医学免疫学 肿瘤免疫

1.易感基因:用基因克隆或基因分析技术已发
现20个癌倾向基因（cancer predispesing
gene）
BRCA-乳癌、卵巢癌易感
MMR基因突变-结直肠癌家族
2.癌的生态遗传学(ECOGENETICS)：接触 致癌物（基因突变）＋环境因素相互作用
膀胱癌
遗传因素（遗传性乙酰化解毒作用很慢） 诱发
• 肿瘤 是在各种致癌因素（化学物质、放射 线照射和病毒感染等）作用下，组织细胞的 某些生长调控基因发生突变或者异常表达的 结果。是人类的常见病、多发病; 恶性肿瘤为
致命性疾病, 目前肿瘤免疫
一、 肿瘤相关基因及肿瘤抗原 二、机体抗肿瘤的免疫效应机制 三、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制 四、肿瘤的免疫学检测与治疗
环境因素（吸烟或职业性接触芳香胺）
3.肿瘤标志
瘤细胞表面标志：CD分子——白血病分类，黑色素瘤诊断 融合基因——BCR/ABL蛋白 过高表达——P 185
血清标志：AFP；CEA；HCG；PSA；糖蛋白（ CA19-9， CA-50 ）
4.患者免疫功能状态评估
T细胞、NK细胞、 Mφ细胞
（二）肿瘤的免疫治疗
过继性细胞免疫治疗
(adoptive cellular immunotherapy，AIT)
转输LAK、TIL、NK细胞、MΦ和 CTL等。
分子水平的治疗
1、基于抗体的靶向治疗 2、细胞因子治疗
1、基于抗体的靶向治疗
（1）抗瘤抗体介导的靶向疗法
1)抗体-药物偶合物、免疫毒素(immunotoxin)、 抗体-核素偶联物、双功能抗体、抗体-超抗原偶联物 导向治疗。
* 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原 →诱发免疫耐受
(四)肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡
* 瘤细胞高表达FasL →活化的肿瘤特异性T细胞 （高表达Fas）凋亡
* 瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷 →抵制FasL介导的细胞凋亡
(五)免疫抑制作用
有些肿瘤细胞分泌对T细胞、NK细胞和巨 噬细胞有抑制作用的可溶性因子, 如TGFβ、前列腺素E2(PGE2)等。肿瘤细胞他泌 的可溶性IL-2R能够中和IL-2的活性,干扰T 和NK细胞的活化与功能。
→细胞对毒性药物敏感性↓ →造血干细胞对化疗耐受性↑
3)肿瘤药物敏感基因治疗[自杀基因 (suicide gene)]
* 酶解前药的外源性基因 →借助病毒载体转入靶（瘤）细胞 →表达产物使无毒前药成分酶解为毒性物质
病 毒 导 向 的 酶 解 前 药 疗 法 (virus directed enzyme prodrug therapy,VDEPT)。
（二）肿瘤相关抗原 （tumor-associated antigen，TAA) 是指
非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上 皮也存在的抗原，只是在细胞癌变时，其含量
明显增高。（胚胎性抗原、分化抗原 ）
二、根据肿瘤诱发和发生的情况分类：
1．实验动物肿瘤抗原
(1)理化因素诱生的肿瘤抗原
* 化学致癌剂、物理因素（紫外线、X射线） →正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活 →诱发肿瘤
热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗 人工合成的肿瘤多肽疫苗
人工合成TAA多肽或构建表达TAA的重组病毒→疫苗。
（3）基因工程疫苗 * 外源基因靶向导入肿瘤细胞内 →肿瘤细胞免疫原性↑肿瘤细胞恶性程度↓
* 肿瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗） 编码肿瘤抗原的DNA(或RNA)质粒直接肌肉注 射。
（二）肿瘤的被动免疫治疗
2)抗体导向酶解前药疗法 (Ab directed enzyme prodrug therapy,ADEPT)
* McAb与前药活化酶交联 →酶在靶部位作用于前药(prodrug) →形成细胞毒性药物。
3）以血管为靶的抗体导向治疗 抗体与抑制新生血管形成的分子(如血管生成素)、
阻断促血管内皮细胞生长的分子(如成纤维细胞生长因 子、血管内皮细胞生长因子等)偶联。 4) 放 射 免 疫 导 向 手 术 (radioimmunoguided surgery,RIGS)治疗
(二)肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激
* 肿瘤逃逸(sneaking through) 肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变
→干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 * 免疫刺激（immune stimulating)
机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不足以 杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。
(三)肿瘤抗原诱发免疫耐受
基因水平的治疗
（1）免疫分子基因治疗 （2）与癌基因有关的基因治疗
* 抑癌基因的导入或修饰； * 反义核苷酸封闭或阻断癌基因； * 主动免疫治疗：将癌基因产物作为“疫苗”。
（3）与抗肿瘤化疗药物相关的转基因治疗
1）肿瘤药物增敏基因治疗
→提高瘤细胞对药物的敏感性
2)耐药基因治疗
* 表 达 耐 药 基 因 （ 如 多 药 耐 受 基 因 multidrug resistance gene)
(5)正常自身成分的异常表达
1）分化抗原 在正常分化成熟的某一阶段，特定组织细胞高
表达的某些标志（如酪氨酸酶等）。
2）胚胎抗原(fetal antigen) 正常情况下仅表达于发育中的胚胎组织，癌变
细胞发生基因脱阻遏(derepression)而重新合成， 表达于瘤细胞表面或血清中，包括AFP、CEA等。
（4）其他抗瘤基因治疗
血管生成因子(VEDF)反义寡核苷酸；凋亡 相关基因导入肿瘤细胞；抗凋亡基因导入免 疫效应细胞等。
二、与宿主免疫系统有关的因素 1. 免疫功能低下 2. 免疫耐受 3. 抗原提呈细胞功能低下或缺陷
肿瘤的免疫学检测与治疗
(一)肿瘤患者的免疫学诊断
指检测机体中的肿瘤的标志（瘤细胞表面或血清中的分 子），协助诊断、判断预后和病情变化。
*易感基因: *血清肿瘤相关标志物； *免疫组织化学法辅助诊断肿瘤； * 评估肿瘤患者免疫功能状态；
(一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所 必需的成分
1．肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 (antigen modulation)
2．MHC抗原表达异常 3．肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭
（如唾液粘多糖或封闭因子） 4．肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍
（LMP、TAP表达↓） 5．协同刺激分子及粘附分子表达下降
医学免疫学
“免疫监视”(immunosurveillance)学说:
免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免 疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可 能发生肿瘤。
• 肿瘤免疫学 是研究肿瘤抗原、机体免疫功 能与肿瘤发生的相互关系、机体对肿瘤的免 疫应答及其抗肿瘤免疫效应机制、肿瘤的诊 断和免疫防治的科学。
如ras原癌基因和p53抑癌基因突变体蛋白（多位 于胞内）、染色体易位或内部缺失突变导致的融合 蛋白。
(2)转化病毒癌基因编码的蛋白质
如肿瘤患者体内出现的多种EB病毒抗原等。
(3)体细胞突变产生的独特型抗原
如T细胞和慢性B细胞白血病恶变细胞表达的TCR 和BCR独特型决定簇。
(4)共有肿瘤抗原
乃一类由不同个体相同或具有相同组织起源的瘤 细胞所表达的肿瘤抗原。
3．调控基因
此类基因本身并不引起正常细胞癌变,而是参与其调控 作用，包括转移基因、抗转移基因以及MHC基因等。
肿瘤抗原(tumor antigen)
指细胞在癌变过程中出现的新抗原物 质的总称.肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫 应答的主要靶抗原 .
肿瘤抗原
一、根据肿瘤抗原的特异性分类：
（一）肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen TSA) 是指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿 瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原，大多为 突变基因的产物。
（2）分子疫苗 与肿瘤发生有关的病毒疫苗； 重组病毒疫苗：
肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗 →增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。
癌基因产物的分子疫苗
癌基因点突变(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL) →编码产物具有较强免疫原性。
抗独特型抗体疫苗
某些抗独特型抗体（作为抗原内影像）
→模拟抗原（作为疫苗）
机体抗肿瘤的免疫效应机制
(一)机体抗肿瘤的细胞免疫学机制
1．T细胞介导的抗肿瘤作用 （1）CD4+T细胞
* 特异性识别肿瘤抗原，辅助其他免疫细胞； * CD4+CTL具有MHC-II类分子限制的杀瘤作 用； * 释放多种细胞因子参与抗瘤效应。
（2）CD8+T细胞
* MHC-I类限制性杀瘤作用。
（3）TCRγδ+T细胞
主动免疫治疗
细胞疫苗 分子疫苗 DNA疫苗
被动免疫治疗
（1）细胞疫苗
1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗 * 基因修饰(MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、
AM、肿瘤抗原)→瘤细胞致瘤性↓，提高其免疫原性↑ 2)肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗 * 应用肿瘤抗原(肽)刺激APC； * 将肿瘤抗原mRNA导入APC； * 将肿瘤抗原cDNA转染APC； * 建立DC-瘤细胞嵌合体。
一、 肿瘤相关基因及其产物
肿瘤相关基因 肿瘤抗原
1．癌基因 (oncogene) 动物细胞及致癌病毒基因组内
固有的一段功能单位，正常情况下其表达受严密控制，当 胞内调控机制受损时，其过度激活并异常表达，可导致正
常细胞癌变。分类
2．抗癌基因或抑癌基因(suppress oncogene)
正常细胞内能抑制细胞转化和肿瘤发生的基因，其丢 失或失活与肿瘤的发生、发展密切相关,包括p53、视网膜 母细胞瘤基因(rb)等，其产物广泛分布于胞核、胞浆及胞 膜。
（2）抗体用于骨髓净化
（3）免疫脂质体导向治疗
将脂质体(liposome)与特异性抗体偶联，形成免疫 脂质体(immunoliposome)。
（4）胞内抗体(intrabody)或抗体基因治疗
* 在胞内表达的、针对肿瘤相关分子（癌基因编 码产物或端粒酶等）的抗体。
2、细胞因子治疗
* 外源性细胞因子治疗、细胞因子导向 疗法、细胞因子基因治疗。
(二)机体抗肿瘤的体液免疫学机制
ADCC； 补体依赖的细胞毒作用； 干扰瘤细胞的粘附作用； 形成免疫复合物； 调理作用。
第三节 肿瘤逃逸免疫攻击的机制
肿瘤细胞不像病原微生物那样带有免疫 系统可以识别的各种“危险信号”, 因 此处于免疫监视的“死角”。晚期肿瘤 造成组织破坏，肿瘤特异性免疫应答才 能启动, 而肿瘤细胞可以借助其基因的 突变逃避免疫系统的攻击。
1）黑色素瘤相关抗原 * 沉默（silent）基因编码产物，仅表达于恶性肿 瘤细胞，正常组织（除睾丸外）不表达，如恶性黑色 素 瘤 基 因 -1(melanoma antigen-encoding gene-1,MAGE1)序列编码产物。 2)过量表达的糖脂和糖蛋白抗原 例如：粘蛋白(mucin)由分泌性上皮细胞产生的 异质性糖蛋白，癌前病变和癌组织中其表达出现异常.
* 特点：多为胞内蛋白；具有明显的个体特异性。
(2)病毒诱生的肿瘤抗原
* 包括DNA或RNA致癌病毒诱生的肿瘤抗原。 * 特点： 1）病毒DNA或RNA整合到宿主基因组DNA中
→细胞恶变 →表达突变基因产物 2）由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原。
2．人类肿瘤抗原
(1)突变的癌基因与抗癌基因编码的蛋白质
* 分泌细胞因子杀瘤或抑瘤； * 非MHC-I类限制的胞毒活性。
2．NK细胞介导的抗肿瘤效应
* 非MHC限制性的直接杀瘤作用（表达FasL，分泌颗 粒酶）；
* ADCC； * 在IL-2作用下转化为LAK；
3．巨噬细胞介导的抗肿瘤效应
* ADCC * 非特异性膜受体直接与瘤细胞结合； * Mφ 介 导 的 胞 毒 作 用 (Mφ-mediated cytotoxity,MMC)； * 非特异性吞噬和杀伤； * 释放细胞毒性单核因子。