药动学软件3P97中文使用手册

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公认药动学软件3P97中文使用手册！
"3p97" 程序使用说明
将 "3p97" 程序盘放入 A 驱动器, 键入 a:3p97 并按回车键, 即显示程序首页, 再按
任一键即显示主菜单[MAMAIN MENU]:
1. 调用 "3P87" 程序
2. 调用计算生物利用度和生物等效性分析程序
3. 调用计算吸收速率程序
4. 调用由尿药数据计算药动学参数程序
5. 退出
键相应数码后, 即可执行相应程序.
"3p87"(新版)使用说明
一. 基本要求
1. 在合理的取样设计基础上, 对于非静脉注射给药, 一室模型不少于五个, 二室
模型不少于八个, 三室模型不少十一个不同时刻的血药浓度数据. 对于静脉推注给药和静
脉滴注给药滴完药以后, 一室模型不少于四个, 二室模型不少于五个, 三室模型不少于九
个不同时刻的血药浓度数据.
2. IBM-PC 及于其兼容的各种型号微机, 英文 DOS 操作系统, 打印机.
二. 调用 3P87 程序前的准备工作
1. 确定主数据. 如果一个剂量组有几个个体, 主数据是指浓度数据的均数或中位
数, 或用户认为最具代表性的浓度数据. 一般来说, 对静脉注射给药的数据用均数或中位
数比较合适, 对于非静脉注射给药可考虑用实测点多的数据为主数据. 目的是在计算个体
数据时, 可参考主数据的计算结果, 选定房室数和权重进行计算.
2. 打印曲线图形的准备工作. 见文件 DQX.TXT 可用打印机打印出来, 即
执行命令
PRINT A QX.TXT
三. 调用 3P87
将 3P87 程序盘放入 A 驱动器, 键入 A:3P87 并回车,即显示程序首页, 再按任
意键, 显示出程序主菜单:
主菜单
1. 输入或修改数据
2. 用主数据计算药代动力学参数
3. 对多组数据进行批处理计算
4. 由用户指定算法和条件计算药代动力学参数
5. 输出计算结果
6. 用简化系统计算药代动力学参数
7. 药代动力学房室模型的图示和说明
8. 退出 3P87 程序
四. 输入或修改数据
在屏幕出现程序主菜单后, 键入数字 1 屏幕左上角显示出
Please Execute a:inp
键入 a:inp 并回车, 屏幕显示出输入菜单:
输入菜单
1. 输入数据
2. 修改标题文件
3. 修改浓度--时间数据
4. 增添浓度--时间数据
5. 删除浓度--时间数据
6. 显示输入的数据
7. 打印输入的数据
8. 返回主菜单
1. 输入数据
1.1 建立标题文件
在屏幕显示输入菜单后, 键入数字 1 即显示出标题文件中需要输入的内容:
1. 药名或文件名
2. 实验对象
3. 研制单位
4. 日期
5. 实验者
6. 计算者
7. 测定灵敏度
8. 浓度单位
9. 测定精密度(cv%)
10. 时间单位
11. 给药剂量单位
用户按光标提示项目逐项输入之, 其中 1. 8. 10. 11. 项与实验记录和计算
有密切关系, 必须输入. 每输完一项(数字或文字)都要按回车键(ENTER 键). 当全部项目
输入完后, 屏幕重现标题文件全部内容, 同时询问用户是否需要修改, 如不修改, 按回车
键后向用户提问是否确认 Are you sure(Y/N)? 如确认按 Y键, 程序进入下一步; 如需修
改, 按 N键, 再用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改处进行修改, 每修改完一项必须按
回车键. 当全部项目正确无误后, 再按上述方法进入程序下一步给药途径的输入.
1.2 输入给药途径屏幕显示出三种给药途径
1. 静脉推注
2. 静脉滴注
3. 非静脉给药
用户按相应数字键选定给药途经后, 程序进入下一步剂量组数的输入.
1.3 输入剂量组数用户按相应数字键后, 程序进入下一步输入各剂量组的个体
数目, 剂量和静脉滴注时的滴注时间.
1.4 输入各剂量组的个体数目, 剂量和静脉滴注时的滴注时间.
用户按光标提示项目逐项输入相应数据. 每输完一个数据都要按回车键. 当
全部数据输完后, 亦可用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改处进行修改, 每修改完一项
必须按回车键. 当正确无误后, 按回车键进入程序下一步输入浓度--时间数据. * 当上述数据输入完成后, 程序自动以用户输入的药名或文件名中前八个英文字母加
后缀 .TIT 形成标题文件, 存入当前盘, 以后可随时使用.
1.5 输入浓度--时间数据
先输入各剂量组的主数据, 供选择模型, 算法, 权重用, 然后输入各剂量组
内各个体的浓度--时间数据. 如用户想对每个个体都逐一计算各种模型, 可将个体数据按
主数据输入.
在输入浓度--时间数据时, 屏幕上显示出当前要输入的数据的序号(Data No
.), 主数据号(Main *)或个体序号(Subject * *), 给药途经(Route of Administration),
剂量(Dose); 并询问该组数据的点数(Number of Pairs), 按相应数字键和回车键回答之.
用户根据屏幕提示的剂量组号, 个体号, 光标指示的时间或浓度位置, 依次输
入相应数据. 每个数据输入后都要按回车键. 全部数据输完后, 屏幕重现全部输入内容, 按
回车键, 经确认后记入当前盘, 或用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改处进行修改, 每修
改完一项必须按回车键.
* 输入完所有浓度--时间数据后, 程序自动以用户输入的药名或文件名中前八个英文
字母加后缀 .INP 形成浓度--时间数据文件, 存入当前盘, 以后可随时使用.
2. 修改标题文件
在屏幕显示输入菜单, 按数字键 2 后, 屏幕显示询问要修改的文件名(药名),
键入文件名后, 屏幕重显原标题文件的全部内容, 用四个箭头编辑键, 把光标移到要修改
处进行修改, 其方法和输入标题文件时一样.
3. 修改浓度--时间数据
在屏幕显示输入菜单, 按数字键 3 后, 屏幕显示询问要修改的数据序号(Dat
a No.), 键入序号后, 屏幕重显该记录号的全部内容, 用四个箭头编辑键, 把光标移到要
修改处进行修改. 修改的内容可以是浓度--时间点的个数, 时间值, 浓度值. 每修改完一
项必须按回车键. 其方法和输入浓度--时间数据时一样.
4. 增添浓度--时间数据
在屏幕显示输入菜单, 按数字键 4 后, 出现增添数据菜单:
1. 增添新剂量组
2. 在某剂量组内增添个体数据
3. 返回输入菜单
按数字键或 1 或 2 或 3, 完成相应的工作.
4.1 增添剂量组
屏幕显示输入文件结构, 询问是否要增添 Append(Y/N)? 要增添则键 Y ,然
后询问要增添的组数(Number of Group to be Appended), 用户输入组数并得到确认后,
屏幕重现剂量组别, 个体数, 剂量, 静脉滴注时间的结构, 光标停在准备增添的地方, 用
户根据提示, 顺序输入剂量组的个体数, 剂量, 滴注时间. 其方法与开始输入时一样.
4.2 在剂量组内增添个体数据
根据询问回答要增添的剂量组号(Data will be Appended to Group No.)和
新增添的个体数(Number of Subjects to be Appended), 随后按提示顺序输入时间--浓
度点数, 时间和浓度数据, 方法与前述相同.
5. 删除浓度--时间数据
在屏幕显示输入菜单, 按数字键 5 后, 出现删除数据菜单:
1. 删除一个剂量组的全部数据
2. 删除一个剂量组中的一个个体数据
3. 返回输入菜单
按数字键或 1 或 2 或 3, 完成相应的工作.
5.1 删除一个剂量组的全部数据
屏幕首先要确认是否要删除 Delete(Y/N), 在确认后, 询问将要删
除的剂量
组号(The Group No. to be Delete), 用户键入剂量组号, 还要再次认可(Group ** will
be Deleted Are You Sure(y/n)?)后, 程序删除该剂量组全部数据, 包括主数据, 个体数
据, 并按新的结构重排一次数据.
5.2 删除一个剂量组中的一个个体数据
根据屏幕显示的数据序号(Data NO.),剂量组号(Group)等, 回答准
备删除的
数据序号(Please Input the Data NO. to be Deleted?)后, 该序号的数据即被删除.
* 增添或删除记录将要改变整个文件的结构, 使标题文件中的剂量组数,
组内个体数
, 剂量和滴注时间, 以及输入和输出文件记录顺序都必然发生相应的变动. 为
此建议用户
在此前, 应首先复制一份原文件作备用.
6. 显示或打印输入文件
在屏幕显示输入菜单, 按数字键 6 或 7 即可显示或打印输入文件内容, 用户
从该内容可以了解数据排列顺序, 便于修改核对, 这对于指定数据号进行计算
也非常有用
. 其顺序是按剂量组顺序排列的, 先按主数据序号排列, 再按个体顺序排列.
用户可自如
调用有关记录.
五. 计算药代动力学参数
在屏幕出现程序主菜单后, 键入数字或 2 或 3 或 4 即可进行药代动力学参数
计算. 此时屏幕左下侧有一对话区, 用户应回答其中的提问. 为防止误答, 在
键入回答后
要求再确认 Are you sure(Y/N)? 键 Y 表示确认无误, 就进行下一步. 计算时屏幕分成
左右两栏, 左栏显示出数据号, 模型号, 房室数, 给药途经, 计算方法, 权重, 收敛精度
, 迭代次数(No. of iterations), 残差平方和(Sun of Squares) 等. 右栏显示出正在计
算的血药浓度--时间数据. 屏幕左下侧的对话区显示出 "CALCULATION Please Waiting"(
正在计算, 请等待). 计算完毕后, 不显示或打印结果, 而是将全部结果存入当前盘, 用
户可随时调用, 调用方法见后面六.
1. 用主数据进行计算
在屏幕显示主菜单后, 键入数字 2 屏幕显示出: "AUTO COMPUTATION"(自动计
算). 对自动计算, 对话区只提问文件名. 计算时, 程序首先判别正在计算的数据是符合
线性还是符合非线性动力学模型. 如符合线性动力学模型, 则分别计算出九种情况的结果
: 一, 二, 三房室各用 1, 1/C, 1/C/C 三种权重; 如符合非线性动力学模型, 则计算出
三种情况的结果: 一房室三种权重.
2. 批处理的计算
在屏幕显示主菜单后, 键入数字 3 屏幕显示出: "BATCH COMPUTATION"(批处
理计算). 对批处理计算, 要依次回答出现在对话区中的提问:
(1) 文件名
(2) 选择模型用户可根据屏幕右栏中显示的十五种模型, 键入所选模型前面的
数字即可. 有关选择模型的方法可参考下面六. 1. 1.1 的说明 1.
(3) 选择权重用户可根据屏幕右栏中显示的三种权重, 键入所选权重前面的数
字即可. 有关选择权重的方法可参考下面六. 1. 1.1 的说明 2.
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luyuebing
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3. 指定算法和条件的计算
在屏幕显示主菜单后, 键入数字 4 屏幕显示出: "SPECIFIED COMPUTATION"(
指定计算). 对指定计算, 要依次回答出现在对话区中的提问:
(1) 文件名
(2) 要计算的数据号用户要了解数据号, 可以用输入菜单的第七项打印出清单
(3) 存入计算结果的记录号屏幕提示该号应大于已存有结果的记录号, 因此用
户键入的数字一般应大于已存有结果的记录号的数字, 除非用户想用新算出的结果替换原
有的结果.
(4) 选择算法根据屏幕右栏中显示的四种方法, 键入所选方法前面的数字.
(5) 选择模型根据屏幕右栏中显示的十五种模型, 键入所选模型前面的数字.
(6) 给定收敛精度例如取 0.001 或 0.01.
(7) 确定初值选择方法按屏幕右栏显示的三种方式由用户指定:
(7-1) 自定初值根据提示由键盘键入
(7-2) 半自动确定用户根据屏幕显示的曲线转折点的位置, 由后向前计数,
键入转折点的序号, 由程序用残数法计算初值.
(7-3) 自动确定由程序自动计算初值.
当对话区显示出 "Initial Values Gained, Press any key to continue" 表示初值
已算好, 按任一键开始自动计算.
六. 计算结果的输出
在屏幕出现程序主菜单后, 键入数字 5 调出输出程序, 屏幕显示出 File Name
键入文件名并予以确认后, 显示出输出菜单(OUTPUT MENU):
1. 常规打印输出
2. 显示个体数据计算结果
3. 绘制相关图及散点图
4. 打印输出文件清单
5. 返回主菜单
1. 常规打印输出在屏幕显示输出菜单后, 键入数字 1 显示出常规打印输出菜
单(PROUTINE PRINT OUT):
1. 打印标题文件
2. 打印供选择模型用的计算结果
3. 打印批处理的结果
4. 打印用户指定计算的结果
5. 打印个体数据的计算结果
6. 打印统计矩的结果
7. 返回输出菜单
在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入相应数字即可完成对应的工作.
1.1 供选择模型用的计算打印出的主要内容及几点说明
在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 2 即可打印出如下主要内容.
(1) 拟合优度比较表表中列出记录号, 组号, 权重, 房室数及以下内容:
加权残差平方和(WSS)
相关系数(R)
确定系数(R*R)[=1-WSS/LYY]
拟合优度值[=SQR(WSS/(N-P)) SQR(A) 表示开 A 的平方, N 是浓
度--时间数据点数, P 是参数个数]
最大绝对误差(MAE)
最大相对误差(MRE)
AIC[=N*LN(WSS)+2P LN(A) 表示取 A 的自然对数, P 是参数个数]
游移检验(Run Test) [是各点实测浓度与计算浓度差值正负号变化的次数]
(2) 拟合曲线图将九种情况(一, 二, 三房室各加 1, 1/C, 1/C/C 权)的计算结果用 C—T
曲线及 LN(C)--T 曲线表示
(3) F 检验各种权重下两种房室模型之间的 F 值和 P 值
(4) 统计矩计算结果 [AUC, AUMC, MRT, VRT]
说明1. 关于房室数的选择可根据 F 检验和 AIC 值选择房室数. 对于相同的权, 当
F 检验有显著意义(P<0.05 或 P<0.01)时, 应取 AIC 值较小的房室数, 当 F 检验无显著
意义(P>0.05)时, 则取房室数少者为宜.
说明2. 关于权重的选择如何选择权重, 至今意见不一, 以下几点意见可供参考:
首先比较拟合优度值(Goodness of fit), 数值越小越好, 如数值相等或相近,
再同时结合最低检测浓度, 参考最大绝对误差和相对误差. 一般说来, 权重为
1 时, 最
大绝对误差较小, 对高浓度数据部份拟合较好, 有利于计算表观分布容积及生
物利用度,
权重为 1/C/C 时, 最大相对误差较小, 对低浓度数据部份拟合较好, 有利于计
算消除相
半衰期, 权重为 1/C 时, 通常能兼顾高低浓度两部份数据, 但最大绝对误差及
相对误差
往往并非最小.
1.2 批处理计算打印出的主要内容
在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 3 即可打印出如下主要内容.
(1) 批处理拟合优度表内容同六. 1. 1.1 (1)
(2) 一级参数表
(3) 二级参数表
一级和二级参数表中均给出各剂量内各个体的参数值, 平均值, 标准差和标准误.
(4) 统计矩计算结果 [AUC, AUMC, MRT, VRT]
1.3 用户指定计算打印出的主要内容
在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 4 可打印出如下主要内容: 拟合优度简表, 各记录号的详细内容. 这些内容可用本菜单第 5 项功能打
印出来,
或用输出菜单第 2 项功能显示在屏幕上.
1.4 个体数据计算的详细输出
在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 5 进入个体数据计算结果的
输出. 再
键入起始和终止记录号, 即可依次按下列顺序打印出各记录的详细结果: 标题及计算条件; 拟合优度数据及药代动力学参数; 浓度实测值与计算值
比较表
; C--T曲线图; LN(C)--T曲线图. 如果记录号的内容是用统计矩法计算的, 则
只打印出统
计矩参数.
1.5 统计矩计算结果的输出
在屏幕显示出常规打印输出菜单后, 键入数字 6 进入统计矩计算结果的
输出
, 将主数据及批处理统计矩参数依次打印出来.
2. 个体数据计算结果显示
在屏幕显示输出菜单后, 键入数字 2 进入个体数据计算结果显示. 再键
入起
始和终止记录号, 则依次打印出以下内容:
标题及实验设计; 记录号; 计算条件及拟合优度数据; 一级药代动
力学参数
; 浓度实测值与计算值比较表; 药代动力学参数表; 统计矩参数表( 只含有统
计矩计算的
记录号, 才显示此结果); C--T 曲线图; LN(C)--T 曲线图.
3. 绘制相关图及误差散点图
在屏幕显示输出菜单后, 键入数字 3 则显示相关图及误差散点图. 图形
可直
观的反应: 实测值与计算值的相关关系; 不同时间的误差分布; 不同浓度的误
差分布. 这
些图形可供药代动力学分析和研究时参考.
4. 打印输出文件内容清单
在屏幕显示输出菜单后, 键入数字 4 即可打印输出文件清单, 内容有:
各记
录号的计算方法; 权重; 房室数; 各剂量组主数据序号和各个体数据序号.
七. 用简化系统计算药代动力学参数
简化系统是对个体数据进行简便计算的专用程序. 在屏幕显示出主菜单后, 键入
数字 6 即进入药代动力学参数计算的简化系统. 用户只须按屏幕显示出的表格
依次键入
有关内容即可建立标题文件(见四. 1. 1.1); 指定给药途径(见四. 1. 1.2); 输入浓度--
时间数据(见四. 1. 1.5). 之后, 自动按五. 1. 所述方法进行计算, 无需指定算法, 收
敛精度, 房室数, 权重. 计算完毕后, 自动打印出以下主要内容:
1. 药代动力学模型及条件. 包括指明是线性还是非线性房室模型; 房室数; 用药
途径; 计算方法; 权重; 收敛精度等.
2. 拟合优度数据. 内容有: 加权残差平方和; 残差均方; 相关系数(R);
确定系
数(R*R); 最大绝对误差; 最大相对误差; 游移检验等.
3. F 检验. 列出房室间的 F 检验表, 供选择模型时参考.
4. 药代动力学参数. 包括一级和二级参数.
5. 浓度实测值与计算值比较表: 列出时间, 浓度实测值, 浓度计算值,
绝对误差
和相对误差.
6. C--T 图和 LN(C)--T 图.
7. 选择权重: 简化系统第一次输出的是权重为 1 的计算结果, 如用户希
望了解
权重为 1/C 或 1/C/C 的结果, 可回答屏幕上显示的提问, 键入相应数字即可
打印出对应
的结果.
生物等效性和生物利用度计算程序说明书
一、程序使用范围
本程序主要用于世界各药品管理机构(包括我国药品审评中心)公认的标准两阶段
(period) 2×2交叉设计 (cross-over design) 估算和评价生物利用度有关药动学参数和
确定受试品与参比品是否是生物等效性，包括：
* 输入原始血药浓度时间数据，用非房室模型法估算动力学参数(梯形法估算AUC)，
进行生物利用度及生物等效性评价；
* 直接输入药动学参数(如AUC, Cmax, Tmax)进行生物等效性评价；
* 对其它药效学指标进行生物等效性评价。

二、生物等效性评价的理论基础和公式
生物等效性研究是药物药理学评价中经常遇到的问题，例如“创新”药专利期过后，
需评价仿制品是否和原发明制品具有等价的有效性和等价的安全性；在开发新剂型时需
证明新剂型和原剂型是否生物等效；在评价新药药效学时有时需评价新药某些疗效或毒
性是否与阳性对照药生物等效。

以往及当前常见以下错误的生物等效性评价，即根据t-检验P值>0.05, 否定无差别
H0假设，就得出药品或制剂等效结论，这是错误的，因样本小不能检出第II类错误，或
者说检出的把握度很低，而药品管理的要求评价生物等效性的把握度至少要达到80%。

(一) 把握度法 (Power approach)：为解决上述问题Hauck and Anderson(1983)提
出了“把握度法”，要求样品足够大能80%把握地检出预定差别，假如预定差别是治疗上
无显著差别，那么可得出等效性结论。

但是1987年Schuirmann证明当变异很大时，很难
甚至不可能以80%把握度检出预定差别。

因此往往是虽然均数存在巨大差别，研究人员更
常得出等效性结论。

病人治疗质量受“等效性产品”危险性的影响。

另一方面当变异很小
时，尽管实际两制品差别很小又无临床意义，却经常否定H0假设，得出不等效的结论，这
样对研究者和制造商带来风险。

(二) 经典等效区间法 (The Classical Confidence Interval)：等效区间法将等效
定义在某个有临床意义的区间。

如令mT和 mR分别是受试品和参比品最小平方均数，可获
得经典(1-2α)×100%可信区间
T={(mT-mR)-(μT-μR)}/{σd*(1/n1 +1/n2)}
式中n1 和n2分别是两阶段2×2交叉实验中顺序1和顺序2受试对象数，σd 是从方差分析
受试对象内均方差(MS intra-subject-error)估算的标准差估算值。

(三) 双单侧检验法(two one-side test procedure)：本法为Schuirmann 推荐，目前
已被世界各国管理机构(包括我国药品审评中心)公认的方法。

本法将统计中常用的H0无效
假设和H1备择假设颠倒，H0假设意味存在差别而H1假设是等效，否定H0的结论是两个制品
生物等效，相反时为不等效。

本法主要优点是变异很大时，否定H0假设概率很小。

用药病
人风险大大降低。

另一特点是把握度随两均数差别增大而降低，两均数相等评价把握度最
大。

H0假设：mT-mR≤QL(ThetaL)或mT-mR＞QU(ThetaU) (生物不等效) H1假设：QL(ThetaL)<mT-mR<QU(ThetaU) (生物等效)
式中mT和 mR 分别是受试品(Tested,T)和参比品(Reference,R) 参数均值；而QL(ThetaL)
和QU(ThetaU) [0<QL(ThetaL)<1<QU(ThetaU)] 分别是管理部门规定有临床意义的等效性
的下限或上限范围。

应当指出：双单侧t检验操作上等同于经典可信区间法，即uT-uR的经
典(1-2α)×100%可信区间在(QL和QU)内，那么可同时在α水平用双单侧检验否定
uT-UR≤QL和UT-UR＞QU的假设。

结合我国药品审评的要求, 双单侧 t 检验法和 90%置信区间法的具体计算公式是:
(1)双单侧 t 检验法
检验统计量为
T1=[(mT-mR)-ln(0.8)]/[(s*sqr(2/n)]
T2=[ln(1.25)-(mT-mR)]/[s*sqr(2/n)]
式中, mT 和 mR 分别是试验品和参比品的对数均值; s 为误差均方的平方根, 来自方差
分析; ln(a) 表示取 a 的自然对数; sqr(a) 表示 a 的平方根; T1 和 T2 服从自由度为
df 的 t 分布; 当 T1>=t(df,0.1) 和 T2>=t(df,0.1) 同时成立, 则生物等效, 否则不等
效. t(df,0.1)值可查单侧 t 值表得到.
(2)90%置信区间法
上限: EXP((mT-mR)+t(df,0.1)*s*sqr(2/n))*100%
下限: EXP((mT-mR)-t(df,0.1)*s*sqr(2/n))*100%
式中 EXP(a) 表示取 a 的平方根.
为了进行正确的生物等效性评价要求采用正确的实验设计和分析：
1. 标准的两阶段2×2交叉实验设计：这是药品管理部门如我国药品审评中心或美国
FDA认为是生物等效性研究最佳设计方案。

将n名(n为2的倍数)受试者随机分为个数相同的
2组(n1=n2)，也称为顺序(sequence，如先给受试品后给参比品即TR顺序，或先给参比品
后给受试品即RT顺序)，每个顺序按照上述事先分配好的给药阶段进行试验。

受试品和参
比品取样时刻及点数应相同。

见下框图：
第一阶段给药第二阶段给药
n1 顺序1(RT) 参比品受试品
受试对象(n)随机分组药物清除期
n2 顺序2(TR) 受试品参比品
2. 方差分析：方差分析的概念是将观察的总方差(SSTotal)按其来源分成各种固定效
应及随机误差的组分，如药物或制剂的直接效应、顺序间或携带效应(Sequence or
Carry-over)效应、给药阶段效应、误差等。

计算公式是：
2 2 nk 2 nk
总平方和SSTotal = ∑ ∑ ∑(Yijk - Yi.k)^2 + 2∑ ∑(Yi.k - Y...)^2
k=1 j=1 i=1 j=1 i=1
= SSWithin + SSBetween ,
自由度Total(Degree of freedom) = 2(n1 + n2) - 1
受试对象间平方和(Sum of squares due to subjects, SSBetween)，自由度n1+n2 - 1
SSBetween = SSCarry-over + SSinter-error ,
SSCarry-over = (2n1*n2/(n1+n2))[Y.12 + Y.22) - (Y.11 + Y.21)]^2，自由度= 1
2 nk 2
SSinter-error = ∑ ∑(Y^2 i.k)/2 - ∑(Y^2 ..k)/2nk，自由度n1+n2 - 2 k=1 i=1 k =1
受试对象内的平方和(Sum of squares intra-subjects, SSWithin) 自由度n1+n2 SSWithin = SSDrug + SSPeriod + SSintra-error,
SSDrug = (2n1*n2/(n1+n2)){(1/2)[Y.21+Y.11) - (Y.22 + Y.12)]}^2，自由度= 1
SSPeriod = (2n1*n2/(n1+n2)){(1/2)[Y.21+Y.11) - (Y.12 + Y.22)]}^2，自由度= 1
2 2 nk 2 nk 2 2 2
SSintea-error =∑ ∑ ∑Y2ijk-∑ ∑(Y2i.k/2)-∑ ∑(Y2.jk/nk)+∑(Y2..k /2nk)
k=1j=1i=1 k=1 i=1 k=1 j=1 k=1
，自由度n1+n2 - 2
通过平方和除以相应的自由度可以得到各自的均方(mean squares, MS)，然后按照下
列公式得到相应的F值。

F carry-over = (MS carry-over)/(MS inter-error)
F drug = (MS drug)/(Ms intra-error)
F period = (MS period)/ (MS intra-error)
F inter-error = (MS inter-error)/(MS intra-error)
由此可见，方差分析不但可以分析两阶段2×2交叉设计实验中各种固定效应的作用，而且
从MS intra-error可以估算的标准差σd也是进一步双单侧法检验，或经典可信区间法检验
的基础。

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luyuebing
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