二甲双胍不同剂型胃肠道反应比较及原因分析文献阅读报告
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• 方法：检索美国国立医学图书馆数据库(PubMed)、循证医学数据 库(The cochmne Library)、科学引文索引数据库(web of Science)、 中国生物医学文献数据库、万方和中国知网等数据库，选择从建库 至2018年3月发表的有关MXR与MIR治疗T2DM的随机对照试验 (RCT)。最终入选13篇，共计3039例T2DM患者（年龄46.4～70.3 岁，BMI24.5～33.5kg/m2，病程为新发至8.54年）
二甲双胍缓释剂型和普通片剂在胃肠道 反应上的比较
背景
二甲双胍是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一，除存在 禁忌或不耐受患者外，二甲双胍被推荐为肥胖、超重以及体重正 常的2型糖尿病（T2DM）患者的首选和全程用药。无论单独还是 联合治疗，胃肠道副作用一直是二甲双胍治疗过程中发生率最高 的不良事件，约30％的T2DM患者服用二甲双胍普通片后会出现 胃肠道副作用，而5％左右的患者因此不能耐受治疗。相比于普通 片，二甲双胍缓释片可于胃肠道持续缓慢释放，为减少胃肠道刺 激提供了可能。
其中OCT1基因多态性是造成二甲双胍不耐受性个体差异的重要 因素，但是其确切机制尚不清楚。目前考虑可能的机制：OCT1转运 体功能下降可使肠道中二甲双胍浓度增加，导致葡萄糖摄取和无氧酵 解的增加，乳酸浓度升高，并影响5-HT浓度、GLP-1浓度、胆汁盐的 吸收及改变肠道微生物群。
McCreight, LJ ; Bailey, CJ ; 2016 Mar;59(3):426-35; 任婷婷,索丽霞.现代药物与临床,2019,34(02):563-568.
二甲双胍增加肠内胆汁酸池，可能影响粪便稠度，胆固醇水平和微生 物组，也间接刺激GLP-1分泌。
McCreight, LJ ; Bailey, CJ ; 2016 Mar;59(3):426-
注1：
转运蛋白可能有：有机阳离子转运蛋白（OCT）1-3（由 SLC22A1编码）、质膜单胺转运蛋白（PMAT）（由SLC29A4编码）、 5羟色胺再摄取转运体（SERT）、胆碱转运蛋白（CHT）、多药毒素 积压蛋白(MATE) 1–2。
已经发现二甲双胍具有与已知的 5-HT3 受体激动剂类似的结 构。
温雯,张淼,时立新.贵州医药,2015,39(12):1080-1082.
延伸：
肠和肝都被认为是二甲双胍相关乳酸产生的主要来源。PETCT使用的是正电子发射18F氟脱氧葡萄糖（18F-FDG），服用二 甲双胍的患者在PET-CT上的结肠和小肠中18F-FDG摄取量普遍增 加，在评估结肠或泌尿生殖系统肿瘤时，它也会造成假阴性成像 结果的重大风险。因此，建议在进行PET-CT程序/扫描之前至少停 止使用二甲双胍48小时。
背景
二甲双胍胃肠反应发生可能的机制
二甲双胍具有饱和性和剂量依赖性，其中转运蛋白起着重要作用。转 运蛋白的遗传变异或转运抑制药物影响二甲双胍的摄取和利用。小肠是二ຫໍສະໝຸດ Baidu甲双胍吸收的重要部位。
二甲双胍增加人体肠道中的葡萄糖摄取和利用，导致肠细胞中乳酸产 生增加。
升高肠促胰素(GLP-1)浓度。GLP-1由L细胞分泌，L细胞分布在整个肠 道中，但高度集中在回肠中。但机制尚不清楚，可能通过增加其从L细胞的 分泌和/或通过减少DPP4的分解来增加GLP-1浓度。
周月,孔姿莉,王翔, 等.中华糖尿病杂志,2019,11(1):32-
RR：0.61，95% CL：0.57～1.29
异质性原因主要：年 龄及性别，其中年龄 具有显著的统计学意 义。DM患者年龄每 增加1岁，服用MXR 后腹泻的发生增加约 16.5%。
RR：0.61，95% CL：0.43～0.74，
• OCT2主要在肾脏中表达，多位于肾小管细胞基底外侧，可将二甲双胍转运进入近曲肾小 管内细胞并负责二甲双胍的排泄。若抑制OCT2将减少二甲双胍的体内清除，可能会增加 二甲双胍的不良反应。
• OCT3主要表达在骨骼肌中，但也在肠中表达，OCT3与二甲双胍在唾液腺中的摄取和排 出有关，这可能与二甲双胍引起的味觉障碍有关。
• 具有两个功能降低的OCT1等位基因的患者二甲双胍不耐受的几率增加超过两倍 （p <0.001）。对于同时接受OCT1抑制药物治疗的两种功能降低的OCT1等位基因患者， 不耐受的可能性增加了四倍以上（p <0.001）
任婷婷,索丽霞.现代药物与临床,2019,34(02):563-568; Dujic T, Zhou K, et al，Diabetes. 2015 May; 64(5):1786-93.
与MIR相比，MXR降 低了39%恶心/呕吐的 发生风险
周月,孔姿莉,王翔, 等.中华糖尿病杂志,2019,11(1):32-
RR：0.47，95% CL：0.30～0.74
与MIR相比， MXR降低了 53%消化不良 的发生风险
与MIR相比， MXR降低了 65%胀气的发 生风险
周月,孔姿莉,王翔, 等.中华糖尿病杂志,2019,11(1):32-
OCT属于溶质载体家族22(SLC22)的成员，由位于染色体6q26-27的 SLC22A基因编码。OCT在多种组织中表达，包括肠、肝、肾、脑、肌肉 和心脏。
• OCT1主要表达于上皮细胞和一些神经元上，尤其是人肝脏的肝血窦基底外侧膜以及小肠 上皮细胞膜，参与二甲双胍的转运，并可改变二甲双胍肠道局部浓度。
注2：
5-HT 是由肠嗜铬细胞（EC）摄取色氨酸（Trp），在胞浆内 经酶促反应生成，并储存于囊泡内的。EC细胞受到刺激时释放 5HT，并与 5-HT3 受体结合，分布于肠肌神经元的5-HT3受体可介 导5-HT能中间神经元突触的快兴奋性神经传递,使胆碱能神经元释 放乙酰胆碱增加，引起胃肠道症状。
McCreight, LJ ; Bailey, CJ ; 2016 Mar;59(3):426-
文献一
二甲双胍缓释片与普通片对2型糖尿病患者胃肠道副作用的风 险比较：Meta分析
• 目的：通过Meta分析比较二甲双胍缓释片(MXR)与普通片(MIR)治 疗2型糖尿病(T2DM)患者胃肠道副作用的发生风险。
二甲双胍缓释剂型和普通片剂在胃肠道 反应上的比较
背景
二甲双胍是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一，除存在 禁忌或不耐受患者外，二甲双胍被推荐为肥胖、超重以及体重正 常的2型糖尿病（T2DM）患者的首选和全程用药。无论单独还是 联合治疗，胃肠道副作用一直是二甲双胍治疗过程中发生率最高 的不良事件，约30％的T2DM患者服用二甲双胍普通片后会出现 胃肠道副作用，而5％左右的患者因此不能耐受治疗。相比于普通 片，二甲双胍缓释片可于胃肠道持续缓慢释放，为减少胃肠道刺 激提供了可能。
其中OCT1基因多态性是造成二甲双胍不耐受性个体差异的重要 因素，但是其确切机制尚不清楚。目前考虑可能的机制：OCT1转运 体功能下降可使肠道中二甲双胍浓度增加，导致葡萄糖摄取和无氧酵 解的增加，乳酸浓度升高，并影响5-HT浓度、GLP-1浓度、胆汁盐的 吸收及改变肠道微生物群。
McCreight, LJ ; Bailey, CJ ; 2016 Mar;59(3):426-35; 任婷婷,索丽霞.现代药物与临床,2019,34(02):563-568.
二甲双胍增加肠内胆汁酸池，可能影响粪便稠度，胆固醇水平和微生 物组，也间接刺激GLP-1分泌。
McCreight, LJ ; Bailey, CJ ; 2016 Mar;59(3):426-
注1：
转运蛋白可能有：有机阳离子转运蛋白（OCT）1-3（由 SLC22A1编码）、质膜单胺转运蛋白（PMAT）（由SLC29A4编码）、 5羟色胺再摄取转运体（SERT）、胆碱转运蛋白（CHT）、多药毒素 积压蛋白(MATE) 1–2。
已经发现二甲双胍具有与已知的 5-HT3 受体激动剂类似的结 构。
温雯,张淼,时立新.贵州医药,2015,39(12):1080-1082.
延伸：
肠和肝都被认为是二甲双胍相关乳酸产生的主要来源。PETCT使用的是正电子发射18F氟脱氧葡萄糖（18F-FDG），服用二 甲双胍的患者在PET-CT上的结肠和小肠中18F-FDG摄取量普遍增 加，在评估结肠或泌尿生殖系统肿瘤时，它也会造成假阴性成像 结果的重大风险。因此，建议在进行PET-CT程序/扫描之前至少停 止使用二甲双胍48小时。
背景
二甲双胍胃肠反应发生可能的机制
二甲双胍具有饱和性和剂量依赖性，其中转运蛋白起着重要作用。转 运蛋白的遗传变异或转运抑制药物影响二甲双胍的摄取和利用。小肠是二ຫໍສະໝຸດ Baidu甲双胍吸收的重要部位。
二甲双胍增加人体肠道中的葡萄糖摄取和利用，导致肠细胞中乳酸产 生增加。
升高肠促胰素(GLP-1)浓度。GLP-1由L细胞分泌，L细胞分布在整个肠 道中，但高度集中在回肠中。但机制尚不清楚，可能通过增加其从L细胞的 分泌和/或通过减少DPP4的分解来增加GLP-1浓度。
周月,孔姿莉,王翔, 等.中华糖尿病杂志,2019,11(1):32-
RR：0.61，95% CL：0.57～1.29
异质性原因主要：年 龄及性别，其中年龄 具有显著的统计学意 义。DM患者年龄每 增加1岁，服用MXR 后腹泻的发生增加约 16.5%。
RR：0.61，95% CL：0.43～0.74，
• OCT2主要在肾脏中表达，多位于肾小管细胞基底外侧，可将二甲双胍转运进入近曲肾小 管内细胞并负责二甲双胍的排泄。若抑制OCT2将减少二甲双胍的体内清除，可能会增加 二甲双胍的不良反应。
• OCT3主要表达在骨骼肌中，但也在肠中表达，OCT3与二甲双胍在唾液腺中的摄取和排 出有关，这可能与二甲双胍引起的味觉障碍有关。
• 具有两个功能降低的OCT1等位基因的患者二甲双胍不耐受的几率增加超过两倍 （p <0.001）。对于同时接受OCT1抑制药物治疗的两种功能降低的OCT1等位基因患者， 不耐受的可能性增加了四倍以上（p <0.001）
任婷婷,索丽霞.现代药物与临床,2019,34(02):563-568; Dujic T, Zhou K, et al，Diabetes. 2015 May; 64(5):1786-93.
与MIR相比，MXR降 低了39%恶心/呕吐的 发生风险
周月,孔姿莉,王翔, 等.中华糖尿病杂志,2019,11(1):32-
RR：0.47，95% CL：0.30～0.74
与MIR相比， MXR降低了 53%消化不良 的发生风险
与MIR相比， MXR降低了 65%胀气的发 生风险
周月,孔姿莉,王翔, 等.中华糖尿病杂志,2019,11(1):32-
OCT属于溶质载体家族22(SLC22)的成员，由位于染色体6q26-27的 SLC22A基因编码。OCT在多种组织中表达，包括肠、肝、肾、脑、肌肉 和心脏。
• OCT1主要表达于上皮细胞和一些神经元上，尤其是人肝脏的肝血窦基底外侧膜以及小肠 上皮细胞膜，参与二甲双胍的转运，并可改变二甲双胍肠道局部浓度。
注2：
5-HT 是由肠嗜铬细胞（EC）摄取色氨酸（Trp），在胞浆内 经酶促反应生成，并储存于囊泡内的。EC细胞受到刺激时释放 5HT，并与 5-HT3 受体结合，分布于肠肌神经元的5-HT3受体可介 导5-HT能中间神经元突触的快兴奋性神经传递,使胆碱能神经元释 放乙酰胆碱增加，引起胃肠道症状。
McCreight, LJ ; Bailey, CJ ; 2016 Mar;59(3):426-
文献一
二甲双胍缓释片与普通片对2型糖尿病患者胃肠道副作用的风 险比较：Meta分析
• 目的：通过Meta分析比较二甲双胍缓释片(MXR)与普通片(MIR)治 疗2型糖尿病(T2DM)患者胃肠道副作用的发生风险。