意继续参加，也应以受试者本人的决定为准。当受试者表达不愿继续参加试验时，研究者应仔细了解情况，确认是其自愿做出的决定。
通常，伦理委员会批准儿科人群药物临床试验的条件包括：
（1）不超过最小风险；
（2）虽超过最小风险，但是①对受试者具有可预见的直接获益，或②可能揭示该疾病人群的重要知识，或③可以通过该试验揭示预防或消除严重影响儿科人群健康的医学问题的方法。
2.2.?知情同意
父母/法定监护人的知情同意
儿科人群参加药物临床试验前必须获得他们父母/法定监护人的知情同意。知情同意过程和要求与成人受试者参与的药物临床试验相似。
知情同意的规定必须在试验方案中提前写明并需要得到伦理委员会的审核批准，包括是否需获得父母双方知情同意，或是否仅需获得一方知情同意，或是否允许法定监护人知情同意，以及是否允许在未获得父母/法定监护人知情同意时即可开始的紧急状况下的试验。
一般而言，家长决定他们的孩子是否参加临床试验是一种两难的选择，特别是当他们的孩子正处于危及生命的疾病中时，决定会变得更加艰难。因此，在与家长进行知情同意和交流的过程中，除了清楚的告知家长试验预期的风险与获益外，还应特别关注家长的意识及情绪，以免他们在不恰当的精神状态下做出是否同意参加临床试验的决定。
儿科人群药物临床试验技术指导原则
?1.概述
儿童不是成人的缩影。儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同，即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体和心理特征也存在一定差异，难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性和有效性，甚至在同属儿科人群范围内，多数情况下也不能完全由大年龄段人群的数据直接推导于小年龄段人群，特别是新生儿。对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品，应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持。因此，规范儿科人群药物临床试验的关键环节，对于保护受试者的权益，获得质量良好的研究数据，确保儿科患者用药的有效性和安全性十分重要。
为此，我们制定本指导原则，阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注，说明了新研究方法的应用，提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则和要求，以及针对儿科临床试验设计中常见问题的考虑并进行了系统分析。力求通过本指南的制定，进一步规范我国儿科人群药物临床试验，提高研究质量，为我国儿科人群用药的有效性和安全性提供更加充分可靠的数据支持。
存在一种特殊情况，如果（1）和（2）均相似，但药物仅通过局部暴露发挥药效作用且有充分的证据支持拟用于儿科人群的剂量与成人剂量相同时（如局部外用药物），可以不再开展儿科人群的PK试验来探索剂量，仅采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。
在我国，儿科人群药物临床试验应在国家食品药品监督管理总局（CFDA）认证的儿科人群药物临床试验机构进行。试验机构应尽量为参与试验的儿科受试者提供舒适安全的环境，这将有助于减小试验过程引起的紧张和不适感。参与儿科人群药物临床试验的研究者需要接受良好培训，具有儿科研究经验，具备判断、处理和评价儿科不良事件的能力，特别是对紧急而严重的不良事件。
2.?伦理学考虑
设计儿科人群药物临床试验时，在满足评价要求的前提下，尽可能遵循“样本量最小、标本最少、痛苦最小”的原则。如必须采用侵入性检测时，应对操作方法和频率进行严格规定，尽量减少重复的有创性的检测步骤。
应对已获得的受试药物的非临床和临床安全性数据进行分析，对潜在风险进行预估，特别是那些在成人试验中不常被考虑的风险，如恐惧、疼痛、与父母家庭分离、对生长发育的影响等。在临床试验方案中应针对潜在风险建立风险控制计划，包括药源性不良反应预警和处理预案。
5.?启动儿科人群药物临床试验的时间点
出于对儿科受试者的保护，通常首先应考虑利用成人临床试验资源的可能性。
启动儿科人群药物临床试验的时间点分以下两种情况：
（1）拟用于儿科特有疾病或患者主要为儿科人群的疾病的药物，如果成人无法提供充分信息，则在获得了成人的初步安全性和药代动力学数据之后，即可在目标年龄段儿科人群中开展临床试验。
另一方面，与成人临床试验相比，儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和评价方法等诸多方面具有特殊性，并存在一定的困难，特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。因此，充分利用已有的成人研究数据，采用新的研究方法，例如基于模型和模拟等，按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推，可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究，获得最大信息量的知识，用于支持全面的科学评价。
不建议在缺乏依据的情况下在全部年龄段内开展试验。若年龄跨度较大，招募时应尽量使各年殊疾病，应主要从该年龄段选择受试者。
如果药物的清除器官以及清除器官的发育特征已明确，儿科药代动力学试验可以依据清除途径显着改变的“转折点”进行年龄分层。对于有效性和安全性试验，需要考虑的因素较为复杂，如前文所述，应从儿科人群生长发育变化特点、目标适应症易感人群、受试药物药理作用特点、用药安全性等方面综合分析。
以下对儿科人群药物临床试验中几个伦理学方面的关注点提出建议：
2.1.?伦理委员会
伦理委员会在药物临床试验中受试者的权益保护方面发挥极其重要的作用。审查儿科人群药物临床试验的伦理委员会的组成应包括具备儿科药学、儿科临床医学和接受过儿童心理学专业培训的人员，以及律师和社区代表（幼儿园或学校老师、育有与受试人群同年龄段子女的人员）。
儿科受试者的知情同意
儿科受试者知情同意的年龄界限目前还没有统一标准。我国民法通则第十二条规定不满10周岁的未成年人是无民事行为能力人，由他的法定代理人代理民事活动。因此，在我国，通常10周岁以上（含10周岁）的儿科人群应参与知情同意并签署知情同意书。需要注意的是，对于一些特殊疾病，如智力认知发育障碍，能否参与或签署知情同意取决于能力而不仅是年龄。在决定儿科受试者本人是否参与或签署知情同意时，应提出充分的依据，并由伦理委员会审核确定目标受试者是否具有知情同意的资质。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）和（2）均不相似或难以确定，不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。
鼓励采用定量药理学建模的方式进行儿科人群剂量的模拟和预测。
以上方法也适用于决策（或推断）大年龄段儿科人群的药物临床试验数据向低龄儿科人群的外推。
如果通过综合分析所有可获得的信息和数据后，结论支持（1）相似，（2）不相似或难以确定，那么，可以选择合适的儿科人群开展PK/PD试验，用以揭示该药物在儿科人群的体内暴露效应关系，并与成人的体内暴露效应关系进行比较。如果证明可以外推，则采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，可以验证拟定剂量的合理性。如果比较结果提示不具备外推成人疗效数据的条件，那么，需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。
本指导原则适用于我国研发用于儿科人群新药（包括已上市药物增加儿科适应症）的临床试验。参考本指导原则时，应同时结合药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他相关指南要求。