二甲双胍-项目评估报告

项目调研报告项目名称：二甲双胍报告撰写人：何彧评估日期：2016年11月15日目录一、二甲双胍简介 (1)二、国内已上市的二甲双胍制剂 (2)三、申报注册 (3)（一）背景 (3)（二）国内二甲双胍制剂申报注册情况 (4)四、二甲双胍制剂的相关临床研究 (6)五、不同剂型单方制剂的区别 (9)（一）已上市剂型对比 (9)（二）二甲双胍新剂型 (9)六、不同组合复方制剂对比 (10)七、二甲双胍的其他适应症或药理作用： (11)（一）二甲双胍专家共识中提到的其他作用 (12)1、高脂血症 (12)2、非酒精性脂肪性肝病 (12)3、多囊卵巢综合征 (13)4、肿瘤 (14)5、预防糖尿病 (19)（二）文献或网络报道的其他作用 (19)1、促进青少年身高增加 (19)2、抗衰老 (19)3、减轻体重 (20)4、促进脑细胞生长 (20)八、总体分析 (21)（一）有利因素 (21)（二）不利因素 (21)（三）开发建议 (22)九、参考文献： (22)一、二甲双胍简介[1]二甲双胍，1995年FDA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病，2004年，欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上的二型糖尿病患者，尽管近年来有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物，具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。

二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选和全程用药，无论患者体重超重/肥胖或正常，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。

二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物，能有效降低糖尿病前期人群发生二型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性，但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应症。

二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被2013 AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。

二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖；减少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化，减少ATP 合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗；改善胰腺胰岛素敏感性，提高β细胞对血糖的应答；升高GLP-1水平。

表1 共识中对糖尿病外其他疾病获益的推荐：注：A：强力推荐，证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐，有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比二甲双胍医保：二甲双胍片（胶囊）、二甲双胍肠溶片（胶囊）是国家医保甲类品种，二甲双胍缓释片（胶囊）是国家医保乙类品种。

复方制剂均未进入国家医保，部分复方是地方医保品种。

二甲双胍基药情况：片剂、胶囊、肠溶（片剂、胶囊）：0.25g、0.5g，进入2012版基药目录二、国内已上市的二甲双胍制剂目前国内已上市的二甲双胍制剂有单一成分的二甲双胍制剂及与其他口服降糖药组成的复方制剂，单方制剂包括普通片或胶囊，缓释片或胶囊，肠溶片或胶囊，复方制剂主要有磺脲类+二甲双胍，格列奈类+二甲双胍，噻唑烷二酮类+二甲双胍，DPP-4抑制剂+二甲双胍四类，相关产品生产企业数量见下表。

表2 国内已上市二甲双胍制剂三、申报注册（一）背景2014年11月，CFDA发布第二批过度过重复药品品种目录，其中有二甲双胍口服制剂（也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制剂，/WS01/CL0087/109241.html）。

发布重复药品品种目录是国家食品药品监督管理总局推进药品注册审批制度改革的重要举措，是调整药品审评审批策略的最新成果，对引导社会投资和医药产业结构优化升级具有重要指导意义。

下一步，国家食品药品监督管理总局将根据药品注册审批情况，继续完善药品注册信息发布制度，有效引导药物研发的立项和选题，将有限的资源向具有临床价值的创新药和临床急需仿制药的审评审批倾斜，避免大量重复研发和资源浪费。

申报二甲双胍单方制剂的品种，其承办日期有在2014年11月后的有6个（2010年至今有42个，对应32家企业），这些均未上市。

该政策对申报数量未见明显影响。

（二）国内二甲双胍制剂申报注册情况国内新适应症申报情况：CDE上暂未查到二甲双胍用于糖尿病外的其他疾病的适应症申报。

由于二甲双胍制剂申报的信息多，仅查询整理了2010年1月1日至今（2016年11月7日）的申报注册情况。

2010年以来，二甲双胍制剂申报的适应症均为糖尿病，未见其他适应症；尽管已有大量二甲双胍单方制剂上市，但2010年以来仍有新申报的单方制剂获批临床，至今未见其产品上市；2010年以来，二甲双胍制剂的申报注册以复方制剂为主，从作用机制上看包括DPP-4抑制剂+二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍、噻唑烷二酮类+二甲双胍、SGLT-2抑制剂+二甲双胍、磺脲类+二甲双胍和格列奈类+二甲双胍等。

恩格列净二甲双胍片只有进口申报，没有国内仿制。

江苏恒瑞申报1.5类新药瑞格列汀二甲双胍片，2014年8月完成审评，未获批临床；沈阳药科大学申报1.5类新药二甲双胍牛磺酸胶囊，2012年6月完成审评，未获批临床。

日本武田的阿格列汀二甲双胍片于2013年2月获批临床，2015年10月完成三期临床，但尚未见申报生产。

从复方的组成类别上看DPP-4抑制剂+二甲双胍和磺脲类类+二甲双胍的数量较多，从申报企业的数量上看格列奈类+二甲双胍（瑞格列奈+二甲双胍，产品已有进口和国产上市）的数量最多，简单情况见下表，详细情况可点击表头超链接进行查看。

表3 2010年至今二甲双胍制剂申报注册情况四、二甲双胍制剂的相关临床研究在CDE登记的与二甲双胍相关的临床试验共36个，其中有13个是以二甲双胍或其复方为试验药物，其他23个是以二甲双胍为对照药开展的临床研究。

表4 以二甲双胍为试验药物开展的临床研究五、不同剂型单方制剂的区别（一）已上市单方制剂剂型对比各种剂型制剂的主要区别在于：1、给药后溶出释放行为不同：普通片在胃内崩解释放，肠溶片（胶囊）从胃排空到肠道后崩解释放，缓释片（胶囊）在胃肠道内缓慢地溶出、释放[1]；2、药代动力学行为不同：普通片在胃内溶出速度较快，肠溶片（胶囊）次之，缓释片（胶囊）最慢，因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、半衰期等参数存在一定差异[1]；3、缓释片（胶囊）或肠溶片（胶囊）相对于普通片而言可减少给药后的胃肠道反应，提高患者的依从性[1]；4、普通片与食物一起服用，吸收程度会降低，峰浓度下降，达峰时间延迟。

口服同等剂量的盐酸二甲双胍缓释片血浆峰浓度比普通片低20%，但吸收程度相似。

盐酸二甲双胍缓释片同食物一起服用，吸收量大约增加50%，食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间无影响[3]。

表 5 不同剂型制剂药代动力学参数对比注：普通片的药代动力学参数来源于药品说明书，缓释片和肠溶片源于文献。

（二）二甲双胍新剂型二甲双胍本身生物利用度低，半衰期短，普通片需要大剂量反复给药，蓄积可能会引起乳酸中毒。

可以提高生物利用度、延长半衰期的剂型有1、滴丸：苯巴比妥滴丸的生物利用度为片剂的316%，说明滴丸剂能提高苯巴比妥的生物利用度[37]。

2、双层片：王素云等以HPMC作为骨架材料，制备不同释放速度的颗粒，利用双层压片技术将二甲双胍制成双层片，速释层能在1h内完全溶出，迅速达到有效的血药浓度，缓释层能够持续10h以上，兼得速效与长效的双重效果。

二甲双胍格列吡嗪双层缓释片，二甲双胍体外释放符合Higuchi方程，而格列吡嗪的体外释放符合零级方程[38]。

六、不同组合复方制剂对比1、磺脲类+二甲双胍：二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低肝糖输出，磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对二型糖尿病病理生理缺陷的特点[1]。

可能也是这一原因，此类组合已上市和申报的数量较多。

国内已上市的该类复方有3种组合，对应多家生产企业，该类组合无进口品种。

2、噻唑烷二酮类+二甲双胍：对于严重胰岛素抵抗，二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物能更好地降低HbA1c，显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗，且有剂量依赖性趋势，但不良反应(体重增加、升高LDL-C)高于二甲双胍单用；罗格列酮/二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较，复合制剂降低HbA1c和空腹血糖更显著。

故在胰岛素抵抗严重，且排除两药的使用禁忌证时，可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案(Ⅰ级) [1]。

国内已上市的该类复方有吡格列酮+二甲双胍和罗格列酮+二甲双胍，对应2家国产和1家进口。

3、格列奈类+二甲双胍：格列奈类药物属于短效促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用。

在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时，可考虑选用格列奈类+二甲双胍[1]。

国内已上市的该类复方只有瑞格列奈+二甲双胍，1家进口，1家国产。

4、α-葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍：二甲双胍与α-糖苷酶抑制剂联合，可兼顾空腹血糖和餐后血糖，一项在中国二型糖尿病人群中的对照研究显示，二甲双胍和阿卡波糖联用的降糖效果劣于二甲双胍和磺脲类联用，这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合用药有可能增加胃肠不适[1]。

拜耳申请的阿卡波糖二甲双胍片于2013年12月获批临床，在CDE上未查到其临床研究的登记信息，至今未见申请上市。

浙江海正2015年申请阿卡波糖二甲双胍片临床研究未获批准。

国内无该类复方上市。

5、DPP-4抑制剂+二甲双胍：二甲双胍联合DPP-4抑制剂在降低空腹血糖、HbA1c、体重的幅度均强于两药单用，但是对心血管危险因素、低血糖、胃肠道作用无统计学意义。

二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效与二甲双胍联合磺脲类药物的降糖疗效相当，但体重增加和低血糖发生的风险低于二甲双胍联合磺脲类药物。

由于DPP-4抑制剂上市时间较短，关于二甲双胍和DPP-4抑制剂的联合用药的疗效和安全性，还需要更多的研究验证[1]。

目前国内上市和在研以DPP-4抑制剂为基础的复方制剂，共有9种组合，其中6种是DPP-4抑制剂+二甲双胍，6种中2种已上市（进口），分别为二甲双胍维格列汀片和西格列汀二甲双胍片。

4种在研的分别为阿格列汀二甲双胍片、利格列汀二甲双胍片、瑞格列汀二甲双胍片、沙格列汀二甲双胍缓释片。

非二甲双胍的组合为依帕列净利格列汀片，恩格列净利格列汀片，西格列汀辛伐他汀片，目前国内均未上市。

6、SGLT-2+二甲双胍：一项Meta分析结果显示，SGLT-2抑制剂联合二甲双胍组较单用二甲双胍组能更有效地改善糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平，减轻体重，降低收缩压水平、舒张压水平；增加了发生生殖系统感染的风险，但在发生低血糖的风险、泌尿系统感染的风险、常见不良反应的风险及至少发生一次严重不良事件的风险方面差异无统计学意义。