107686-生物制药工艺-海洋生物活性物质

疫
糖苷键连接而成的多糖 ，其分子量在2～5万之间 。
调 节 物
壳聚糖是甲壳质经浓碱水解脱乙酰基生成的水溶性产 物。
质
是目前世界上唯一含阳离子的可食性纤维，也是继蛋
白质、糖、脂肪、维生素、矿物质以外的第六生命要
素。
甲壳质及其衍生物的应用
四
工业：印染；纺织；膜化学工业；絮凝剂；造纸；食品；化妆品等。
免
31
鱼精蛋白的抗菌谱及其最小抑菌浓度
鱼精蛋白的抗菌谱
菌种
Pseudomonas fluorescens Serratiamarcesens Proteus morganii Escherichia coli Salmonella enteritidis Vibrio parahaemolyticus Enterobacter areogenes Staphylococcus aureus Bacillus coagulans
动物毒素举例
五 大田软海绵酸
抗
心
血
管
病
活
河豚毒素
性
物
质
OA是DSP的主要毒性成分。 有较强的细胞毒性，有促癌或抑 癌的作用。
TTX是胍胺类毒素的代表。 临床上可代替吗啡、杜冷丁用于 晚期癌症患者的缓解药，还有抗 心律失常等作用。
动物毒素举例
五
肽类毒素中研究最多的是芋螺毒素。已作为镇痛药物上市，
抗
性 物
B、草苔虫内酯19等近30 种。
质
第一个抗病毒海洋药物—阿糖孢苷（海绵），
二
于1955年被美国FDA批准用于治疗人眼单纯
抗
孢疹病毒感染。
病 毒
海参皂苷抗真菌有效率达88.5%，是从动物
活
中找到的第一个抗真菌皂苷。
性 物
海绵是目前海洋生物抗病毒活性物质研究最
质
多、收获最大的研究对象。
一些抗肿瘤活性物质如海鞘素系列，蛤提取
农业：饲料添加剂；杀虫剂、植物活性促进剂（如：植宝灵）等。
疫
调
医用：手术缝合线；人造皮肤；药物载体等。
节
环保：水处理等。
物 质
医疗保健：免疫调节；降脂降压；抗肿瘤；抗菌抗炎；解毒等。 （916是我国正在进行临床II期研究的药物）
世界上获专利的甲壳质产品上百种 有专家预计甲壳质将是21世纪糖化学的主题
1984 1985
1980 1984
国内外应用于临床的部分抗菌、抗炎药物
来源
化合物
作用
三
海绵Luffariella variabilis
manolide
抗炎
抗 菌
海绵Halichondria okadai
Okadaic acid
抗炎
抗 炎
加勒比海鞘 Pseudopterogorgia
elisabethae
其他：刺参黏多糖、大田软海绵素、珊瑚甾醇、 海胆糖脂、海星皂苷等
Ecteinascidin 743 ( Et743)
抗
肿
瘤
从加勒比海
活
红树海鞘中提取
性
的大环内酯生物
物 质
碱。有望成为第
举
一个现代海洋抗
例
癌药物。
膜海鞘素B (dehydrodidemnin B)
抗
肿
是一种环状多
瘤
肽，可直接杀死癌
活
B.Subtilis mesentericus Lactobacillus plantarum Lactobacillus casei Streptococcus faecalis Enterobacter aerogenes
多糖及其衍生物 酶类：如：SOD 维生素类：维生素E、维生素C等 硒等微量元素 海洋甾醇类 其他：PUFA、甘露醇、牛磺酸、黄酮及 酚类、类胡萝卜素等
3.4 其他海洋生物活性物质简介
一 海洋微生物活性物质
海洋动植物的活性物质有80%是由其共附 生的微生物产生的。 如：海兔毒素—巨大鞘丝藻
大环内酯类（如海鞘素、苔藓虫素等）—颤藻属、前沟藻 大田软海绵酸、石房蛤毒素、西加鱼毒—微藻 不饱和脂肪酸、河豚毒素等
其对受体的高度特异性和亲和性为生理学研究提供了丰富的
心
分子探针。
血 管 病
麝香蛸毒素是迄今活性最强的降压药物，其效应比硝酸甘油 强数千倍。
活
沙蚕毒素：分子式为C5H11NS2的胺类化合物。商品名为巴丹，
性
是一种高效环保农药。
物
另外还有海参、水母、珊瑚、海兔、头足类、海蛇等各种各
质
样的生物毒素。
六 抗氧化活性物质
二 其他高等海洋动物
鲨鱼：软骨素；角鲨烯；硒； 艾滋病首选药物AZT: 鲱鱼 保健品：深海鱼油；金海马养生液，角 燕鱼（蝠鲼）等
鱼精蛋白
➢鱼精蛋白是存在于许多鱼类的成熟精细胞 中的一种碱性蛋白，分子量较小，大约为 4000—10000，精氨酸占其氨基酸组成的三 分之二以上 ➢1931年McClean首先报道了鱼精蛋白具有 抑菌活性
其他
海 洋
小分子化合物 （脂肪酸、糖脂、
（甾体、萜类、
吲哚类等）
酰胺类、酚类
皂苷等）
肽类 （缩酚肽、 环肽等）
动
源自文库
物
生
物
胍胺类
多糖
活
主要种类
性
物
质
的
聚醚
生物碱
主
要
种
大环内酯
核苷
类
一 抗肿瘤活性物质
最早研究的海洋抗肿瘤活性物质—蛤素 第一个进入临床试验—膜海鞘素B 海兔毒素I是迄今最强的抗肿瘤剂 苔藓虫素是发现的第一个抗癌大环内酯化合物
抗药性是开发抗菌药物所面临的最大挑战，
三
一些研究已经表明从海洋中寻找新型抗菌素是
抗
克服该问题的有效途径。
菌 抗
例：抗甲氧苯青霉素葡萄球菌(Methicillin2resistant，MRSA)
炎
海洋生物肽毒素具有毒性强、药效高等特
活
点；海洋抗菌肽是近10年来发展起来的一个研
性 物
究热点。
质
三 抗 菌 抗 炎 活 性 物 质
30
以鲑鱼鱼精蛋白为例，其氨基酸的序列如下：
Pro-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Ser-Ser-ArgPro-Val-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Pro-ArgVal-Ser-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-GlyGly-Arg-Arg-Arg-Arg
2020/10/7
物等同时具有抗病毒、抗菌活性。
三二抗 抗病 菌毒 活活 性性 物物 质质
海洋无脊椎动物的主要抗病毒活性物质
活性作用
结构类型
名称
来源
抗HSV 抗HSV 抑制病毒RNA、 DNA合成 抗SARS-CoV 抗HIV
抗HIV 抗HIV 抗病毒
碘脱氧屎苷
碘苷
核苷类
阿糖腺苷
柳珊瑚、海蛰
含氮化合物 Didemin A，B，
病 活
按照来源分有可分为微生物、微藻、动
性
物毒素等。
物
质
动物毒素举例
五
抗
聚醚类毒素是海洋毒素中重要的一大类
心
型。常见的有聚醚梯，线性聚醚，大环
血 管
内酯聚醚及聚醚三萜。
病
活
短裸甲藻毒素（NSP，最早）、刺尾
性 物
鱼毒素、西加鱼毒、岩沙海葵毒素、大
质
田软海绵酸等均属此类。
动物毒素举例
五 刺尾鱼毒素 抗 心 血 管 病 活 性 物 质
2020/10/7
29
鱼精蛋白的结构
鱼精蛋白的结构因鱼种不同而有差异， 但是它们存在许多相似的特征，如N-端均为 精氨酸或者丙氨酸，各种鱼精蛋白分子肽链 中都含有4个较长的和2个较短的精氨酸簇， 并且分别被特征性的残基Ser或Thr，Pro-Ile， Gly-Gly或Val-Val分隔开。
2020/10/7
Psudopterosins
抗炎，用于治疗 皮肤过敏
活 性
刺参
皂苷毒素holotoxin A,B
治疗脚癣和白癣菌
物
毛乳蛰虫
含溴化合物
商品名为乳头平
质
甲壳质
氨基葡萄糖硫酸酯盐 治疗骨关节炎
多棘海盘车
海星皂苷
胃可安、海洋胃药
四 免疫调节物质
四
免疫调节活性物质以多糖为主：
免
如：蛤素、壳聚糖、乌贼墨蛋白多糖、鲍鱼多糖、刺
美 pettit 小 组 1981 开 始 研 究。已有多种 海兔毒素进入II 期临床研究， 其中重要的有 海兔毒素1、海 兔毒素10等。
目前，我国研究开发的抗肿瘤药物中
一
已进入临床研究或批准生产的有鲨鱼软骨
抗
制剂、刺参多糖钾注射液、海王金樽（牡
肿 瘤
蛎）、长棘海星苷、大田软海绵酸制剂、
活
海兔毒素10、海鞘素A、B、C ,膜海鞘素
五 抗心血管病活性物质
保健品：高度不饱和脂肪酸（如多烯康）、 螺旋藻等 海洋生物毒素 多糖类：海参多糖、海星体壁黏多糖、壳聚 糖等 其他：甾醇（如柳珊瑚）、喹啉酮（如：软 珊瑚）、萜类、生物碱类等
海洋生物毒素
五
海洋生物毒素分为肽类、聚醚类、胍胺
抗
心
类、萜类、大环内酯类等，很多同时抗
血 管
肿瘤特性，但价格非常昂贵。
研究现状
研究重点为极端微生物和共附生微生物。共附生微生 物主要集中在红树林、海绵和海洋沉积物的研究中。
主要先进技术包括： ★ 分子标记技术、荧光原位杂交技术（FISH）及系 统进化分析手段（如16SrRNA序列分析）开展微生 物种质资源鉴定； ★ 宏基因组技术（体系中所有微生物总基因的克隆 与表达）开展活性代谢产物的研究。 ★ 解决微生物的不可培养性。
日本东北大学 的 安 元 健 等 1993年 发现MTX。是目前 发现的最复杂的聚 醚梯，也是非蛋白 毒素中毒性最强的。 是典型的钙通道激 动剂。
动物毒素举例
五 岩沙海葵毒素 抗 心 血 管 病 活 性 物 质
PTX 是 目 前 全 合成的分子量最大， 手性碳最多的一个 聚醚类化合物。它 目前最强的冠脉收 缩剂。其他一些海 葵毒素肽还具有强 心、抗癌作用等。
鲱精蛋白 鲑精蛋白
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
++
++
2020/10/7
32
鱼精蛋白的抗菌谱
菌种
B．Megaterium B．Licheniformis B．Subtilisruber B．Subtilis niger
B.Subtilis mesentericus Lactobacillus plantarum Lactobacillus casei Streptococcus faecalis
抗病毒
KelletininA Buccinumcorneum
抗病毒
蕈状海鞘素
(eudistomin)L 和脱溴-L
海鞘Eudistoma
发现 年份 1960
1981
备注 用于临床 用于临床
前景较好
三 抗菌抗炎活性物质
许多活性成分的结构和种类尚未弄清。 很多毒性太大或转入人体即失去毒性。 可作为先导化合物或应用于农业。
来源于海洋动物的主要抗菌、抗炎活性物质
活性作用 抗菌活性
结构类型 含氮化合物(酰胺类)
来源
发现年份
澳大利亚产海绵Ianthella basta 1980
抗菌活性
含氮化合物(胍类)
加勒比海绵Agelas sceptrum
1981
抗菌活性
抗菌活性
抗真菌 抗生素类 抗生素、抗菌 抗真菌 抗生素、抗菌、抗真菌 抗菌 抗菌 抗菌 抗菌 抗菌 抗革兰氏阳性菌
细胞, 杀伤力是紫
性
杉 醇 的 80 倍 。 也
物
有被认为是第二个
质
最有希望进入医药
举
市场的海洋药。
例
苔藓虫素
抗 肿 瘤 活 性 物 质 举 例
美国亚利桑那 州大学pettit小组研 究。此大环内酯化 合物不但可杀死癌 细胞，还具有促造 血功能，是极有希 望的抗癌候选药。
海兔毒肽
抗 肿 瘤 活 性 物 质 举 例
疫 调
参酸性黏多糖、海星酸性黏多糖等。
节
保健品：金牡蛎；海生素（泥蚶）、刺参胶囊、蟳之
物
宝（壳聚糖）、胃好（壳聚糖）、金蓝宝（扇贝）、
质
珠贝提取物等等。
甲壳质
甲壳质是甲壳类动物、昆虫的外骨骼主要成分，又称
四
几丁质。分布极为广泛，最早是在真菌中发现。
免
化学成分是N一乙酰一D一葡萄糖胺残基，以1、4一
2020/10/7
鲱精蛋白
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
鲑精蛋白
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
33
鱼精蛋白的最小抑菌浓度(x10-6)
菌种
Bacillus coagulans
B．Megaterium B．Licheniformis B．Subtilis ruber B．Subtilis niger
含氮化合物 （甾体生 物碱）
大环内酯 （22元环内 酯）
三萜 二萜 二倍半萜 二倍半萜 异腈二萜 异腈二萜 二倍半萜 二倍半萜
海绵Plakina sp.
海绵Thenella swinhoei
海绵Ircinia sp. 海绵 Guam sponge 海绵 Acanthella sp. 海参 海绵Acanthella sp. 海绵Luffariella varibilis 海绵Luffariella varibilis 海绵 Adosia sp. 海绵 Acanthella sp. 海绵Luffariella varibilis 海绵 Luffariella varibilis
（肽类）
C
海鞘 Trididemnun sp
大环内酯 总合草苔虫内
酯
总合草苔虫
萜类
Avarol\Avaron 贪婪倔海绵 Dysidea
e
avara
Hexaprenyl hydroquinone
Prenylhydroq uinoe sulfates
海绵 Ircinia 海绵 Ircinia sp.
Toximsol 海绵Toxiclonatoxius