肠道菌群失调与慢性便秘的研究进展

•会示述•肠道菌群失调与慢性便秘的研究进展于阿莉刘响安莹莹曹海龙【摘要】慢性便秘患者存在肠道菌群失调，肠道菌群失调与慢性便秘的发生存在相关性，肠道微生态制剂对慢性便秘具有一定的治疗作用。

该文就慢性便秘患者的肠道菌群改变、肠道菌群失调与慢性便秘的发生以及基于肠道微生态的治疗等方面的国内外研究进展作一综述。

【关键词】慢性便秘;肠易激综合征;肠道菌群;益生菌；粪菌移植DOI:10. 3969/j.issn. 1673-534X.2017. 02. 005慢性便秘是一种常见的消化系统疾病，是指每 周排便少于3次、粪便干硬和(或)包括排便费力、排 出困难、排不尽感、排便费时以及需手法辅助排便 等排便困难，病程至少6个月。

随着疾病谱的改变，慢性便秘逐渐成为影响儿童身心健康的常见问题，影响了世界范围内0.7%〜29. 6%的儿童；国内对 2〜7岁儿童的调查显示便秘检出率为4.77%，且女 性多于男性，大约1/3儿童的便秘症状可延续到成 年期[w]。

早期研究发现慢性便秘与水分摄取不足、肠道平滑肌肌张力下降、肠道蠕动减慢及排便肌群 活动障碍等有关，近年来研究发现肠道菌群失调在 慢性便秘的发病过程中起着重要的作用。

本文就 肠道菌群失调与慢性便秘发生及防治的研究进展 作一综述。

1正常肠道菌群正常成人肠道内寄居着多达1〇13〜1〇14的微生 物，由400〜500种细菌构成，以厌氧菌为主，与食源 性非生物成分以及来自胃、肠、胰腺、肝脏的分泌物 共同组成了肠道微生态系统[«]。

正常肠道菌群包 括厚壁菌门、拟杆菌门、变性菌门、梭菌门、放线菌 门、疣微球菌门等，其中90%以上属于厚壁菌门及 拟杆菌门。

各种不同的肠道菌群之间相互制约，以维持肠道微生态系统的稳态[f r8]。

而肠道菌群失调 则是由于某些原因（如饮食、年龄、低度炎性反应 等)使肠道正常菌群发生改变，导致益生菌与致病基金项目：国家自然科学基金(81470796,81570478)作者单位:300052天津医科大学总医院儿科(于阿莉），消化科(刘响，安莹莹，曹海龙）通信作者：曹海龙，Email:cao_hailong@ 菌比例明显改变，菌种间比例发生较大改变且超出 正常范围[9]。

导致肠道菌群失调的可能因素包括生 活方式改变、饮食结构改变、肠道感染、应用 抗生素以及免疫缺陷等[1°]。

肠道菌群失调与多种 疾病有关，如肥胖、糖尿病、免疫性疾病、炎症性肠 病(IBD)、肠易激综合征（IBS)、慢性便秘及结肠肿 瘤等[叫。

2肠道菌群失调与慢性便秘的发生慢性便秘的发病机制主要包括结肠收缩减少、盆 底与排便功能障碍、肠神经元和神经递质异常、Cajal 间质细胞和肠神经胶质细胞减少及肠道神经化学信 号异常等[13]。

近年来研究表明，肠道菌群失调参与 了慢性便秘的发生发展过程。

2. 1慢性便秘患者存在肠道菌群失调有研究通过乳糖呼气实验发现，产氢量减少的 IBS患者较产氢量正常或增加的IB S患者发生便秘 的比例明显升高(73. 33%比31. 58%)，初步提示肠 道菌群失调可能与慢性便秘的发生相关[14]。

有研 究发现便秘和非便秘肥胖儿童在菌群组成和多样 性方面存在差异，在便秘儿童中观察到普雷沃氏菌 的丰度显著降低，厚壁菌门增加，菌群多样性降低[15]。

有研究对成人慢性便秘患者的粪便进行培 养，发现双歧杆菌属和乳酸杆菌属数量均显著减少，而潜在致病菌数量增加[16]。

近年来有研究利用 16S rR N A高通量测序技术发现，慢性便秘儿童的 粪便菌群多样性与健康儿童不同，慢性便秘儿童的 厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)值较健康儿童升高，慢性 便秘组的普雷沃氏菌属数量显著减少，厚壁菌门的 几个属的数量显著增加，双歧杆菌属和梭杆菌属数 量未见明显减少[12]。

2.2肠道菌群失调与慢性便秘发生相关目前肠道菌群失调与慢性便秘之间的关系尚 未完全明确。

慢性便秘患者的粪便在肠道内滞留 时间过长，可能改变肠道菌群的数量和种类；而细 菌的代谢分子(甲烷和短链脂肪酸）、细菌的细胞成 分(脂多糖）或细菌与宿主免疫系统之间的相互作 用可影响多种肠道功能，其在慢性便秘的发病过程 中起着重要的作用[13]。

产甲烷菌是一类严格厌氧的古细菌，其中主要 是史氏甲烷短杆菌，其在粪便中的比例与呼出的甲 烷含量呈正相关[17]。

越来越多的动物研究发现，用 甲烷体外处理肠道组织后，肠道蠕动速度明显减 慢，推测甲烷可引起肠道非推进性收缩，减慢近端 肠道运动[18]。

一项纳入9项研究共1 277例患者的 Meta分析显示，甲烷呼气试验阳性与便秘密切相关 (QR= 3. 51，95%CJ:2. 00〜6. 16)[19]。

有研究发 现，甲烷呼气试验阳性的便秘型IBS(IBS-C)患者的 结肠非推进性收缩呈高基线水平[18]。

通过上述研 究可以推测肠道菌群产生的甲烷可能是一种生物 信号分子，通过某种病理生理机制参与肠道神经肌 肉功能的调节，但其在慢性便秘发生机制中的作用 有待进一步阐明。

此外，5-羟色胺（5-H T)是脑-肠 轴的关键神经递质，人体90%以上的5-H T由肠道 合成，5-H T与5-HT4受体相互作用促进肠道蠕动[2°]。

双歧杆菌可诱导5-H T分泌增多[21]。

许多 临床研究发现慢性便秘患者及IBS-C患者的双歧杆 菌属显著减少，进一步研究发现IBS-C患者的直肠 黏膜中5-H T水平明显降低[18-19]。

由此可见，5-HT 可能通过脑-肠-菌轴、胃肠动力以及肠分泌在慢性 便秘的发生过程中起到重要作用。

2.3慢性便秘发病的相关因素可能导致肠道菌群 失调相对于年轻人群，老年人群肠道细菌总量明显 减少[22]，而慢性便秘的患病率随着年龄增长而升 高[3]。

有研究比较了以素食为主的非洲儿童和以西 方饮食(高蛋白、高脂、高糖及低纤维素）为主的欧 洲儿童的肠道菌群，发现欧洲儿童的普雷沃菌属丰 度显著下降，并且普雷沃菌属数量与饮食中纤维素 含量呈正相关[23]。

饮食中的纤维素可促进肠道蠕 动，纤维素缺乏易导致便秘。

3调节肠道菌群防治慢性便秘对于慢性便秘的干预，除了改变生活方式以 外，最常用的方式是用润滑通便剂或口服泄药。

虽然泻药可快速缓解便秘，但长期使用易造成肠道菌 群失衡，部分甚至会损害肠道神经，降低肠道对食 物残渣刺激的敏感性，一旦停用便秘会加重。

因此，寻找一种安全有效的饮食或干预措施非常必要。

微生态制剂的不良反应较少且可使患者多方 面生理性获益，因此可作为慢性便秘的长期辅助用 药。

同时应用某些抗生素可改变肠道菌群，新兴的 粪菌移植（FM T)治疗也属于广义的肠道微生态治疗。

3.1微生态制剂微生态制剂是指利用对宿主有益的正常微生 物或促进微生物生长的物质制成的制剂，其通过调 节微生态失调，保持微生态平衡，提高宿主的健康 水平，分为益生菌、益生元和合生元3种。

益生菌是指给予足够量后能够对宿主健康起 有益作用的活的微生物。

研究表明益生菌可作为 改善便秘的治疗方案[24]，目前广泛使用的益生菌主 要是双歧杆菌属和乳酸杆菌属。

一项纳入5项随机 对照试验共377例患者的系统性综述显示，乳双歧 杆菌、干酪乳杆菌和大肠埃希氏菌对成人慢性便秘 患者有缓解作用，并且干酪乳杆菌能够缓解儿童慢 性便秘患者的便秘症状[25]。

一项纳入14项研究共 1 182例成人慢性便秘患者的M eta分析显示，益生 菌能显著减少肠道传输时间达12. 4 h，其中乳双歧 杆菌能增加排便频率和改善大便性状[26]。

有Meta 分析显示，服用益生菌组的每周排便次数较基线增 加 1.49 次(95%CJ:1.02〜1.96)[27]。

益生菌发挥 作用的机制可能与改变肠道微生态、改变肠道动 力和分泌功能、降低肠道p H值进而调节肠道蠕动有关。

益生元是指不被宿主消化吸收，通过选择性刺 激肠道内一种或少数几种细菌生长和代谢从而促 进宿主健康的可发酵食物。

目前关于益生元与慢 性便秘的研究较少。

有研究给予慢性便秘患者口 服菊粉和部分水解瓜尔胶混合物15 d后，发现排便 频率有所增加；而健康人服用低聚半乳糖后，肠道 中双歧杆菌的比例升高[28—29]。

合生元是包含益生菌和益生元的制剂，益生元 能促进制剂中的益生菌和肠道原籍细菌的生长。

临床应用合生元制剂(车前草纤维和5种益生菌，均 属于双歧杆菌及乳酸杆菌属）治疗慢性便秘患者 8周后，患者粪便性状恢复至正常水平，肠道传输时 间显著缩短[3°]。

3.2抗生素有研究发现第一阶段给予8例女性慢性便秘患 者连续14 d服用卵叶车前子，第二阶段连续14 d加 服万古霉素，发现加服万古霉素可以显著改善排便 频率、粪便性状及患者自述的排便量，显著缓解排 便困难的症状[31]。

许多研究发现对甲烷呼气实验 阳性的IBS-C患者给予新霉素治疗后便秘症状改善 明显，而新霉素联合利福昔明治疗便秘效果优于单 用新霉素[3M3]，可能是由于利福昔明可以抑制小肠 细菌(如大肠杆菌、粪肠球菌等)过度生长进而重构 肠道微生态，进一步改善便秘症状[34]。

有应用利福 昔明治疗慢传输型便秘患者的病例报告显示，慢传 输型便秘患者服用利福昔明14 d后，其大便性状改 善，排便频率增加，胃肠传输试验阴性及肠道甲烷 含量明显降低[35]。

由此可见，某些抗生素可能通过 干预肠道菌群来治疗慢性便秘，但滥用抗生素可能 导致新的肠道菌群失调及耐药性增加。

治疗慢性 便秘选用的抗生素种类及服用时间需要进一步研 究评价。

3.3 FMTF M T是指一种将健康人肠道菌群分离后通过 上消化道、结肠镜或保留灌肠等途径移植到患者肠 道内，通过重建患者肠道菌群而达到治疗目的的方 法。

已有关于F M T治疗复发性艰难梭菌感染、IBD、IBS及肥胖症等疾病的研究[36]，其治疗慢性便 秘方面的研究尚少。

有病例报告显示，给予老年女 性功能性便秘患者300 m L粪菌液行F M T治疗，随 访6个月后发现患者排便次数为每日1次，排便困 难、腹痛及腹胀症状减轻[37]。

近年来研究发现，24 例慢传输型便秘患者通过鼻空肠管植入1〇〇 g粪便 悬浮液1次，12周后患者排便次数明显增加[38]。

也 有研究发现慢传输型便秘患者植入粪菌液后4周时 症状缓解率可达71. 4%，而12周时症状缓解率仅 为42. 9%，由此推测便秘患者行F M T后可能随时 间的延长其症状缓解率降低[39]。

因此，F M T的质 量控制、远期疗效和安全性仍有待进一步研究。

4展望目前关于慢性便秘和肠道菌群失调的研究尚 处于起步阶段，现有研究显示慢性便秘患者的肠道 菌群数量、组成和功能上发生了变化，通过调节肠 道菌群可达到改善便秘症状的目的，提示肠道菌群 可能是慢性便秘发生过程中一个非常重要的因素。