端粒

对于端粒与肿瘤发生的关系，大多数学者接受了 Shay等提出的“端粒—端粒酶—肿瘤发生”假说： 人类正常体细胞的端粒随细胞分裂而逐渐缩短，到 一定程度时，细胞抗增殖机制激活，进入第一死亡 期（M1）。一部分细胞由于抑癌基因p53、p21和 Rh等的突变，能逃逸M1期而继续分裂、生长。这 些细胞的端粒持续缩短，染色体的损伤愈加严重， 从而进入第二死亡期（M2）。如果此时端粒酶激活， 端粒得以延长，并维持一定的长度，使染色体又得 到稳定，则细胞越过M2期获得永生，并导致肿瘤的 发生。 但亦有学者认为端粒酶的存在不是细胞永生化的主 要原因。Morri等在神经瘤的研究中发现有些端粒酶 阴性的肿瘤细胞有很长的端粒。有人认为端粒酶阴 性的肿瘤细胞可通过ALT等机制使端粒延长。甚至 有人认为端粒酶的表达是肿瘤的后续事件。
端粒酶与端粒的维持
端粒相关蛋白对端粒长度的调控
参与调控hTERT因子在 参与调控 因子在hTERT启动子上的结合位点 启动子上的结合位点 因子在
端粒酶依赖型机制（TA） 端粒酶能以自身的RNA为模版，从端粒DNA 3‘—OH 末端 延伸端粒或合成新的端粒，以补偿细胞分裂时染色体末端 的缩短。端粒酶并不是直接填补前导链上引物去处后留下 的空缺，而是在模版连的末端添加重复序列。这使得前导 链的空缺可以通过DNA聚合酶的作用延伸得以填补，从而 保证DNA复制后染色体的平均长度不变。 端粒酶非依赖型机制（ALT型） 不依赖端粒酶活性，而是通过同源重组（homologous recombination）和复制转换（copy switching）来维持端 粒长度。
端粒酶
端粒酶（telomerase）位于端粒末端，是一种 特殊的核糖核蛋白逆转录酶，激活状态下能发 挥逆转录酶活性。 端粒酶的主要作用是合成端粒中重复DNA序列 DNA 加到端粒末端从而维持端粒的长度，以抵消或 缓解端粒随细胞分裂而不断缩短。大多数正常 体细胞不表达端粒酶活性。 端粒酶的组成
人类端粒酶由三个亚单位组成，端粒酶RNA成分 （hTR）、催化亚单位（Htert/HEST2）和端粒 酶相关蛋白1（TP1）。 hTR是合成端粒DNA的模版，在正常细胞及肿瘤 细胞中都有表达 hTERT/HEST2是端粒酶活性的限速决定子， 只 存在于肿瘤组织和部分癌前病变，并随恶性程度 的增加，表达量增加，而在正常组织中多为阴性。 与其它两个亚单位相比，与端粒酶活性有较好的 相关性，hTERT是人端粒酶活性的主要决定因素。 TP1可能不仅是结构蛋白，还是一种调节端粒酶 与其它分子相互作用的调节亚单位。

端粒3‘端富G单链的暴露能直接诱导调亡。T-loop是 端粒的3’末端富G单链插入双链重复序列中形成的 大的端粒环，这种T-loop的形成起到隔离端粒末端 使其被认为是损伤信号，或通过与其他因子协同作 用保护单链DNA和其他双链结构免受DNA水解酶和 端粒酶的作用。目前的研究表明，许多端粒相关蛋 白均通过与T-loop直接或间接作用调控端粒长度。 比如 hTRF1、hTRF2 、hPot1 等。
端粒、端粒酶与肿瘤发生、发展密切相 关。端粒维持途径及调控机制的深入研 究不仅对于肿瘤研究有重要的理论和应 用价值，而且可以进一步完善细胞周期 理论和阐明细胞衰老机制。但目前仍存 在一系列的问题有待进一步研究。
端粒和端粒酶新组分的克隆和鉴定 人端粒酶的全酶结构还不完全清楚。全酶三维构象与端粒酶 活性、端粒酶的激活与细胞周期调控、细胞衰老、肿瘤发生 发展和肿瘤耐药的关系都有待确定。 肿瘤细胞的端粒维持与调控机制 近年来有关端粒和端粒酶组分的克隆鉴定、功能研究取得 了较大的进展。端粒长度调控负反馈模型的提出，使人们认 识到肿瘤细胞的端粒维持机制更为复杂，要完全阐明其调控 机理，可能需要较长的一段时间。 针对端粒维持机制的抗肿瘤药物的开发 端粒酶是端粒缩短的主要补偿机制，在大多数肿瘤细胞中 端粒酶的检测也表现高活性，但用端粒酶作为肿瘤标志物仍 存在一定的不确定性。端粒酶抑制剂的抗肿瘤作用有限，同 时对正常体细胞尤其是生殖细胞的影响有待进一步评价。此 外，端粒酶抑制剂对端粒长度维持的ALT机制途径的影响也 应明确。
端粒、端粒酶和端粒长度
端粒是位于真核生物染色体末端的一种特殊结 构，具有稳定染色体的功能。 端粒的长度与细胞老化、永生化、癌变有密切 的关系，端粒酶的激活是端粒延长的重要原因。然 而，细胞本身也存在监控机制，将端粒维持在一定 长度范围内。细胞的监控机制是通过端粒结合蛋白 来实现的。 下面将对端粒的作用、端粒长度的维持机制以 及端粒长度与肿瘤的关系进行讨论。
端粒和端粒酶 端粒长度的维持机制 端粒长度与肿瘤 问题与展望
端粒
端粒是真核细胞染色体末端的一种特殊结构，由端 粒DNA和端粒蛋白质组成，其中DNA部分主要由富 含鸟嘌呤（G）的简单重复序列构成，人类端粒主 要由“5‘—TTAGGG—3‘”片断重复串联组成，大约 重复2000次左右，长度范围为2—15kb。 功能是完成染色体末端的复制，防止染色体融合， 重组和降解，起着保护染色体末端的作用。 在正常情况下，由于染色体的“末端复制问题”， 细胞每分裂一次，端粒DNA将丢失50—150个碱基 对。当端粒缩短到一定的极限时，细胞分裂将停止， 细胞走向衰老、死亡。端粒因而被视为“有丝分裂 钟”，控制着细胞的增殖能力。 新近研究表明，哺乳动物的端粒最后都以形成环状 结构而终结。端粒结合蛋白与端粒DNA结合，调节 端粒长度，并可使端粒免受酶及其他理化因素的影 响而降解。